Роль генов дофаминергической системы в развитии антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии у больных шизофренией

Аннотация:

Гиперпролактинемия является распространённым побочным эффектом антипсихотической терапии больных шизофренией. Настоящее исследование было направлено на изучение ассоциаций полиморфных вариантов генов рецепторов и транспортёра дофамина (DRD1, DRD2, DRD3, SLC6A3) с гиперпролактинемией. В исследовании участвовало 445 больных шизофренией, получающих антипсихотическую терапию. Выявлены статистически значимые результаты для полиморфизмов генов DRDl(rs936461), DRD2 (rs6277) и SLC6A3 (rs2550956), демонстрирующие их роль в патогенезе антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии. Антипсихотические препараты являются основным методом лечения пациентов с шизофренией и используются как для лечения острой клинической симптоматики, так и для поддержания состояния ремиссии. Терапия антипсихотическими препаратами может приводить к нежелательным побочным эффектам, развитию синдрома гиперпролактинемии, различным нарушениям, входящим в структуру метаболического синдрома, вызывает гормональный дисбаланс в гипоталамо-гипофизарно-гонадной и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной осях, а также влияет на секрецию ряда других гормонов. Вероятность развития гиперпролактинемии зависит от фармакологических свойств антипсихотика, его дозы, схемы и длительности приема, индивидуальной чувствительности и генетических особенностей пациента. Механизм гиперпролактинемии при применении лекарственных препаратов заключается в основном в их антидофаминовом действии. Подавляющее большинство современных антипсихотических средств являются антагонистами D2-рецепторов. В результате их действия происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, что служит причиной повышения уровня пролактина. В настоящем исследовании в качестве возможных генов-кандидатов на роль ответственных за особенности антипсихотического эффекта нейролептиков нами рассматривались полиморфные варианты генов дофаминовых рецепторов DRD1 (rs4532, rs936461), DRD2 (rs6277, rsl076560, rs2734842), DRD3 (rsl67771, rs324035, rs6280) и транспортёра SLC6A3 (rs3756450, rs2550956, rs6347, rs2617605, rs3863145, rs250686, rs464049, rs4975646, rsl048953, rslU33767, rs27048, rs40184). Объект и методы исследования: Исследование проводилось в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (2000 г.). После получения информированного согласия было обследовано 445 пациентов с диагнозом шизофрения в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10 (F20). Определение содержания гормона пролактина в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с использованием набора реагентов PRL Test System. Критерием нейролептической гиперпролактинемии считали повышение пролактина в крови: для мужчин — выше 20 нг/мл, для женщин — выше 25 нг/мл. Для выделения ДНК использовался стандартный фенол — хлороформный микрометод. Генотипирование проводилось с использованием The MassARRAY® Analyzer 4 by Agena Bioscience™, набором SEQUENOM iPLEX Gold 384. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы SPSS 20.0. Распределение частот генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга с помощью критерия Сравнение частот генотипов в исследуемых группах проводили по критерию Хи2. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Исходя из полученных данных о содержании гормона пролактина в сыворотке крови, все пациенты с шизофренией были разделены на две группы: с гиперпролактинемией и с нормальным уровнем пролактина. Анализ полиморфизмов генов DRD1, DRD2, DRD3 и SLC6A3 показал, что наблюдаемое распределение генотипов соответствует ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга. Результаты Статистически значимые результаты были получены для полиморфного варианта rs936461 гена DRD1. Аллель G статистически значимо чаще встречается у пациентов с нормальным уровнем пролактина и обладает протективным эффектом (Хи2=4.43; р = 0.04) (OR 0.74; 95% CI: 0.55-0.98). Аллель А статистически значимо чаще встречается у больных шизофренией с лекарственно-индуцированной гиперпролактинемией и является предрасполагающим к развитию изучаемого побочного эффекта антипсихотической терапии (Хи2=4.43; Р=0.04) (OR 1.36; 95% CI: 1.02-1.81). Аллель Т полиморфного варианта rs6277 гена DRD2 является предиспонирующим в отношении развития нейролептической гиперпролактинемии (Хи2=3.69; Р=0.05) (OR 1.30; 95% CI: 0.99-1.69). Гетерозиготный генотип СА полиморфного варианта rs324035 гена DRD3 значимо чаще встречается у пациентов без гиперпролактинемии и может рассматриваться в качестве протектора (OR 0.65; 95% CI: 0.42-0.98), но это не подтверждено статистически (Хи2=5.00; р=0.08). Статистически значимые результаты были получены и для полиморфного варианта rs2550956 гена SLC6A3 (р=0.007, Xи2=9.99). Гетерозиготный генотип ТС полиморфного варианта rs2550956 статистически значимо реже встречается у больных с повышенным уровнем пролактина и обладает протективным свойством в отношении развития гиперпролактинемии (OR 0.54; 95% CI: 0.36-0.81). В результате сравнения частот генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов DRD1 (rs 4532), DRD2 (rsl076560, rs2734842), DRD3 (rsl67771, rs6280) и SLC6A3 (rs3756450, rs6347, rs2617605, rs3863145, rs250686, rs464049, rs4 975646, rsl048953, rslll33767, rs27048, rs40184) между группами пациентов с гиперпролактинемией и пациентов с нормальным уровнем пролактина, статистически значимых различий выявлено не было. Известно, что группа дофаминовых рецепторов неоднородна. Лишь некоторые из них участвуют в формировании психотической симптоматики и соответственно в антипсихотическом действии нейролептиков. Воздействие же нейролептиков на другие группы дофаминовых рецепторов приводит к появлению экстрапирамидных нарушений и других побочных эффектов, а их роль в формировании собственно терапевтического ответа крайне незначительна. Дальнейшее изучение роли полиморфных вариантов генов дофаминергической системы в патогенезе развития лекарственно-индуцированной гиперпролактинемии у пациентов с шизофренией позволит оптимизировать генотип-специфический подход к оценке риска развития побочных эффектов фармакотерапии и разработать подходы к персонализированной терапии.

Авторы:

Издание: Психическое здоровье
Год издания: 2018
Объем: 3с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.25-27. Библ. 7 назв.
Просмотров: 60