Использование профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» на основе посттрансплантационного циклофосфамида у пациентов с незлокачественными заболеваниями системы кроветворения и наследственными синдромами, имеющими показания к выполнению аллогенной трансплантации костного мозга

Аннотация:

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток - эффективный метод терапии незлокачественных заболеваний системы кроветворения и наследственных синдромов. Фактор, значимо влияющий на ухудшение прогноза, - развитие острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ). Использование «новых» схем фармакологической профилактики данного осложнения на основе посттрансплантационного циклофосфамида (ПТЦ) позволяет снизить вероятность его развития. Цель исследования - оценка эффективности использования ПТЦ 8 качестве профилактики оРТПХ у пациентов с незлокачественными заболеваниями системы кроветворения и наследственными синдромами. В клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой наблюдается 97 пациентов с различными незлокачественными заболеваниями системы кроветворения и наследственными синдромами, которым в период с 2005 по март 2018 года выполнено 118 алло-ТГСК. В качестве профилактики оРТПХ у 89 пациентов использовали схемы на основе ингибиторов кальциневрина; в 29 случаях - на основе ПТЦ в дозе 50 мг/кг на Д+3, Д+4. Кумулятивная частота развития оРТПХ - 32%. У пациентов при использовании ПТЦ уровень данного осложнения был ниже по сравнению с группой стандартной профилактики (26 и 47%; р = 0,05). Кумулятивная частота оРТПХ с поражением кожи также была значимо ниже в группе с ПТЦ (23 и 45%; р = 0,046). Частота развития оРТПХ с поражением желудочно-кишечного тракта, печени была сопоставима в обеих группах. Показатель приживления трансплантата у пациентов, получивших немиелоаблативные режимы с последующим введением ПТЦ, был значимо ниже по сравнению с остальной группой (86 и 50%; р = 0,004). Профилактика оРТПХ на основе ПТЦ - эффективный метод, снижающий вероятность развития оРТПХ, однако у пациентов с незлокачественными заболеваниями необходимо учитывать факт возможного увеличения частоты неприживления трансплантата при использовании немиелоаблативных режимов кондиционирования и профилактики на основе ПТЦ. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в качестве эффективного метода лечения стала неотъемлемой частью большинства современных протоколов терапии злокачественных заболеваний системы крови и солидных опухолей, а также ряда наследственных заболеваний у детей и подростков. Для пациентов с незлокачественными заболеваниями алло-ТГСК - метод выбора, цель которого - исправление генетического дефекта, лежащего в основе наследственных синдромов, репопуляризация клеток иммунной системы донора либо восполнение недостающего в организме фермента при болезнях накопления. Один из факторов, определяющих благоприятный исход алло-ТГСК, - выбор оптимального донора. Примерно у 15-20% пациентов совместимый неродственный донор отсутствует, что обусловлено особенностью аллельного полиморфизма генов Н1_А-системы. Снижение степени ША-совместимости создает дополнительные риски развития тяжелых осложнений, таких как реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Фармакологическая профилактика острой РТПХ (оРТПХ) основана на комбинации препаратов разнонаправленного действия - ингибиторов кальциневрина, цитостатических препаратов (метотрексат, микофенолат мофетила), ингибитора т-ТОР, антитимоцитарного иммуноглобулина. Среди новых методов профилактики оРТПХ - использование цикпофосфамида в раннем - на Д+3, Д+4 - периоде после алло-ТГСК. Основное действие препарата направлено на аброгацию действия активированных аллореактивных Т-лимфоцитов, что позволяет снизить вероятность развития оРТПХ до 30% [7]. Однако большинство опубликованных данных содержит результаты терапии взрослых пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови [8, 9], немногочисленные работы, посвященные педиатрической практике, также основаны на когорте данной категории больных. Цель нашего исследования - оценка эффективности использования посттрансплантационного циклофосфамида (ПТЦ) у пациентов детского возраста с незлокачественными заболеваниями. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В клинике НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой наблюдается 97 пациентов с различными незлокачественными заболеваниями системы кроветворения и наследственными синдромами [табл. 1), которым в период с 2005 по март 2018 года выполнено 118 алло-ТГСК: из них 21 (18%) - повторные, связанные с неприживлением трансплантата либо вторичным отторжением. Нозологические формы представлены следующими группами заболеваний: гемоглобинопатии - 8 (8%) пациентов; синдромы костномозговой недостаточности (врожденные и приобретенные) - 44 (46%); болезни обмена веществ-35 (36%); первичные иммунодефицита -10 (10%). У 109 пациентов для профилактики РТПХ применяли блокаторы кальциневрина - циклоспорин А (ЦсА) или такролимус (Тх): монотерапию получили 9 (7,6%) пациентов; комбинацию с метотрексатом (МТХ) и/или мофетила микофенолатом (ММФ) -75 (63,6%); комбинацию с ПТЦ - 23 (19,5%); комбинацию с ингибиторами т-ТОР - 2 (1,7%) пациента. ПТЦ использовали в качестве монотерапии у 3 (2,5%) пациентов; в сочетании с ММФ - у 1 (0,8%); в комбинации с ингибиторами т-ТОР - у 2 (1,7%), комбинацию ингибиторов т-ТОР и ММФ применяли у 2 (1,7%) пациентов. Манипулированный трансплантат был использован в 4 случаях: у 2 пациентов - СР34-позитивная селекция и у 2 пациентов - С03/С019-деплеция. Наиболее часто профилактику оРТПХ на основе ПТЦ использовали у пациентов с мукополисахаридо-зом (МПС) I типа, синдром Гурлер (п = 9), бета-талас-семией (п = 9); более трети алло-ТГСК выполнены от гаплоидентичных доноров (п = 11; 38%) или повторной алло-ТГСК (п = 9; 31%). С одинаковой частотой использовали миелоаблативные (МАК) (п = 15; 52%) и немиелоаблативные (РИК) режимы кондиционирования (п = 14; 48%). Характеристика алло-ТГСК в группах пациентов с профилактикой оРТПХ на основе кальциневринов и введением ПТЦ представлена в таблице 2. Методы статистической обработки: для описания групп использовали медианы, максимальные и минимальные значения. Сравнение характеристик групп проводили при помощи хи-квадрата Пирсона. Общую выживаемость рассчитывали методом Каплана-Майера. Оценка влияния различных факторов проведена с помощью /од-галд-критерия. Критерием статистической значимости различий считали значение р = 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В общей группе пациентов показатель 2-летней общей выживаемости (ОВ) значимо не отличался при использовании стандартных схем профилактики оРТПХ и ПТЦ (62 и 64%) [рис. 1 А). Факторы, значимо улучшающие этот показатель: возраст на момент выполнения алло-ТГСК младше 5 лет (77 и 50%; р = 0,004} (рис. 1 Б), время от постановки диагноза до выполнения алло-ТГСК менее 2 лет (74 и 47%; р = 0,003) (рис. 1 В), факт приживления трансплантата (72 и 44%; р = 0,001) (рис. 1 П. Приживление трансплантата зарегистрировано в 91 случае. Кумулятивная частота приживления в группах со стандартной профилактикой оРТПХ и с ПТЦ не отличалась (70 и 84%) (рис. 2 А). Не было обнаружено различий по этому показателю и в группах с использованием МАК и РИК (87,5 и 77%; р = 0,31) (рис. 2 Б), однако у пациентов, получивших немиело-аблативные режимы с последующим введением ПЦТ уровень приживления был значимо ниже (86 и 50%; р = 0,004) (рис. 2 В). Отличия были получены также при сравнении групп в зависимости от типа донора: пациенты, которым алло-ТГСК выполняли от ША-совместимого родственного и неродственного доноров, имели более высокий уровень приживления по сравнению с пациентами, у которых был гаплоидентичный донор (92; 84 и 58%; р = 0,05) (рис. 3). Нозология, в связи с которой была выполнена алло-ТГСК, также была значимым факторам: у пациентов из группы первичных иммунодефицитов приживление было достигнуто в 100% случаев, а наиболее низкий показатель (приживление лишь в 46% случаев) был у пациентов с гемоглобинопатия-ми в группе пациентов, которым выполнили повторную алло-ТГСК после неудачи при первом ее выполнении. Кумулятивная частота развития оРТПХ составила 32%. Пациенты, у которых использовали ПТЦ, имели данное осложнение реже по сравнению с группой стандартной профилактики (26 и 47%; р = 0,05) (рис. 4 А}\ кумулятивная частота оРТПХ с поражением кожи также была значимо ниже в группе с применением ПТЦ (23 и 45%; р = 0,046) (рис. 4 6); частота развития оРТПХ с поражением желудочно-кишечного тракта и печени сопоставима в обеих группах. Распределение по степеням тяжести также сопоставимо в обеих группах. Особенно показательны результаты оценки применения ПТЦ в наиболее однородной группе пациентов - с МПС 1-го типа, синдром Гурлер. В этой группе были представлены 22 случая алло-ТГСК; ПТЦ в качестве профилактики оРТПХ применяли у 6 пациентов. ОВ значимо не отличалась в группах с различной профилактикой оРТПХ (82% - в группе стандартной профилактики и 100% - в группе с использованием ПТЦ) [рис. 5 А). Приживление было достигнуто во всех случаях. Кумулятивная частота оРТПХ составила 63% в группе стандартной профилактики и 34% - в группе ПЦТ. Частота жизнеугрожающих форм НН\/ стадии значимо не отличалась (19 и 17%) [рис. 5 В). ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Для пациентов с незлокачественными заболеваниями остается острым вопрос поиска полностью совместимого по генам ША-системы донора. Учитывая этнические особенности пациентов с талассемией, аутосомно-рецессивным остеопетрозом и другими заболеваниями, вероятность нахождения такого донора крайне мала, а фактор времени, имеющий значение особенно для пациентов с первичными им-мунодефицитными состояниями или болезнями накопления, расширяет показания для использования альтернативных доноров. Алло-ТГСК от неродственного и частично ША-совместимого гаплоидентич-ного донора имеют сопоставимые показатели общей выживаемости у пациентов с незлокачественными заболеваниями, при этом комбинация с профилактикой оРТПХ на основе ПТЦ позволяет контролировать риск развития оРТПХ. Более высокая вероятность неприживления трансплантата в группе пациентов с гаплоидентичным донором может быть снижена при использовании миелоаблативных режимов кондиционирования. Опубликован ряд сообщений о применении гаплоидентичного донора у детей с первичными иммунодефицитами [10, 11], серповидноклеточной анемии [12]. Во всех случаях введение ПТЦ показало свою эффективность. Данный метод имеет дополнительные преимущества при использовании в качестве источника трансплантата периферических стволовых клеток крови [13]. ВЫВОДЫ Профилактика оРТПХ на основе посттрансплантационного циклофосамида - эффективный метод, снижающий вероятность развития оРТПХ, особенно с поражением кожи, по сравнению со стандартными методами на основе ингибиторов кальциневринов. Однако у пациентов с незлокачественными заболеваниями необходимо учитывать факт возможного увеличения частоты неприживления трансплантата при использовании немиелоаблативных режимов кондиционирования и профилактики на основе ПТЦ.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.51-58. Библ. 13 назв.
Просмотров: 63