Сравнительная оценка влияния треосульфан- и бусульфан-содержащих миелоаблативных режимов кондиционирования на поздние осложнения аллогенных ТГСК при злокачественных заболеваниях у детей

Аннотация:

Треосульфансодержащие миелоаблативные режимы кондиционирования позволяют снизить трансплантат-ассоциированную летальность и раннюю токсичность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), однако поздние осложнения таких режимов неизвестны. Мы провели сравнительный ретроспективный анализ отдаленных эффектов бусульфан- и треосульфансодержащих режимов кондиционирования у 135 детей, получивших аллогенную ТГСК по поводу злокачественных гематологических заболеваний в период с января 1994 по июль 2011 года и проживших после этого минимум год. Бессобытийная выживаемость к 5 годам после ТГСК составила 75,6% в группе с бусульфаном и 66,5% - в группе с треосульфаном в кондиционировании; 5-летние показатели летальности, не связанной с рецидивами, - 6 и 10,2% соответственно. Анализ отдаленных эффектов выявил, что треосульфан-содержащие миелоаблативные режимы кондиционирования позволяют снизить риск развития ряда поздних осложнений: кумулятивный риск гипергонадотропного гипогонадизма равен 0, а в группе пациентов, получивших бусульфан, - 32,8% (р = 0,012). Отмечена тенденция к уменьшению риска развития вторичного гипотиреоза и вторичной кардиомиопатии. снижается частота возникновения органической патологии центральной нервной системы. Таким образом, использование треосульфана в миелоаблативных режимах кондиционирования при аллогенной ТГСК у детей со злокачественными заболеваниями позволяет снизить частоту и изменить структуру поздних осложнений по сравнению с последствиями применения бусульфана и тем самым улучшить отдаленные результаты аллогенной ТГСК; Стандартные миелоаблативные режимы кондиционирования при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) сопряжены с высоким риском тяжелых ранних и поздних осложнений, особенно при проведении ТГСК у детей раннего возраста или в случаях предшествующего поражения органов. Появившиеся в последние десятилетия режимы кондиционирования со сниженной токсичностью редуцируют риск развития острой токсичности, однако ассоциированы с повышением частоты отторжений трансплантата, реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), поздних инфекций, а также рецидивов. Таким образом, сохраняется потребность в режиме кондиционирования, обладающем миелоаблативным, иммуносупрессивным действием и высокой противолейкемической активностью, аналогичными эффектам бусульфана или тотального облучения тела, но при этом позволяющими снизить раннюю и позднюю токсичность. Согласно результатам пилотного исследования Сазрег и соавт., подтвержденным впоследствии на большой когорте взрослых пациентов, такими свойствами обладают треосульфан-содержащие режимы кондиционирования. Негематологическая токсичность данных режимов и режимов со сниженной токсичностью сопоставима. Треосульфан (1-треитол-1,4-бис-метансуль-фонат) - структурный аналог бусульфана, который активируется без присутствия ферментов в алкили-рующие моно- и диэпоксиды. Это превращение происходит в физиологических условиях под воздействием рН и температуры. Оба эпоксида вызывают алкилирование ДНК, хромосомные аберрации и индукцию апоптоза, в отличие от бусульфана - прямого алкилирующего препарата. Кроме того, в отличие от бусульфана, треосульфан хорошо растворим в воде, его можно вводить внутривенно. Он демонстрирует цитотоксическую, антипролиферативную активность в отношении широкого спектра гемобластозов и солидных опухолей, включая частые злокачественные заболевания детского возраста. В дополнение к этому треосульфан обладает выраженными миелосупрессивным и иммуносупрессивным эффектами, которые даже превосходят действие бусульфана. При исследовании взрослых пациентов показано, что одно из преимуществ треосульфана - его предсказуемая линейная фармакокинетика и широкий диапазон внутривенного дозирования (от 8 до 56 г/м2), это связано с отсутствием биотрансформации в печени в отличие от бусульфана. Исследования на детской популяции подтвердили линейную фармакокинетику препарата при его внутривенном введении в дозах 10, 12 и 14 г/м2. Однако вариабельность области концентрации под кривой и максимальной концентрации препарата в плазме крови у детей демонстрирует необходимость проведения дальнейших исследований фармакокинетики треосульфана в детской популяции. Стандартные дозы треосульфана подобраны согласно единственному лимитирующему критерию - гематологической токсичности; высокие фракционированные дозы треосульфана ограничивает также токсичность со стороны слизистых оболочек (мукозиты). Таким образом, треосульфан-содержащие режимы кондиционирования - рациональная опция, особенно для пациентов с предшествующим поражением органов, включая заболевания печени. Изучение ранней токсичности треосульфан-содержащих режимов кондиционирования подтвердило безопасность и эффективность применения данного препарата в детской популяции. К сожалению, пока нет исследований поздних эффектов высоких доз треосульфана. Лишь в статье А. Мад1ег и соавт. приведены 5-летние результаты аллогенной ТГСК у 520 взрослых пациентов с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ): 5-летняя общая выживаемость - 38%; риск рецидива - 42%; безрецидивная летальность - 25%; частота хронической РТПХ-38%. Таким образом, на сегодняшний день чрезвычайно актуальна и важна оценка отдаленных результатов применения треосульфан-содержащих режимов кондиционирования в сравнении с историческими бусульфан-содержащими режимами: изучение гонадотоксичности, эндокринных осложнений, патологии сердечно-сосудистой и нервной систем, нарушения функции других органов. В исследование включили 135 детей и подростков, получивших аллогенную ТГСК на базе отделения трансплантации костного мозга РДКБ МЗ РФ/НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ в период с января 1994 по июль 2011 года по поводу злокачественных заболеваний (к ним относили все виды лейкозов, а также агрессивно протекающие болезни - семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром). Минимальный срок наблюдения составил 1 год, максимальный - 18,5 года (медиана - 7,7 года). Точка цензурирования данных - дата 04.05.2017. Критерии включения в исследование: все пациенты со злокачественными заболеваниями от рождения до 19 лет, получившие ТГСК в указанный период и прожившие минимум 1 год после ТГСК. Пациенты, умершие или выбывшие на первом году после ТГСК, анализу не подвергались, так как основными причинами их заболеваемости и смертности были ранние осложнения и токсические эффекты, а также рецидивы основного заболевания. Конечными точками исследования служили кумулятивные риски развития поздних осложнений, общая выживаемость (Оуегз// зиг\/'ыа1 - 05), бессобытийная выживаемость (ЕVеп^-1:^ее зи™'ма1 - ЕРЗ), безрецидивная выживаемость (Яе/арзе-Угее зигу1уа1 - РР5) или риск развития рецидива, не связанный с рецидивами летальность (Ыоп-ге1арзе тоПаШу -ЫРМ). Конкурирующими событиями считали смерть, неприживление и отторжение трансплантата (которые вели к повторным ТГСК и в данном анализе не учитывались). Оценку поздних осложнений реципиентов аллогенной ТГСК проводили согласно результатам комплексного обследования с учетом международных рекомендаций по скринингу. Проводили подробный анализ таких незлокачественных поздних осложнений, как хроническая РТПХ, поздние неинфекционные поражения легких патология эндокринной системы, нарушения костного минерального обмена, патология нервной системы и сердечно-сосудистой системы. Для оценки поражения остальных органов и систем использовали эпидемиологические характеристики. Оценивали также развитие злокачественных поздних осложнений - лимфопролиферативного синдрома, вторичных гемобластозов и солидных опухолей. В ходе исследования были сформированы две группы пациентов. Группа 1 - 105 детей, получавших миелоабла-тивное бусульфан-содержащее кондиционирование курсовыми дозами бусульфана - 10-20 мг/кг. Наиболее частыми режимами кондиционирования были следующие (указаны суммарные дозы): бусульфан - 16 мг/кг, мельфалан - 140 мг/м2, циклофосфамид - 120 мг/кг, ± антитимоцитарный глобулин (АТГ); бусульфан - 16 мг/кг, флударабин - 150 мг/м2, мельфалан - 140 мг/м2, ± АТГ; бусульфан - 10 мг/кг, тио-тепа - 750 мг/м2, циклофосфамид -120 мг/кг, ± АТГ. Период наблюдения в первой группе - от 1 до 18,5 года (медиана - 7,4 года). Группа 2-30 больных, получивших алло-генную ТГСК с треосульфаном в кондиционировании в период с декабря 2004 по июль 2011 года. Суммарные дозы треосульфана варьировали от 20 до 42 г/м2. Наиболее частые режимы кондиционирования: треосульфан - 42 г/м2, флударабин - 100 мг/м2, ± АТГ; треосульфан - 36-42 г/м2, тиотепа - 300 мг/м2, флударабин - 150 мг/м2 ± АТГ; треосульфан -42 г/м2, мельфалан - 100 мг/м2, флударабин -150 мг/м2 ± АТГ. Период наблюдения во второй группе - от 2 до 11 лет (медиана - 5,7 года). Использование треосульфана стало возможным только с декабря 2004 года, поэтому временные периоды в группах различны. Учитывая различия в медианах наблюдения, для унифицирования данных анализ выживаемости для обеих групп проводили на сроке 5 лет после ТГСК. Общие характеристики двух групп пациентов со злокачественными заболеваниями (105 больны>( в группе с бусульфаном и 30 пациентов в группе с треосульфаном в кондиционировании) были сопоставимы (таблица 1). Однако в группе с треосульфаном преобладали пациенты с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) (70%), половина из них принадлежала группе высокого риска (3-я и более ремиссия, вторичный ОМЛ, рефрактерное течение), ^то определило схожую безрецидивную выживаемость в двух группах (в структуре летальности две трети случаев в обеих группах составляют рецидивы): РР5 - 82,5% в группе с бусульфаном и 74,1% - в группе с треосульфаном. Кроме того, 50% ТГСК в группе с треосульфаном проведено от неродственного донора (в группе с бусульфаном - 38%), что также ухудшало результаты ТГСК. Выживаемость и структура летальности пациентов со злокачественными заболеваниями представлена в таблице 2. Основной причиной смерти служил рецидив основного заболевания (73% - в первой группе и 64% - во второй). Статистических различий в показателях выживаемости и риске развития рецидива у пациентов обеих групп не получено (таблица 2]. Минимальны также различия в 5-летней, не связанной с рецидивами летальности - ЫРМ, которую можно рассматривать как основной показатель отдаленного результата аллогенной ТГСК с треосульфан-содер-жащим кондиционированием, отражающий влияние поздних осложнений (рис. 1). Два последних лета льных случая в группе с треосульфаном произошли на сроке более 8 лет от момента ТГСК, причинами стали хроническая экстенсивная РТПХ и вторичная опухоль - глиобластома. Поздние осложнения аллогенных ТГСК у детей со злокачественными заболеваниями представлены в таблице 3 (суммы значений не совпадают, так как имели место сочетанные проблемы). Не отмечено редукции возникновения экстенсивной хронической РТПХ (в группе с бусульфаном частота ее развития - 30%; в группе с треосульфаном - 43%), вероятно, вследствие большего количества неродственных и гаплоидентичных ТГСК во второй группе. Кумулятивные риски развития хронической РТПХ и, в частности, экстенсивной формы хронической РТПХ представлены на рисунках 2 А, Б. Очевидно существенное различие в частоте развития эндокринных нарушений - 43% в группе с бусульфаном и 27% - в группе с треосульфаном, при этом во второй группе не зарегистрировано ни одного случая развития гипергонадотропного ги-погонадизма (в первой группе - 25 случаев). Надо оговорить, что медиана возраста пациентов на момент контакта составила во второй группе 11,4 года (от 6 до 22 лет), то есть часть детей не достигла репродуктивного периода, а среди 19 выживших детей - 16 мальчиков и только 3 девочки, что может приводить к занижению истинного уровня патологии репродуктивной системы в этой группе пациентов. Кумулятивные риски развития гипергонадотропно-го гипогонадизма в обеих группах представлены на рисунке 3 и демонстрируют достоверные различия (32,8% - в группе с бусульфаном и 0% - в группе с треосульфаном; р = 0,012). Патология щитовидной железы также преобладала в группе детей, получивших бусульфан, -13 (29%) из 45 пациентов против 1 (13%) из 8 в группе с треосульфаном (10 случаев вторичного гипотиреоза против одного соответственно). Несмотря на выраженное отличие кумулятивных рисков (22% -в группе с бусульфаном и 3,3% - в группе с треосульфаном), различия не являются статистически значимыми [рис. 4). Рост и развитие детей до 5-летнего возраста страдали одинаково в обеих группах [рис. 5). Несмотря на различия в кумулятивных рисках, на графике видно, что они связаны с более поздней регистрацией данных осложнений в группе с бу-сульфаном; в группе с треосульфаном отставание в росте и развитии выявляли на более ранних сроках наблюдения. Не получено различий в кумулятивных рисках нарушений костного минерального обмена, что можно объяснить высокой частотой развития хронической РТПХ с соответствующей терапией глюко-кортикостероидами в группе с треосульфаном Несмотря на отсутствие значимых различий в частоте развития осложнений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) [рис. 7 4), очевидно, что в группе с треосульфаном патология носит в большей степени функциональный характер: не зарегистрировано ни одного случая токсической энцефалопатии, РРЕЗ-синдрома, вторичной эпилепсии, из органической патологии выявлен один случай инфекционного менингоэнцефалита, в остальном отмечены невротические реакции, психические отклонения, задержка психоречевого развития. В противоположность этому среди патологии ЦНС и психоневрологических нарушений в группе с бусульфаном имеется 6 случаев токсической энцефалопатии, один случай РРЕ5-син-дрома. один случай ОНМК, обнаружено 5 больных с вторичной эпилепсией. Развитие осложнений со стороны периферической нервной системы (в первую очередь вторичной полинейропатии) отмечено в обеих группах (рис. 7 Б). Несмотря на различия в кумулятивных рисках, на графике видно, что более высокие цифры в группе с бусульфаном связаны с более поздней регистрацией таких осложнений, а в группе с трео-сульфаном вторичная полинейропатия возникала на более ранних сроках наблюдения. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы преобладали в группе с бусульфаном в кондиционировании (кумулятивный риск - 27,6% против 16,3%; рис. 8), но имело значение не количественное преобладание, а качественная структура заболеваний: в группе с бусульфаном отмечено развитие 7 случаев вторичных кардиомиопагий; у 4 больных - артериальная гипертензия (у 2 из них - метаболический синдром). В группе с треосуль-фаном только у 1 ребенка отмечена вторичная кар-диомиопатия.у одного - гемохроматоз и у одного -аритмия. При исследовании патологии со стороны мочеполовой системы в группе больных с бусульфаном выявлено два случая нефропатии и два случая хронической болезни почек, а у пациентов второй группы не было никаких токсических проявлений со стороны почек (двум пациентам потребовалось проведение оперативных вмешательств по поводу фимоза и крипторхизма). В обеих группах зарегистрировано по одному случаю вторичных неоплазий на поздних сроках после ТГСК, при этом в первой группе пациент с ОМЛ развил вторичную болезнь Ходжкина через 6 лет от момента аллогенной родственной ТГСК (находится в ремиссии); во второй группе мальчик с лимфомой имел глиобластому через 7 лет от момента аллогенной неродственной ТГСК (умер от данного осложнения). В первой группе зарегистрированы 4 случая деторождения - 3 девушки и 1 юноша имеют по два ребенка, 1 девушка беременна; во второй группе случаи рождения детей пока не отмечены. Пациенты с миелоидными гемобластозами. С целью проведения сравнительной оценки более гомогенных когорт (учитывая, что в группе с треосуль-фаном не было пациентов с ОЛЛ) в каждой группе выделили подгруппу пациентов с миелоидными гематологическими заболеваниями: ОМЛ, миелодис-пластическим синдромом (МДС), хроническим мие-лолейкозом (ХМЛ), ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (ЮММЛ) - 66 человек в первой группе и 26 - во второй, для которых проведена оценка выжи-* ваемости и кумулятивных рисков развития поздних осложнений (таблица 4). Анализ показал, что различия значений общей и бессобытийной выживаемости за 5 лет в двух группах сохраняются: 5-летняя выживаемость выше в группе с бусульфаном, хотя эти различия не являются статистически значимыми. Риск развития рецидива несколько выше в группе с треосульфаном, так как в данной группе больше пациентов с ОМЛ высокого риска и/или рефрактерным течением. При сравнении кумулятивных рисков развития поздних осложнений аллогенной ТГСК у детей и подростков с миелоидными неоплазиями в группе с треосульфаном в кондиционировании отмечена достоверная значимость снижения риска развития гипергонадотропного гипогонадизма (0 против 28,5%; р = 0,017) и вторичной полинейропатии (32,8% против 51,6%, р = 0,036). Можно также говорить об уменьшении частоты возникновения патологии щитовидной железы (О-в группе с треосульфаном и 19,3% - при бусульфансодержащем кондиционировании; р = 0,191). Частота развития хронической РТПХ существенно не отличалась в двух группах; риск развития экстенсивной хронической РТПХ оказался выше в группе больных с треосульфаном в кондиционировании (таблица 4), вероятно, вследствие преобладания неродственных ТГСК. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В 2000 году УУасЬош'ок и соавт. впервые использовали треосульфан-содержашие режимы кондиционирования у детей с незлокачественными заболеваниями и гемобластозами, которые не имели стандартных критериев включения для ТГСК с конвенциональными режимами из-за высокого риска трансплантат-ассоциированной токсичности [21]. В 2011 году эта группа авторов опубликовала результаты ретроспективного исследования применения треосульфан-содержащего режима кондиционирования у 51 ребенка с гемобластозами высокого риска: не связанная с рецидивами летальность составила к 1 году после ТГСК 8%, а к 4 годам - 16%; миелоидное приживление было зарегистрировано у 94% пациентов; 4-летний риск рецидива составил 24%; 4-летняя безрецидивная выживаемость - 61% [22]. Не было ни одного случая тяжелой токсичности, ассоциированной с режимом кондиционирования. Основным проявлением токсичности данного режима были мукозиты у детей, получивших треосульфан в дозе 36-42 г/м2. Несмотря на поражение ЦНС еще до ТГСК у 12% пациентов и отсутствие плановой про-тивосудорожной терапии, ЦНС-токсичность не наблюдалась. Гепатотоксичность была минимальна. Не зарегистрировано случаев ранней токсичности в отношении сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. Таким образом, подтверждена безопасность и эффективность треосульфан-содержащего режима кондиционирования у пациентов с миелоидными неоплазиями высокого риска, в том числе у пациентов с повторными ТГСК. Другое крупное исследование треосульфан-со-держащих режимов кондиционирования у детей с гемобластозами, проведенное группой ЕВМТ, также показало эффективность и безопасность таких режимов даже у детей, получивших вторую и более ТГСК: ассоциированная с лечением летальность при ретроспективном анализе аллогенных ТГСК у 193 детей с гемобластозами составила 14%; 3-летняя бессобытийная выживаемость - 45 ± 4% [23]. Общая выживаемость оказалась выше в группе больных, получавших алкилирующий препарат дополнительно к треосульфану и флударабину (тиотепу или мель-фалан). Ранняя токсичность была незначительна, преобладало гастроинтестинальное поражение. С учетом возрастающего количества аллогенных ТГСК среди детского населения особого внимания заслуживают поздние осложнения, однако по этой теме практически нет опубликованных данных' Использование треосульфана может представлять собой важную опцию для снижения отдаленной токсичности. Ведь бусульфан-содержащие режимы кондиционирования приводят к потере функции гона; (овариальная недостаточность отмечена в 70% случаев), отставанию в росте, снижению функции щитовидной железы [26]. Наше исследование демонстрирует влияние тре+1 осульфансодержащих миелоаблативных режимов кондиционирования на изменение структуры и часто ты поздних осложнений аллогенных ТГСК у детей пб сравнению с последствиями применения высоких доё бусульфана в кондиционировании - выявлено снижение частоты и выраженности эндокринных нарушений, органической патологии ЦНС, вторичной кар-диомиопатии, что позволяет говорить об улучшений отдаленных результатов аллогенной ТГСК. Особеннр значимым представляется нивелирование такого серьезного осложнения, влияющего на качество жизни, как гипергонадотропный гипогонадизм, приводящий к потере фертильности. Малое количество наблюдений и молодой возраст реципиентов аллогенной ТГСК в нашей выборке не позволяет, однако, оценить отдаленное влияние треосульфана на репродуктивную функцию в полной мере; требуются дальнейшее исследования. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Однозначно можно сделать вывод о том, что трр-осульфансодержащее кондиционирование существенно снижает риск развития поздних эффектов со стороны эндокринной системы (в частности, снижает риск возникновения гипергонадотропного гипогонадизма и заболеваний щитовидной железы). При использовании таких режимов кондиционирования уменьшаются также частота осложнений, связанных с органической патологией ЦНС, риск вторичной ка|з-диомиопатии, метаболического синдрома и токсического поражения почек. Осложнения со стороны других органов и систем тесно коррелируют с частотой развития хронической экстенсивной РТПХ, которая в нашем случае не была редуцирована, поэтому значимого снижения рисков развития других поздних осложнений у пациентов со злокачественными образованиями в группе с треосульфаном в кондиционировании не получено. Требуется проведение более длительных и масштабных исследований поздних эффектов у детей со злокачественными заболеваниями, получивших треосульфан в режиме кондиционирования.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.28-38. Библ. 26 назв.
Просмотров: 122