Динуклеотидный полиморфизм (rs67175440) гена трансмембранного переносчика дофамина SLC6A3 ассоциирован с повышенным риском развития алкогольной зависимости типа 2 по Клонинджеру

Аннотация:

Учитывая данные современных исследований по влиянию динуклеотидного полиморфизма rs67175440 гена трансмембранного переносчика дофамина SLC6A3 на риск развития болезней зависимости, очевидна необходимость исследования с позиций доказательного подхода влияния данного полиморфизма на риск развития и клинические проявления алкогольной зависимости (A3), в том числе с использованием оценки семейной отягощенности и с учетом типологии алкогольной зависимости по Клонинджеру. В результате исследования показано, что полиморфизм RS67175440 гена трансмембранного переносчика дофамина SLC6A3 у мужчин с типом 2 A3 (раннее начало A3) по Клонинджеру с наличием семейной отягощенности увеличивает, а у женщин — снижает риск развития A3, но не влияет на динамику и клинические проявления A3. Введение: Современная медицинская генетика относит алкогольную зависимость (A3) к заболеваниям с наследственным предрасположением. Актуален вопрос о существовании наследственных форм A3, которые выделены для многих других болезней наследственного предрасположения. Для них характерно раннее начало заболевания, тяжелое течение и большой вклад наследственности в виде семейной отягощенности (СО). К. Клонинджер в 1981 г. на основе многолетних исследований 862 пациентов с алкогольной зависимостью в Швеции выделил тип 2 A3 с началом злоупотребления алкоголем до 25 лет, как условно «наследственный». Предполагается, что риск развития алкогольной зависимости у пациентов с типом 2 A3 должен быть выше. Роль дофаминовой нейромедиации в развитии всех болезней зависимостей, в том числе A3, хорошо доказана. Белок транспортера дофамина (DAT) регулирует концентрацию дофамина в синаптической щели. В ряде исследований с использованием авторадиографии была отмечена более высокая плотность DAT у пациентов с A3 типа 2 по Клонинджеру, что может быть связано с генетическим влиянием. Динуклеотидный полиморфизм RS67175440 (А аллель — динуклеотид AG, В аллель — динуклеотид GA) находится в интроне 1 гена SLC6A3 и может быть в пределах регуляторной области гена, что делает его интересным кандидатом для изучения его влияния на риск развития A3. По некоторым данным, этот локус предположительно связан с риском развития зависимости от кокаина. Целью исследования стала проверка гипотезы о влиянии RS67175440 на риск развития A3 с учетом типологии по Клонинджеру. Объект и методы исследования: Исследуемую группу составили 1200 пациентов с диагнозом алкогольная зависимость, по МКБ-10 (средний возраст — 42.94±11.001 года, 23,08% (277) женщин) и 536 человек из группы контроля (средний возраст — 43,65±4,318 года, 30,78% (165) женщин), все этнические русские. Методы. Клинические переменные (возраст первой пробы алкоголя, возраст начала и срок формирования злоупотребления алкоголем, возраст и срок формирования синдрома отмены алкоголя, возраст первой госпитализации, наличие семейной отягощенности (СО) по алкоголизму оценивали путем клинического интервью. Все участники исследования дали информированное согласие. Пациенты с диагнозами «органические, включая симптоматические, психические расстройства» (F00-F09), «шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства» (F20-F29), «расстройства настроения» (F30-F39) не включались в исследование. Для каждого человека rs67175440 был генотипирован методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом ферментом BseRl. Наблюдаемые распределения генотипов не отклонялись от равновесия Харди-Вайнберга (пациенты: 330 АА, 596 АВ, 274 ВВ, Р = 0.88; контроль: 146 АА, 253 АВ, 137 ВВ, Р = 0.20). Описательная статистика для каждого из клинических параметров и данные качественного и количественного анализа получены с использованием статистического пакета IBM SPSS Statistics 23. Для сравнения групп был использован критерий согласия Хи2 (Пирсона) с поправкой Бонферрони для множественных сравнений, бинарная логистическая регрессия и непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Результаты: Не было выявлено различий частот аллелей и генотипов между пациентами и контрольной группой при использовании как доминантной, так и рецессивной модели. При использовании логистической регрессии в общей группе пациентов имеется влияние комбинации пол X генотип в отношении риска развития A3, однако это влияние обеспечено группой пациентов с A3 типа 2 по Клонинджеру (возраст начала злоупотребления до 25 лет) с наличием СО (тип 2 + СО) и для остальных пациентов этого влияния не выявлено. У мужчин генотип АА повышает риск A3 на 41,3% в общем сравнении (95%С1 1,07-1,866; р=0,015), и на 48,7% для группы (тип 2 + СО) (95%С1 1,223-2,402; Р=0,002); генотип АВ повышает риск на 47,6% в общем сравнении (95%С1 1,173-1,857; р=0,001) и на 71,4% — для группы (тип 2 + СО) (95%С1 1,418-2,486; р=0,000). У женщин генотип АА снижает риск на 71,3% для группы (тип 2 + СО) (95%С1 0,164-0,539; р=0,000); генотип АВ снижает риск на 31,2% в общей группе (95%С1 0,51-0,927; р=0,014), и на 52% для группы (тип 2 + СО) (95%С10,321-0,717; Р=0,000). Независимое влияние пола было идентичным: у мужчин риск на 48,2% выше, чем у женщин в общем сравнении (95%С1 1,181-1,86; р=0,001); и на 48,7% выше, для группы (тип 2+СО) (95%С1 0,808-2,738; р=0,000). Носители генотипов АА, АВ и ВВ не различались между собой при сравнении по клиническим переменным. Заключение: Впервые показано, что при наличии семейной отягощенности по алкоголизму локус rs67175440 в гене DAT у мужчин повышает, а у женщин — снижает риск алкогольной зависимости с ранним началом (тип 2 по К. Клонинджеру), но не влияет на клинические проявления и динамику развития алкогольной зависимости.

Авторы:

Издание: Психическое здоровье
Год издания: 2018
Объем: 2с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.20-21. Библ. 4 назв.
Просмотров: 27