Возможности оптимизации лечения никотиновой зависимости на основе результатов фармакогенетических исследований

Аннотация:

Для эффективного оказания помощи в отказе от табакокурения и лечения никотиновой зависимости необходимы новые подходы к терапии никотиновой зависимости. Одним из таких путей должен быть учет генетических особенностей пациентов. В обзоре приведены данные исследований генетических особенностей курящих и их влияние на эффективность отказа от табакокурения и лечения никотиновой зависимости. В частности, есть исследования, показывающие, что курящие с быстрым метаболизмом никотина имеют более высокие шансы к отказу от табакокурения при лечении варениклином и никотиновым пластырем. Варениклин не превосходит никотиновый пластырь при лечении в случае медленного метаболизма никотина. Исследования с определением метаболизма никотина выявили новые источники генетической вариации активности СУР2А6, которые могут улучшить результаты лечения с использованием генетических данных. Разработка новых подходов к лечению с учетом генетических особенностей особенно актуальна для тех категорий курящих, у которых не удается на фоне общепринятой терапии никотиновой зависимости добиться эффективного и долгосрочного отказа от курения. Несмотря на развернувшуюся во всем мире под эгидой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) борьбу с потреблением табака, подкрепленную многочисленными исследованиями пагубного воздействия на здоровье, табакококурение (ТК) продолжает оставаться одним из важнейших факторов риска неинфекционных заболеваний и смертности населения. Применение современных методов когнитивно-поведенческой терапии и фармакотерапии для лечения никотиновой зависимости (НЗ) позволяет добиться долгосрочного отказа не более, чем у половины курящих, поэтому актуальны поиски путей оптимизации терапии НЗ. Одним из таких путей должен быть учет генетических особенностей пациентов. В обзоре рассмотрены результаты многочисленных зарубежных исследований влияния генетических особенностей пациентов на эффективность лечения. Ввиду большого числа литературных источников, описывающих исследования по данной тематике, в обзоре внимание будет сконцентрировано на работах, в которых получены результаты, уже имеющие значение для практической медицины и рассматривающие применение сертифицированных в России лекарственных средств двух основных групп препаратов: заместительной терапии никотином (НЗТ) и варениклина, а также когнитивно-поведенческой терапии (КПТ). С пособность отказаться от ТК в значительной мере подвержена воздействию не только социальных, но и генетических факторов. Причем генетические факторы, которые влияют на отказ от ТК при фармакотерапии, более заметны при проведении лечения, но их влияние может иметь длительное последействие. К настоящему времени изучено и проанализировано влияние единичных генов и полигенное влияние на прекращение курения при различных условиях лечения; произведена идентификация вариантов генов, связанных с более высокими коэффициентами отказа от ТК на одном лечении относительно другого. Вероятно, результаты этих исследований будут особенно ценны в клинических условиях для персонализации лечения. Персонализация лечения НЗ с учетом особенностей генетики курящих, в свою очередь, повысит уровень прекращения ТК и снизит бремя болезней, связанных с потреблением табака. Никотин — основное действующее вещество табака, способное вызывать выраженную (табачную, никотиновую) зависимость из-за оказываемого им психоактивного действия, что подтверждается частыми рецидивами возобновления табакокурения у «бывших» курильщиков. Еще в 1994 г. определили, что «порог» для развития НЗ достигается теми, кто курит 5 или больше сигарет в день, что эквивалентно потреблению примерно 5 мг никотина в день. Впоследствии было выяснено, что этот «порог» может варьировать у разных людей. Для развития НЗ и возможностей ее лечения важное значение имеет скорость инактивации и элиминации никотина из организма. До 80% никотина, поступающего в организм курящего, инактивируется в котинин ((5 5)-1-метил-5-3-пиридил)-пиролидин-2-он), главным образом (до 90%) в печени цитохромом Р450 СУР2А6 с небольшим вкладом СУР2В6 (до 10%). Большая часть котинина подвергается дальнейшему метаболизму в транс-3'-гидроксикотинин в реакции, исключительно опосредуемой СУР2А6. Отношение 3'гидроксикотинина к котинину, известное как отношение метаболитов никотина (ОМН), является установленным и подтвержденным фенотипическим показателем активности СУР2А6 у курящих и отражает активность фермента СУР2А6 в печени (при более высокой ОМН выше и активность СУР2А6). В отличие от генотипирования, определение ОМН позволяет учитывать как генетически обусловленные, так и приобретенные изменения активности СУР2А6. Изофермент СУР2А6 кодируется геном СУР2А6, находящемся в 19 хромосоме, локусе 19ц13.2. Ген СУР2А6 является высокополиморфным со многими вариантами, изменяющими функцию СУР2А6. В последние годы наблюдается значительный прогресс в выявлении генетических вариантов СУР2А6: названы 37 пронумерованных аллелей, два аллеля дублирования, а также ряд СУР2А6*. Носительство так называемых «нулевых» аллелей (СУР2А6*4А, СУР2А6ЧВ, СУР2А6*4С, СУР2А6*40), то есть отсутствие гена СУР2А6, и, как следствие, изофермента СУР2А6, ассоциируется с медленным метаболизмом никотина и более низким уровнем никотиновой зависимости. Таким образом, курящие могут быть генотипированы для этих вариантов и сгруппированы в группы активности СУР2А6 (в частности, в группы курящих с более быстрым и более медленным метаболизмом никотина) на основе прогнозируемого метаболического воздействия их генотипа СУР2А6 на клиренс никотина. Помимо учета влияния любых существующих полиморфизмов СУР2А6, ОМН также отражает другие источники изменения активности СУР2А6 (например, использование эстрогенсодержащей гормональной терапии). Подобно разделению по группам активности на основе генотипа СУР2А6, курильщики могут бьгть дихотомизированы на группы курящих с более быстрым мета!бо-лизмом никотина (КБМН) или курящих с более медленным метаболизмом никотина (КММН) на основе ОМН. Обычно в исследованиях такие точки ОМН выбирались на основе анализе чувствительности и специфичности результатов прекращения курения, и в группу КММН включали 25—40% лиц с самыми низкими значениями показателя в распределении ОМН. Группы КММН (определенные по активности СУР2А6 или ОМН) имели более низкие значения потребления сигарет, НЗ и реакции мозга на курение по сравнению с группами КБМН. У КММН также наблюдались более высокие показатели отказа от курения при отсутствии фармакотерапии. У КММН при НЗТ никотиновым пластырем отмечены более высокие коэффициенты отказа от ТК по сравнению с КБМН. В другом исследовании курящие с показателями ОМН, входящими в самой низкий квартиль распределения, имели более высокие коэффициенты отказа от ТК при лечении продолжительностью 6 месяцев по сравнению с 8-недельной терапией никотиновым пластырем. В отличие от них у КБМН расширенная (6-месячная) НЗТ не у лучшила лечение НЗ. В еще одном исследовании у КБМН (ОМН > 0,18) наблюдалась тенденция меньшей эффективности откам от ТК при лечении пластырем с 42 мг никотина по сравнению с лечением пластырем с 21 мг никотина (46% против 30%, р = 0,08). Таким образом, никотиновый пластырь при более высоких дозах никотина может быть эффективен у КБМН. Для определения того, повторяются ли эти результаты не только в клинических испытаниях, необходимы последующие исследование ак, в обследовании 499 курящих, получавших НЗГ никотиновым пластырем, КБМН (ОМН > 0,47) демонстрировали более низкие показатели прекращения лечения в сравнении с КММН (24% против 33%, р = 0,03). У курящих, проспективно рандомизированных на лечение НЗ на основе показателей ОМН, вареникли был более эффективным у КБМН (ОМН > 0,31), чем никотиновый пластырь; у КММН отказ от ТК не различался при разных видах лечения. Более того, варениклин был связан с большей выраженностью побочных эффектов для КММН по сравнению КБМН. Напротив, никотиновый пластырь хорошо переносился в обеих группах. Эти данные свидетельствуют о том, что варениклин, возможно, будет более подходящим для лечения ТЗ у КБМН, тогда как никотиновый пластырь будет более подходящим для КММН. Последующие исследования курящих на уровне сообществ с оценкой ОМН и сравнением результатов прекращения ТК при лечении ТЗ варениклином и никотиновым пластырем помогут внедрению ОМН в качестве клинического инструмента для персонализации терапии прекращения курения. Варениклин является наиболее эффективным препаратом для прекращения ТК с коэффициентом шансов около трех по сравнению с плацебо и двух по сравнению с НЗТ для 6-месячного и более воздержания от ТК. Варениклин практически не имеет метаболизма, и поэтому вряд ли будет зависеть от полиморфизма в ферментах, метаболизирующих наркотики. Варениклин транспортируется органическим транспортером катиона 2 (ОСТ), который находится на мембранах клеток канальцевого эпителия почек и эндотелиальных клеток гематоэнцефалического барьера. Наличие функционального полиморфизма Кз316006 Т аллели в ОСТ2 гене (5ЬС22А2) было ассоциировано с большим отказом от ТК(6 месяцев и более) у курящих европейского происхождения при лечении варениклином. Дальнейшие исследования помогут прояснить, может ли определение этого полиморфизма гена ОСТ2 быть использовано для оптимизации лечения НЗ. Подкрепляющие эффекты никотина, как полагают, являются результатом его воздействия в мезолимбической дофаминергической системе мозга. Никотин связывается с нейрональными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (nАСhК), которые представляют собой лигандионные каналы, проницаемые для ионов натрия, калия и кальция. Большинство nАСhК в ЦНС расположены пресинаптически и модулируют выделение ацетилхолина, дофамина, серотонина, глутамата, гамма-аминомасляной кислоты и норадреналина. пАСЬК также может располагаться постсинаптически, например, на нейронах в вентральной тегментальной области. Два рецептора nАСhК наиболее часто встречаются в головном мозге: а4(32 и а7nАСhК. Стимуляция «4(32 nАСhК, расположенного на телах нейронов в вентральной тегментальной области (УТА), приводит к увеличению высвобождения дофамина пискиз асситЬепв (пАсс) и префронтальной коре. Этот повышенный выброс опосредует аддикционные эффекты никотина и приводит к поддержанию никотиновой зависимости. Считается, что увеличение выделения дофамина в префронтальной коре играет решающую роль в усилении когнитивных эффектов никотина. Генетическая вариабельность мишеней никотина в центральной нервной системе, включая пАСЬК и компоненты дофаминергической системы (например, дофаминовые рецепторы и транспортеры), ассоциирована с различиями в прекращении курения. НЗТ, включая никотиновый пластырь, жевательную резинку и назальный спрей, которые доставляют никотин медленнее, чем при курении, также активируют nАСhК и вызывают высвобождение дофамина. Никотин обладает полной агонистической активностью к 0.4(32 рецепторам nАСhК, а варениклин, являясь также агонистом этого подтипа рецепторов, имеет более высокое относительное сродство к связыванию с ними. Вариация генов nАСhК, особенно кластера СНШЧА5-СНШЧАЗ-СНШЧВ4, расположенного на хромосоме 1525, была исследована для изучения ассоциаций с успехом прекращения ТК в отсутствии лечения и при активной фармакотерапии. Хотя кластер СНШЧА>-СНР\[АЗ-СНШ\1В4 ассоциирован с небольшими различиями в потреблении сигарет и НЗ, ассоциации между этим кластером и последствиями прекращения ТК в исследованиях часто различались между собой. Из функциональных полиморфизмов, исследованных в этом кластере, полиморфизм гз16969968, расположенный в СНКЫА5, изучался наиболее часто. В мета-анализе 24 исследований курящих европейского происхождения было установлено, что у лиц с генотипом риска СНИЧА5 гз16969968 АА возраст самостоятельного прекращения ТК без лекарственной терапий был в среднем на четыре года больше по сравнению с курильщиками, имеющими СНКЫА5 гз16969968 СС. В другом исследовании было установлено, что наличие у обследуемых гаплотипа высокого риска гз16969968 (аллель А) и гз680244 (аллель С) отсрочило средний возраст самостоятельного прекращение курения в среднем на два года по сравнению с группой с более низким риском. Наличие аллели СНИЧА5 гз16969968 А, с которой также связан с более высокий уровень потребления сигарет, как полагают, приводит к более низкой максимальной реакции пДСНК рецепторов на никотин. Вместе эти данные свидетельствуют о том, что снижение активности СНКЫА5 может увеличить число потребляемых в день сигарет и снизить возможности самостоятельного его прекращения без лекарственной терапии. В клиническом испытании НЗТ у курящих европейского происхождения гаплотип высокого риска, определяемый наличием гз16969968 (аллель А) и гз680244 (аллель С), был ассоциирован с более частым рецидивом ТК при приемах плацебо, но не при активном лечении НЗ. В отличие от самостоятельного прекращения ТК или плацебо, вариации гз16969968, по-видимому, не ассоциированы с прекращением ТК при активной фармакотерапии. В мета-анализе ассоциаций полиморфизмов генов гз1051730—гз16969968 и эффективности лечения НЗ не было выявлено различий (> 95% европейского происхождения, получавших НЗТ) между вариациями гз16969968 или гз1051730 и частотой отказа от ТК после окончания лечения или 6-месячного воздержания. Это говорит о том, что влияние генотипов высокого риска гз16969968/гз1051730 на увеличение числа рецидивов ТК может быть смягчено применением НЗТ. У курящих, получавших варениклин, увеличивалась длительность воздержания от ТК по сравнению с контрольной группой без лечения, и оно не изменялось при наличии СНКЫА5 гз16969968 высокого риска. Предполагается, что и НЗТ, и варениклин могут нивелировать повышенный риск рецидива ТК, связанный с генотипом гз16969968 АА. У курящих европейского происхождения, проспективно рандомизированных на основе ОМН на лечение никотиновым пластырем или варениклином, не было обнаружено ассоциаций гз16969968 с прекращением ТК при лечении никотиновым пластырем или варениклином. Три других плацебо-контролируемых исследования также не обнаружили ассоциации гз16969968 с воздержанием от ТК при лечении варениклином в течение последних четырех недель лечения. Учитывая результаты самостоятельного прекращения ТК без лекарственной терапии и при применении плацебо, эти данные свидетельствуют о том, что изучение генотипа гз16969968 до отказа от ТК может быть полезно для выявления курящих, нуждающихся в фармакотерапии, и тех, кто может отказаться от ТК без терапевтического вмешательства или только с помощью когнитивно-поведенческого консультирования. Эффекты лечения по группам генотипов гз16969968 можно было бы протестировать в клиническом исследовании аналогично подходу, используемому в исследовании с анализом ОМН, что может улучшить клинические рекомендации по лечению табачной зависимости. Помимо кластера СНКЫА5-СНКЫАЗ-СНКЫВ4 с прекращением курения у лиц европейского происхождения была связана и генетическая вариация в других подтипах пАСЬК. Анализ в трех отдельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях выявил дополнительные полиморфизмы СНКЫВ2 (гз3811450 и гз4292956), а также полиморфизмы в других субъединицах пАСЬК, включая СНЙЫА4 (гз3787138 И гз2236196) и СНА7 (гз6494212), которые повлияли на воздержание от ТК при лечении варениклином. Будут ли эти результаты воспроизведены в других исследованиях, при других методах лечения еще предстоит определить. Генетическое изменение компонентов дофаминергической системы также изучалось в литературе как потенциальный источник изменчивости в показателях прекращения ТК. Полагают, что функциональные полиморфизмы, которые приводят к снижению дофаминергической активности, способствуют снижению успеха в прекращении ТК. Отказ от курения зависит от множества генетических, социальных и экологических факторов (например, пола, социально-экономического статуса и этнической принадлежности). Подходы к лечению, которые учитывают множественные предикторы прекращения ТК, могут дополнительно улучшить эффективность отказа от курения и увеличить продолжительность воздержания. В частности, Чен Л.С. и его коллеги разработали методику оценки генетического риска с четырьмя уровнями на основе СУР2А6 и СНШМА5; При Н ЗТ результаты прекращения лечения различались по шкале риска. В группе наивысшего риска 1 (СУР2А6 быстрый метаболизм плюс СНШ\1Л) высокого риска гз16969968-гз680244 сНрЫуре) при НЗТ был больший эффект лечения по сравнению с плацебо. Лица с промежуточными уровнями риска показали средний уровень эффекта от НЗТ, в то время как люди в группе с наименьшим риском (СУР2А6 медленный метаболизм плюс СНШЧА5 низкого риска гз16969968-гз680244 сИрЬгуре) не имели преимуществ от применения НЗТ при отказе от ТК. Разработка других инструментов генетического скоринга, связанных с прекращением курения и фармакологией лечения НЗ, может оказаться полезной при персонализации лечения. Таким образом, растущее число исследований различных полиморфизмов генов-кандидатов, ассоциированных с успешностью отказа от курения, продемонстрировало важность учета генетических факторов, влияющих на метаболизм никотина и реакции Центральной нервной системы как при лечении никотиновой зависимости, так и при самостоятельном прекращении курения без лекарственной терапии. Так, курящие с быстрым метаболизмом никотина, выявленные по значениям отношения метаболитов никотина, имеют более высокие шансы к отказу от табакокурения при лечении варениклином и никотиновым пластырем; при этом, варениклин не превосходит никотиновый пластырь при лечении в случае медленного метаболизма никотина. Исследования с определением метаболизма никотина выявили новые источники генетической вариации активности СУР2А6, которые могут улучшить результаты лечения с использованием генетических данных. Разработка новых подходов к лечению с учетом генетических особенностей особенно актуальна для тех категорий курящих, у которых не удается на фоне общепринятой терапии никотиновой зависимости добиться эффективного и долгосрочного отказа от курения, который является необходимым для сокращения вреда, связанного с потреблением табака, а, следовательно, будет в перспективе способствовать и снижению заболеваемости населения.

Авторы:

Издание: Наркология
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.87-93. Библ. 50 назв.
Просмотров: 89