РЕГУЛЯЦИЯ ИММУНОАДГЕЗИВНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ МУЛЬТИФИТОАДАПТОГЕНОМ В ПРОФИЛАКТИКЕ СПОНТАННЫХ ГЕПАТОКАРЦИНОМ

Аннотация:

Цель исследования. Изучение значимости коррекции экспрессии лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Мас-1 на клетках периферической крови, а также сывороточного уровня цитокинов интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) при профилактическом воздействии мультифитоадаптогена (МФА) в жидкой форме для снижения уровня спонтанных гепатокарцином и увеличения продолжительности жизни высокораковых мышей СБА. Объект исследования — мыши-самцы высокораковой инбредной линии СБА (сублиния CBA/LacY). Опытные животные получали 10 % раствор МФА с питьевой водой в течение 1-го месяца постнаталыюго онтогенеза, включая завершающий период дифференцировки ткани печени (профилактическое воздействие). В работе использовано 439 мышей. МФА — стандартизованный препарат, включает компоненты 40 растительных экстрактов, в том числе адаптогенов женьшеня, элеутерококка, родиолы розовой, а также соединения фенольной природы (флавоноиды, тритерпеновые гликозиды и др). Обладает антимутагенными, антиоксидантными, иммуномодулирующими свойствами. В возрасте 4, 8, 22 мес определяли экспрессию CD 11а и CD11b антигенов на клетках периферической крови в реакции непрямой иммунофлуоресценции, сывороточный уровень цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10 иммуноферментным методом, анализировали морфологию ткани печени мышей СБА. Частоту возникновения и объем опухолей определяли в возрасте 8 и 22 мес. В позднем онтогенезе оценивали двигательную активность, соматический статус животных (массу тела, состояние шерстного покрова). Среднюю продолжительность жизни животных и медиану выживаемости определяли методом Каплана—Майера. Статистический анализ результатов проводили с использованием программы STA TISTICA 6.0. В результате при спонтанном гепатоканцерогенезе у мышей было выявлено снижение экспрессии лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Мас-1 на клетках периферической крови параллельно с возрастанием сывороточного уровня ИЛ-6 и ИЛ-10, высокой частотой возникновения опухолей (100 %), увеличением их количества и размеров, а также средней продолжительностью жизни, не достигающей 2 лет. Выраженной инфильтрации лейкоцитами опухолей при этом не наблюдали. Профилактическое воздействие МФА в жидкой форме в течение 1-го месяца постнаталыюго онтогенеза, захватывая завершающий период дифференцировки ткани, предрасположенной к возникновению опухолей, приводит к долговременному усилению экспрессии молекул гетеротипической адгезии лейкоцитарных интегринов LFA-1 (CD 11a/CD 18) и Mac-1 (CD 11b/CD 18), обеспечивают,их контактные взаимодействия иммунных эффекторов и клеток-мишеней. Последнее может способствовать повышению активности противоопухолевых реакций иммунитета при наблюдаемой нами инфильтрации спонтанных гепатокарцином лимфоцитами, а также деструкции опухолевой ткани. В результате получено снижение частоты возникновения, количества и размеров наследственных опухолей, а также повышение выживаемости и качества жизни животных. Заключение. Усиление экспрессии лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Mac-1 на клетках крови, снижение сывороточного уровня ИЛ-6 и ИЛ-10, сопровождающееся признаками лимфоцитарной инфильтрации и деструкции опухолевых узлов, при профилактическом воздействии МФА может иметь значение для подавления возникновения опухолей, повышения продолжительности и качества жизни высокораковых животных. На современном этапе развития медико-биологической науки все большее значение приобретает разработка подходов профилактики на различных этапах развития опухолей: канцерогенеза, метастазирования, рецидивирования. Активно исследуются нетоксичные природные средства, обладающие комплексным характером действия, в частности фитоадаптогены. Известно, что растения, относящиеся к этому классу (женьшень, элеутерококк, аралия, родиола розовая и др.), имеют широкий спектр защитного влияния на организм, что важно для первичной профилактики рака, являются антимутагенами, усиливая корректорную активность ДНК-полимеразы, обладают антиоксидантными свойствами, снижая образование токсичных продуктов перекисного окисления липидов, являются выраженными иммуномодуляторами. Профилактическое воздействие фитоадаптогенов в отношении опухолеобразования может быть направлено на регуляцию адгезионных межклеточных взаимодействий, нарушение которых признается ключевым механизмом опухолевого процесса. Ранее было установлено, что устойчивость эпителиальных тканей к наследственному опухолеобразованию обеспечивается усилением межклеточной интеграции соответствующей ткани на заключительном этапе ее дифференцировки в раннем постнатальном онтогенезе. В эпителиальных тканях, предрасположенных к опухолям, усиления взаимной адгезивности клеток в критический период не происходит Значение этого явления для частоты спонтанного опухолеобразования было показано на высокораковых линиях мышей с помощью как эндогенного тканеспецифического адгезионного фактора - контактна, так и неспецифического - экстракта родиолы розовой. При введении животным указанных агентов в раннем постнатальном развитии с захватом этапа завершения дифференцировки соответствующей ткани взаимная адгезивность клеток ткани-мишени долговременно повышалась, частота спонтанных опухолей существенно снижалась. При этом отмечено усиление функциональной активности Т-лимфоцитов. Вместе с тем применение экстракта родиолы розовой позже, на этапе созревания тимуса (с 2 до 3 мес) или в начальный период образования спонтанных гепатокарцином (с 7 до 8 мес), у мышей-самцов линии СВА не оказывало долговременного повышения указанных показателей. Частота наследственного опухолеобразования не отличалась от контрольных значений, а размеры опухолей у высокогепатомных мышей в возрасте 12-13 мес при этом сократились, т. е. скорость их роста замедлилась.С точки зрения сочетанных воздействий практическое применение в профилактической онкологии могут найти не монопрепараты, а фитокомплексы на их основе, что позволяет решить проблему преодоления индивидуальной резистентности к отдельным адаптогенам. Мультифитоадаптоген (МФА) представляет собой композицию на основе компонентов экстрактов 40 растений, в том числе фитоадаптогенов, таких как женьшень, элеутерококк, родиола розовая и др. Современными физико-химическими методами в МФА определены биологически активные вещества: тритерпеновые сапонины (гинзенозиды, аралозиды, элеутерозиды, салидрозид, глицирризиновая кислота), флавоноиды (гиперозид, рутин, нарингенин, кверцетин, лютеолин, апигенин), эфирные соединения, аминокислоты, витамины. Ранее в эксперименте in vitro был показан антимутагенный эффект МФА — уменьшение уровня спонтанных и индуцированных мутаций в клетках дрожжей S. cerevisiae. Вместе с тем выявлено снижение частоты хромосомных обменов в лимфоцитах крови пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в результате применения МФА. Определены антиоксидантные, антистрессорные, гормономодулируюшие, противоопухолевые и иммуномодулирующие, в том числе адгезиогенные и интерфероногенные, свойства МФА. Следует отметить, что профилактические в отношении опухолей эффекты препаратов корректно выявлять либо при лечебном воздействии на предраковое заболевание, либо учитывая превентивное действие на спонтанное опухолеобразование у линейных животных. В предыдущих исследованиях уже был выявлен лечебный эффект МФА в отношении предракового заболевания - лейкоплакии слизистой оболочки полости рта. Для изучения спонтанного гепатоканцерогенеза наиболее широко применяется инбредная линия мышей СВА. У самцов этой линии гепатокарциномы начинают возникать с 6-месячного возраста, а в возрасте 18-22 мес определяются в 100 % случаев. Целью данного исследования стало изучение значимости коррекции экспрессии лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Мас-1 на клетках периферической крови, а также сывороточного уровня цитокинов интерлейкина-6 (ИЛ1-6) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) при профилактическом воздействии МФАдля снижения уровня спонтанных гепатокарцином и увеличения продолжительности жизни высокораковых мышей СВА. В исследование были включены опытная группа (п — 151) и 2 контрольные группы (I группа — 198, II группа — 90) мышей-самцов высокораковой линии СВА (сублиния CBA/LacY). Источник получения мышей: экспериментально-биологическая лаборатория ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Животных содержали в стандартных условиях вивария на обычном пищевом рационе. МФА получали самки начиная с последних сроков беременности до отъема детенышей в возрасте 3 нед. Затем 1 нед детеныши-самцы пили воду с препаратом самостоятельно. Таким образом, опытные животные получали 10 % раствор МФА с питьевой водой в течение 1-го месяца постнатального развития, включая период завершения дифференцировки нормальной ткани печени (7-15-й день постнатального онтогенеза). Мыши I контрольной группы получали в качестве питья воду. Поскольку препарат является водно-спиртовым экстрактом, мыши II контрольной группы получали 3 % раствор этанола в воде (что соответствует концентрации этанола в получаемом животными препарате). Результаты определения изучаемых параметров в обеих контрольных группах не имели достоверных различий, поэтому мыши этих групп были объединены в 1 контрольную группу (п = 288). Всего в исследовании использовали 439 мышей. Мышей (по 10-22 из каждой группы) выводили из эксперимента в возрасте 4, 8, 22 мес. Определяли экспрессию лейкоцитарных интегринов LFA-1 (CD1 la/CDI8) и Мас-1 (CDllb/CD18) на клетках крови животных (иммунофлуоресцентным методом), сывороточный уровень цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10 (иммуноферментным методом), массу тела животных. В среднем (8 мес) и позднем (22 мес) онтогенезе оценивали частоту опухолеобразования и размеры гепатокарцином. Вместе с тем в позднем онтогенезе оценивали двигательную (поведенческую) активность животных, а также число мышей с признаками алопеции. Двигательную активность определяли, используя тест «открытого поля» в автоматическом режиме с помощью системы OptoVarimex-З. Печень контрольных и опытных животных, помимо макроскопического исследования, подвергали гистологической обработке по стандартной методике и окрашиванию гематоксилином-эозином. Макроскопической ревизии подвергали и другие органы животных. Объем опухолей (мм3) вычисляли стандартным методом. Среднюю продолжительность жизни (СПЖ) и медиану выживаемости определяли по методу Каплана—Мейера с оценкой достоверности различий между группами по критерию F-Кокса. Статистический анализ результатов проводили с использованием программы STATISTICA6.0, применяя дисперсионный анализ ONE-WAY ANOVA с последующей оценкой достоверности различий по критерию Ньюмена-Кейлса.В данной статье обобщены иммунобиологические подходы профилактики спонтанного опухолеобразования у мышей высокораковой линии СВА на примере нетоксичного воздействия МФА в раннем постнатальном онтогенезе (см. рисунок). В результате исследования было показано, что у 10 % мышей-самцов СВА в возрасте 8 мес возниклиопухоли, по морфологическому строению представляющие собой трабекулярные гепатокарциномы умеренной дифференцировки. Начиная с этого периода опухолевая прогрессия сопровождалась снижением экспрессии лейкоцитарных интегринов LFA-1 (CD1 la/CD 18) и Мас-1 (CD1 lb/CD 18), обеспечивающих контактные взаимодействия иммунных эффекторов и опухолевых клеток. Вместе с тем в сыворотке крови животных определен повышенный уровень цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10. В позднем онтогенезе (22 мес) низкодифференцированные трабекулярно-ацинарные гепатокарциномы были выявлены у всех животных, т. е. в 100 % случаев. При этом инфильтрации лейкоцитами опухолей печени не выявлено. В процессе опухолеобразования у животных отмечалась потеря массы тела, т. е. в той или иной степени были выражены кахектические явления, которые сопровождались нарушением шерстного покрова в виде алопеций. Кахексия животных, вероятно, связана как с возрастными изменениями, так и с наличием опухолевого процесса. Вместе с тем в патогенезе кахексии может участвовать и повышенный сывороточный уровень ИЛ-6 и ИЛ-10, способствуя увеличению С-реактивного белка и расщеплению мышечных белков. На фоне спонтанного гепатоканцерогенеза у животных также происходило снижение двигательной (поведенческой) активности. СПЖ мышей СВА в данном случае не достигла 2-летнего возраста (21,7 мес, или 672 дня), медиана выживаемости составила 20,7 мес (или 631 день). Кратковременное профилактическое воздействие МФА в течение 1-го месяца постнатального онтогенеза обеспечило длительный по времени эффект повышения экспрессии молекул лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Мас-1 на клетках крови мышей опытной группы, а также снижение сывороточного уровня ИЛ-6 и ИЛ-10 по сравнению с контрольными животными. В возрасте 8 мес макро- и микроскопически гепатомы не были определены ни у одного из исследованных животных. В позднем онтогенезе (22 мес) опухоли были выявлены у 69,2 % мышей, т. е. частота наследственного опухолеобразования снизилась на 31 % по сравнению с контролем. При этом отмечено уменьшение числа опухолей и объема опухолевой массы на 1 животное. Выявлена инфильтация активированными лимфоцитами трабекулярно-ацинарных гепатокарцином. В опухолевой ткани также выражены деструктивные признаки. Соматическое состояние старых мышей СВА при профилактическом воздействии МФА было удовлетворительным — без признаков похудания и алопеций. Двигательная активность опытных мышей была выше, чем в контрольной группе. В итоге СПЖ высокораковых мышей под воздействием МФА увеличилась на 17,1 % (до 25,4 мес, или 775 дней). Медиана выживаемости увеличилась на 25,6 % (до 26 мес, или 793 дней). Вместе с тем ни одно животное контрольной группы не пережило 1000 дней (около 33 мес), в то время как при воздействии МФА указанный срок пережили 2 мыши. Самый высокий показатель выживаемости в данном случае составил 1038 дней (34 мес и 4 дня), что соответствует примерно 98 человеческим годам по сравнению с 60 годами при экстраполяции на человека возраста контрольных мышей. Эти результаты, вероятно, имеют значение, если принять во внимание тот факт, что при этом определен противоопухолевый эффект. Учитывая результаты настоящего исследования, можно полагать, что у высокораковых мышей при спонтанном гепатоканцерогенезе на иммунных эффекторах, втом числе на Т-лимфоцитах, NK-клетках и других снижена экспрессия лигандов из семейства интегринов для соответствующих гистонеспецифических молекул гомотипической адгезии (ICAM 1-2), которые находятся в дефиците на опухолевых клетках. Последнее, вероятно, является следствием недостатка гистоспецифических факторов адгезии, связанного с нарушением регуляции процессов деления и дифференцировки ткани-мишени. В результате в том числе нарушается рецепторный ансамбль, отвечающий за взаимодействие с опухолевыми клетками-мишенями. Вместе с тем особенности ингибирования цитолитических потенций иммунных эффекторов связаны с изменением уровня ряда цитокинов. Действительно, выявленному в позднем онтогенезе мышей СВА снижению экспрессии молекул LFA-1 и Мас-1 сопутствует повышение, в частности, сывороточного содержания ИЛ-6 и ИЛ-10. Вероятно, возросшее содержание ИЛ-6 усиливает образование антител, экранирующих антигены опухолевых клеток. Наряду с этим повышение уровня ИЛ-10 может активировать еще больший рост содержания ИЛ-6, подавлять экспрессию молекул адгезии ICAM -1 на клетках ткани-мишени, синтез цитотоксических реактивных интермедиатов кислорода и азота, а также продукцию гамма-интерферона, интерлейкина-2, интерлейкина-12 и факторов некроза опухоли, в том числе Т-лимфоцитами, дендритными клетками, NK-клетками и др. Все эти события способствуют блокированию иммунореактивности в отношении опухоли. В результате можно объяснить в том числе наличие множественных низкодифференцированных трабекулярно-ацинарных гепатокарцином у этих мышей. Воздействие МФА, вероятно, устраняет дефицит гистоспецифических факторов адгезии, восстанавливает регуляцию пролиферативных процессов, чтоможет приводить к снижению частоты возникновения спонтанных гепатом на 31 %. Вместе с тем нормализация гистоспецифических факторов адгезии может способствовать коррекции экспрессии молекул адгезии ICAM-1 на клетках-мишенях и, следовательно, их контррецепторов — лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Мас-1 на эффекторах иммунитета. Кроме того, продемонстрированное снижение сывороточного уровня ИЛ-6 и ИЛ-10 способствует подавлению усиленного образования антител, которые могут экранировать антигены опухолевых клеток, тем самым уменьшая защиту последних от разрушения иммунными эффекторами, в частности при спонтанном гепатоканцерогенезе. Воздействие МФА в данном исследовании снимало блокирование иммунологического надзора в отношении опухолей. В результате было выявлено достоверное снижение числа опухолей (1,0 ± 0,3) и объема опухолевой массы на мышь (268 ± 82 мм3) по сравнению с контролем (2,7 ± 3,р <0,001 и 1044 ± 193 мм3, р <0,05 соответственно). Вместе с тем снижение сывороточного уровня ИЛ-6 и ИЛ-10, определенное параллельно с более высокой массой опытных животных в позднем онтогенезе, может негативно регулировать патогенез кахексии животных, снижая сывороточный уровень С-реактивного белка и предупреждая при этом расщепление мышечных белков. Также уменьшение содержания ИЛ-6 сочетается с полноценным шерстным покровом животных опытной группы в результате стимуляции функциональной активности волосяных фолликулов при подавлении воспалительного процесса в кожном покрове. Усиление экспрессии лейкоцитарных интегринов (в том числе LFA-1 и Мас-1) способствует миграции, накоплению лимфоцитов в патологическом очаге и обеспечивает контактное взаимодействие эффекторов иммунитета с клетками-мишенями. При этом в клетки опухоли активно проникают факторы разрушения, в том числе протеиназы, лимфотоксины и реактивные интермедиаты кислорода, азота, водорода. Также возможен несекреторный лизис опухолевых клеток при активации на них FasAPO 1 или CD95-aнтигена (члена семейства факторов некроза опухоли) рецептора, запускающего механизм апоптоза клетки. В этом процессе участвуют каспазы (цистеин/аспартат протеиназы), которые расщепляют клеточные белки, что в конечном итоге приводит к фрагментации дезоксирибонуклеиновой кислоты и гибели клетки. Все эти процессы могут иметь значение при восстановлении иммунореактивности в отношении опухолевых клеток при новообразованиях. Очевидно, иммуноадгезионные реакции имеют значение для подавления возникновения и прогрессии спонтанных гепатокарцином, а также, соответственно, повышения выживаемости и улучшения соматического состояния животных. Сопоставляя полученные результаты по увеличению продолжительности жизни экспериментальных мышей с данными других исследователей, можно отметить их значимость. В основном большинстве исследователи пытаются продлить жизнь мышам, используя низкокалорийную диету. Однако в этих исследованиях продление жизни зафиксировано у мышей без опухолевых патологий. Вместе с тем нашей работе ближе результаты, полученные при введении скрещенным инбредным мышам (С57В1/6 х BALB/c) антибиотика рапамицина. Рапамицин, вводимый в пищу мышам начиная с возраста 270 и 600 дней, приводил к увеличению выживаемости на 14 % у самок и 9 % у самцов, замедляя рост опухолей, процессы старения, либо то и другое у мышей, предрасположенных к развитию опухолей. Известно, что рапамицин и низкокалорийная диета подавляют TOR-сигнальный путь, в том числе рапамицинкиназу, и увеличивают таким образом выживаемость беспозвоночных, включая дрожжи, нематоды и дрозофилы. Низкокалорийная диета для продления жизни может применяться только начиная с раннего онтогенеза. Иначе выживаемость не увеличивается. Низкокалорийная диета также вызывает снижение веса животного. Рапамицин может продлевать жизнь без снижения веса животных, если его применять и в среднем, и в позднем онтогенезе. Однако рапамицин имеет побочные эффекты, являясь иммуносупрессором. Поэтому проводить испытания с рапамицином в качестве предполагаемого геропротектора на человеческом контингенте не представляется возможным. Мы продемонстрировали, что МФА, который является нетоксичным препаратом широкого спектра действия, применяемый в раннем онтогенезе, увеличивал выживаемость мышей, повышал вес животных и оказывал иммуномодулируюшее действие, не обладая побочными эффектами. Это отличает наши результаты от таковых с рапамицином и низкокалорийной диетой. Вместе с тем коррекция клинической симптоматики и иммунобиологических показателей при спонтанном гепатоканцерогенезе линейных мышей-самцов линии СВА в значительной степени связана с разносторонним характером действия МФА, а именно с его антимутагенной, антистрессорной, антиоксидантной, гормономодулирующей, противоопухолевой и иммуномодулирующей, в том числе адгезиогенной и интерфероногенной, активностью, выявленной ранее. Можно полагать, что профилактический эффект МФА в отношении опухолей может быть связанс тем, что в состав препарата входят соединения фенольной природы, в том числе флавоноиды, фенологликозиды, тритерпеновые гликозиды (гинзенозиды, аралозиды, элеутерозиды, салидрозид, гиперозид, нарингенин, кверцетин, розавин, рутин, розиридин, родионин, схизандрин, схизантерин, стипулеанозид, лютеолин, апигенин, арбутин, урсуловая кислота, олеаноловая кислота, глицирризиновая кислота и др.). С учетом того, что в качестве узкобороздочных лигандов последние могут оказывать прямое или опосредованное действие на процессы репарации ДНК, проявляя антиканцерогенные эффекты, данные соединения могут быть эффективными в составе препаратов для профилактики рака. Тем не менее следует принять во внимание, что многие из этих соединений, в том числе тритерпеновые гликозиды (гинзенозиды, элеутерозиды, глицирризиновая кислота и др.) способны атаковать мультирецепторные системы плазматических мембран, так же как и активировать внутриклеточные стероидные рецепторы. Это обусловлено структурной и функциональной связью этих соединений со стероидами. Например, многие из них принадлежат к семейству стероидных сапонинов. Последние благодаря своей структуре имеют множество физиологических активностей. Например, стероидный скелет обеспечивает способность молекулы встраиваться в плазматические мембраны. Также стероиды могут связывать ядерные рецепторы, действуя непосредственно на транскрипцию мРНК и, соответственно, на синтез белка, являются индукторами дифференцировки, корректорами гомо- и гетеротипических адгезионных взаимодействий, сочетая противоопухолевые эффекты с усилением резистентности здоровых тканей к повреждению, обладают антипролиферативной активностью и повышенной индукцией апоптоза в отношении клеток опухоли. Следовательно, разносторонний характер действия МФА, обеспечивая сочетанное влияние на патогенетические механизмы и коррекцию разных звеньев патологической системы при возникновении опухолей и процессах старения, вероятно, позволяет потенцировать профилактический эффект, что может соответствовать принципу комплексных патогенетических воздействий. Таким образом, при спонтанном гепатоканцерогенезе у мышей было выявлено снижение экспрессии лейкоцитарных интегринов параллельно с возрастанием сывороточного уровня ИЛ-6 и ИЛ-10, высокой частотой возникновения опухолей (100 %), увеличением их количества и размеров, а также СПЖ, не достигающей 2-летнего возраста. Выраженной инфильтрации лейкоцитами опухолей при этом не наблюдали. Кратковременное введение МФА с адгезиогенным действием, захватывая завершающий период дифференцировки ткани печени, предрасположенной к возникновению гепатокарцином, приводит к долговременному усилению экспрессии молекул гетеротипической адгезии лейкоцитарных интегринов LFA (CD1 la/CD18) и Мас-1 (CD1 lb/CDl8), обеспечивающих контактные взаимодействия иммунных эффекторов и клеток-мишеней. Последнее может способствовать повышению активности противоопухолевых реакций иммунитета при инфильтрации спонтанных гепатокарцином активированными лимфоцитами и деструкции опухолевой ткани. В результате получено снижение частоты возникновения, количества и размеров наследственных опухолей, а также повышение выживаемости и качества жизни животных. Изменение экспрессии молекул лейкоцитарных интегринов LFAh Мас-1 на поверхности иммунных эффекторов может обеспечиваться коррекцией их контррецепторов — гистонеспецифических молекул адгезии на опухолевых клетках (ICAM), регуляцию которых, в свою очередь, могут осуществлять гистоспецифические факторы клеточных контактов, способствующие нормализации гомотипической межклеточной ацгезии и устранению нарушений пролиферации и дифференцировки ткани печени. Таким образом, может происходить восстановление регуляции гетеротипических адгезионных взаимодействий с помощью молекул из семейства ICAM с их лигандами — лейкоцитарными интегринами, обусловливающими прикрепление иммунных эффекторов к клеткам опухоли, способствуя элиминации последних. Выводы. Воздействие МФА в раннем онтогенезе, включая завершающий период дифференцировки нормальной ткани печени, снижало уровень спонтанных гепатокарцином на 31 %, увеличивало продолжительность жизни мышей-самцов высокораковой линии СВА на 17,1 % и медиану выживаемости на 25,6 % по сравнению с контрольными животными. Лучшую выживаемость мышей-самцов линии СВА, получавших МФА профилактически, сопровождала удовлетворительная двигательная активность без признаков похудания и алопеций. Коррекция экспрессии лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Mac-1 на эффекторах иммунитета и сывороточного уровня цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10 при профилактическом воздействии нетоксичного МФА может иметь значение для повышения цитолитических потенций иммунной системы в отношении опухолей. Инфильтрация спонтанных гепатокарцином лимфоцитами может способствовать усилениюпротивоопухолевых реакций иммунитета, а также повышению продолжительности и качества жизни животных. Учитывая профилактическое действие МФА в жидкой форме при развитии спонтанных гепатокарцином у высокораковых мышей СВА, его лечебный эффект при лейкоплакии слизистой оболочки полости рта у людей, антимутагенные и антиоксидантные свойства, можно полагать, что дальнейшие исследования препарата, содержащего соединения фенольной природы (флавоноиды, тритерпеновые гликозиды и др.), могут быть перспективными при создании нетоксичных лекарств-геропротекторов для эффективной профилактики и лечения новообразований, возрастных патологий, а также для увеличения продолжительности жизни человека.

Авторы:

Издание: Российский биотерапевтический журнал
Год издания: 2018
Объем: 10с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.78-87. Библ. 52 назв.
Просмотров: 40