Полиморфизмы генов дофаминовых рецепторов как фармакогенетические маркеры леводопа-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона

Аннотация:

Леводопа-индуцированная дискинезия является серьёзным и отягчающим лечение болезни Паркинсона побочным эффектом. Данное исследование было проведено для изучения и определения генетической компоненты дофаминовых рецепторов в качестве фармакогенетических маркеров двигательного побочного эффекта. Нами были выбрано 28 полиморфных вариантов генов дофаминовых рецепторов DRD1, DRD2, DRD3, DRD4. В исследование были включены 213 пациентов с верифицированным диагнозом болезни Паркинсона, проходивших курс стационарного лечения в клинике. В результате были получены статистически значимые результаты для полиморфного варианта rs4245l47 гена DRD2. Введение: Болезнь Паркинсона является тяжелым нейродегенеративным заболеванием. Встречаемость данного заболевания составляет около 60—100 человек на 100 000 населения. Характерной особенностью является увеличение частоты данного заболевания по мере увеличения возраста, которое в большинстве случаев приводит к инвалидизации. Для успешного поддержания нормальной повседневной деятельности пациента с болезнью Паркинсона необходима постоянная фармакотерапия, заключающаяся в корректировке содержания дофамина в полосатом теле. Несмотря на разнородность терапии, в основном используются агонисты дофаминовых рецепторов и леводопа. На сегодняшний день леводопа остаётся основным лекарственным средством при лечении болезни Паркинсона и зачастую на фоне терапии развиваются двигательные колебания и дискинезии. Длительная терапия леводопой (в течение 5 лет) приводила к леводопа-индуцированной дискинезии у 45% пациентов. Существует ряд гипотез, пытающихся объяснить патофизиологию этого серьезного осложнения терапии, однако точный патологический механизм до сих пор остаётся не выясненным. Настоящее исследование ставит цель провести оценку возможных ассоциаций полиморфных вариантов генов дофаминовых рецепторов с леводопа-индуцированной дискинезией у пациентов с болезнью Паркинсона. Объект и методы исследования На основе литературного поиска нами были выбраны полиморфные варианты генов DRD1 (rs4532, rs936461), DRD2 (rs6275, rsl801028, rs4245147, rsl34655, rs6277, rsl076560, rs2283265, rsl79997, rs6279, rsl07656, rs2734842, rs2734849), DRD3 (;rsll721264, rsl67770, rs3773678, rs963468, rs7633291, rs2134655, rs9817063, rs324035, rsl800828, rs167771, rs6280, rsl587756) и DRD4 (rs3758653, rsll246226). Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами проведения исследований с участием людей в качестве субъектов. Все пациенты были проинформированы, было получено их согласие на участие в исследовании. Критериями включения больных в исследуемую группу были: установленный диагноз болезнь Паркинсона (G20), длительное применение терапии леводопой. Критериями исключения из исследования были: наличие коморбидных неврологических и соматических заболеваний, затрудняющих объективную оценку клинического состояния, вызванного основным заболеванием; отказ больного от участия в исследовании. Проводилась стандартизация группы по возрасту, длительности заболевания, тяжести актуального состояния и наличию двигательных осложнений. На всех пациентов заполнялась шкала патологических, непреднамеренных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS). У каждого пациента оценивалось наличие или отсутствие орофациальной, лимбтранкальной и общей дискинезии. Было обследовано 213 пациентов с болезнью Паркинсона, проходивших курс стационарного лечения в неврологической клинике СибГМУ города Томска. Средний возраст исследуемой группы составил 68,7±7,6 года (возрастной диапазон — от 40 до 86 лет). В зависимости от наличия побочных эффектов пациенты были разделены на две группы: пациентов с леводопа-индуцированной дискинезией (средний возраст - 69,5±7,2 лет) и пациентов без побочных двигательных эффектов (средний возраст — 68,3±7,8 лет). Также по мере проведения исследования группа пациентов с дискинезией была поделена на две группы: с орофациальной и лимбтранкальной типами. ДНК выделяли из лейкоцитов цельной периферической крови фенол-хлороформным методом. Венозную кровь брали из локтевой вены в период с 8.00 до 9.00. Генотипирование проводилось с использованием генетического анализатора The MassARRAY® Analyzer 4 by Agena Bioscience™. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы SPSS 20.0. Распределение частот генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга с помощью критерия Хи2. В результате проведенного частотного анализа для групп пациентов с болезнью Паркинсона с орофациальным типом дискинезии и без неё не выявил статистически значимых показателей, подтверждающих нашу гипотезу о вовлеченности данных полиморфных вариантов в патогенез орофациального типа леводопа-индуцированной дискинезии. Анализ групп пациентов с лимбтранкальным типом дискинезии и без неё показали статистически значимую ассоциацию полиморфного варианта rs4245147 для гена DRD2 (р = 0.02, Хи2=8.08), что позволяет предположить вовлеченность данного варианта в патогенетический механизм двигательных побочных эффектов факрмакотерапии болезни Паркинсона. Также частотный анализ групп пациентов с леводопа-индуцированной дискинезией и без неё позволил выявить ассоциацию полиморфного варианта rs4245147 ДЛЯ гена DRD2 (р = 0.03, Хи2=6.91), что усиливает основания для того, чтобы предполагать определенную роль данного полиморфного варианта. Заключение: В настоящий момент усиливается интерес к проблеме побочных эффектов и выяснения их патогенетических механизмов возникновения. Это диктуется не только всевозрастающим количеством пациентов с данным заболеванием, но и необходимостью перехода к персонализированной медицине, развитие которой позволит прогнозировать риски возникновения побочных эффектов, а также максимально эффективное лечение, что позволит продлить жизнь пациентов, улучшить её качество, и сохранить нормальное повседневное функционирование.

Авторы:

Издание: Психическое здоровье
Год издания: 2018
Объем: 3с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.28-30. Библ. 4 назв.
Просмотров: 73