Применение малых доз децитабина с целью профилактики рецидива гемобластозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: опыт одного центра

Аннотация:

Пациентам с гемобластозами высокой группы риска показано выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), однако она по-прежнему ассоциирована с тяжелыми осложнениями, такими как реакция «трансплантата против хозяина» (РТПХ). Эффективный метод профилактики РТПХ - механическое удаление Т-лимфоцитов из трансплантата. Селективная деплеция лимфоцитов теоретически может снижать интенсивность реакции «трансплантат против лейкоза», нивелируя позитивные клинически эффекты, связанные с надежной профилактикой РТПХ. Один из современных подходов к увеличению противолейкемической эффективности ТГСК - поддерживающая терапия препаратами из группы гипометиляторов. Мы сообщаем результаты пилотного исследования безопасности применения децитабина у детей с острыми лейкозами после ТГСК. В исследование были включены 63 пациента с гемобластозами, трансплантированные с мая 2012 по ноябрь 2013 года: в группу «Децитабин+» - 32 пациента (14 - с ОМЛ; 12 - с ОЛЛ; 6 - с ЮММЛ); в группу «Децитабин-» -31 (12 - с ОМЛ; 17 - с ОЛЛ; 2-е ЮММЛ). Пациенты получали терапию препаратом децитабин в дозе 10 мг/м2/сут в течение 5 дней, 3 или 6 курсов 1 раз в 30 дней в зависимости от вида ТГСК. В нашем исследовании 2/3 курсов осложнились нейтропенией 2-3-й степени, около половины курсов - тромбоцитопенией 2-3-й степени и 33% курсов терапии - инфекционными эпизодами. Курсы проводили в амбулаторных условиях, госпитализация потребовалась в 15 эпизодах. В группе «Децитабин+» рецидив возник у 11 пациентов (медиана времени возникновения рецидива -1,01 года); в группе «Децитабин-» - у 9 (медиана времени - 0,42 года); р = 0,13. Кумулятивная вероятность рецидива - 34% (95%-й ДИ: 29-73) и 28,8% (95%-й ДИ: 16-52) соответственно; р=0,45. Общая выживаемость в группе «Децитабин+» - 61% (95%-й ДИ: 39-77), в группе «Децитабин-» -54% (95%-й ДИ: 35-72); р = 0,4; бессобытийная выживаемость - 49% (95%-й ДИ: 30-69) и 48% (95%-й ДИ: 29-66) соответственно; р = 0,75. Терапию можно проводить амбулаторно при условии доступности обращения в медицинский центр. В группе пациентов с ОМЛ терапия гипометилирующим препаратом, возможно, ассоциирована с позитивными клиническими эффектами. Все пациенты находились в палатах с гепа-фильтрами до момента приживления трансплантата, далее - при наличии клинических показаний. Всем пациентам еженедельно проводили мониторинг вирусной нагрузки: цитомегаловирус (ЦМВ), Эпштейн-Барр вирус (ЭБВ) в крови - методом количественной ПЦР; аденовирус (АДВ) - методом качественной ПЦР. Превентивная тактика терапии ЦМВ-инфекции включала назначение ганцикловира при первом положительном результате виремии после ТГСК с деплецией а/р-Т-лимфоцитов, а пациентам после классической трансплантации ГСК - при детекции вируса > 1000 копий/мл периферической крови. Отменяли препарат после двукратного отрицательного результата. Виремия ЭБВ в крови более 10 ООО копий/мл в двух последовательных анализах крови или при наличии признаков вирус-ассоциированной лимфопролиферации была показанием к терапии препаратом ритуксимаб. Критерии приживления, диагностика РТПХ и оценка токсичности. Приживление регистрировали при наличии в трех последовательных анализах крови > 0,5 х 109/л нейтрофилов и > 20,0 х 109/л тромбоцитов без предшествующих трансфузий. Диагностику и стадирование острой РТПХ (оРТПХ) и хронической РТПХ (хрРТПХ) проводили в соответствии со стандартными критериями. Исследование линейного химеризма в СОЗ и Сй34 фракциях костного мозга выполняли ежемесячно с +30 до +180 дня, далее 1 раз в 3 мес. до +360 дня. Исследование проводили методом ПЦР с детекцией в режиме реального времени с использованием системы полиморфизмов 1пРе1. Токсичность оценивали в соответствии с критериями СТСАЕ [Соттоп Тегт'то1оду СгНепа 1ог Абчегзе ЕуеШз)Состав экспериментальной терапии и формирование групп сравнения. Пациенты группы «Децитабин+» получали терапию препаратом деци-табин в дозе 10 мг/м2/сут, 5 дней, путем внутривенной инфузии в течение часа; перед началом введения пациенты получали антиэметики. После неродственной или гаплоидентичной ТГСК пациентам планировали проведение 6 курсов терапии; после родственных полностью совместимых ТГСК - 3 курса. Перед началом терапии необходимо было соблюдение следующих критериев: • > 30 дней после ТГСК; • удовлетворительная функция трансплантату: лейкоциты > 1 х 109/л; нейтрофилы > 0,5 109/л; тромбоциты > 30,0 х 109/л; гемоглобин > 95 г/л; • отсутствие клинических и лабораторных признаков инфекции; • отсутствие проявлений острой или хрониче ской РТПХ > 1-й стадии. Пациенты контрольной группы не выполняли критерии включения в экспериментальную группу по следующим причинам: развитие оРТПХ 2-4-й стадии - 22 (71%) случаев; инфекционных осложнена после ТГСК - 7 (23%); рецидив на ранних сроках 1 (3%); инициальный диагноз с благоприятным прогнозом (ОМЛ с инверсией 16) - 1 (3%) случай. Статистический анализ. Обработку данных проводили с помощью программ Ехсе/ и Х1.3ИТ [АбсИпзоН, Париж, Франция); сравнительный статистический анализ групп - методами Манна-Уитнк и XV2 Получены значения р > 0,05, а значит, нет достаточных оснований считать выборки различными по параметрам, приведенным в таблице 1, и соответственно, группы «Децитабин+» и «Децитаби^-» можно сравнить по основным исходам терапии. Анализ выживаемости проводили с помощью Метода Каплана-Майера. При расчете бессобытийной выживаемости событием считали рецидив основного заболевания или смерть от любой причины. Для расчетов рисков рецидива основного заболевания, развития острой и хронической РТПХ, трансплантационной смертности построили кривые кумулятивной вероятности, при этом для каждого основного события было принято конкурирующее событие: для рецидива рс-новного заболевания - смерть от любой причины в ремиссии; для оРТПХ - рецидив заболевания или смело 100-го дня. Анализ выживаемости выполняли дельно для группы пациентов с ОЛЛ и ОМЛ; пациен с ЮММЛ не учитывали при анализе выживаемости. Общие клинические результаты ТГСК. Приживление трансплантата зафиксировано у 100% пациентов; медиана приживления лейкоцитарного ростка - 16,5 (от 9 до 33) дня; тромбоцитарного -16(от 10 до 63) дней. Трансплантационная смертно:ть к 100-му дню - 0%. Безопасность экспериментальной терап ии. С мая 2012 по ноябрь 2013 года 32 пациента получили 133 курса децитабина. Медиана количества проведенных курсов - 4 (от 2 до 6). Медиана времени от ТГСК до начала 1 курса - 47 (от 31 до 127) дней; медиана интервала между курсами - 37,5 (от 25 до 95) дня. При оценке токсичности за 100% приняты 133 проведенных курса. Посттрансплантационную терапию и терапию осложнений проводили на базе отделения «Стационар кратковременного лечения». Изолированной фебрильной нейтропенией осложнились 9 (7%) курсов у 6 пациентов; клиническими признаками инфекций - 35 (26%) курсов у 22 пациентов. Таким образом, 33% курсов осложнились инфекционными эпизодами, требовавшими системной антимикробной терапии. Инфекциями 1-й степени осложнились 16 (12%) курсов у 12 пациентов; инфекционные осложнения 2-й степени зарегистрированы после 16 (12%) курсов у 14 пациентов; инфекционные осложнения 3-й степени - после 12 (9%) курсов у 8 пациентов. Локализация очагов инфекций представлена в таблице 4. Госпитализация в круглосуточный стационар потребовалась в 15 (11,3%) эпизодах у 11 пациентов при развитии инфекционных осложнений 2-3-й степени. Назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора требовалось после 21 (15,8%) курса децитабина 9 пациентам: после 14 (10,5%) курсов -8 пациентам в связи с инфекционными осложнениями 2-3-й степени; после 7 (5,3%) курсов - 6 пациентам из-за длительной (более 10 дней) нейтропении. Висцеральная токсичность зарегистрирована после 33 (25%) курсов: изолированная печеночная токсичность - после 16 (12%) курсов у 8 пациентов в виде синдрома цитолиза (повышение трансаминаз до 2-й степени); почечная токсичность - после 10 (7,5%) курсов у 7 пациентов в виде транзиторной азотемии 1-й степени; комбинированная печеночная и почечная токсичность - после 7 (5,3%) курсов у 4 пациентов. Ни одного случая смертельного исхода, непосредственно связанного с введением децитабина, не зарегистрировано, однако один пациент погиб в связи с развитием полиорганной недостаточности, возникшей на фоне генерализованной вирусной инфекции (ЭБВ, ЦМВ, АДВ). Смерть наступила на 220-й день после ТГСК, через 140 дней после 2-го курса децитабина. Причины сокращения объема запланированной посттрансплантационной терапии. У части пациентов число курсов терапии децитабином было сокращено. В подгруппе пациентов с ОЛЛ (п = 12) было три таких случая - в связи с длительной нейтропенией в сочетании с инфекционными эпизодами; три случая -из-за рецидива основного заболевания; один случай (указан выше) связан с генерализованной инфекцией. Для пациентов с ЮММЛ (п = 6) причинами приостановки дальнейшего проведения курсов были два случая рецидива заболевания и два случая длительной нейтропении. В подгруппе пациентов с ОМЛ (п = 14): два случая - в связи длительной нейтропенией; один случай - из-за рецидива основного заболевания; один случай связан с выраженным смещением химеризма и переходом на терапию с инфузиями донорских лимфоцитов; еще один - с развитием тяжелой инфекции. Гематологическая токсичность. Нейтропения зарегистрирована после 118 (89%) курсов терапии децитабином: 46 (35%) проведенных курсов у 22 пациентов осложнились нейтропенией 3-й степени; 48 (36%) курсов у 25 пациентов - нейтропенией 2-й степени; 24 (18%) курса у 13 пациентов - нейтропенией 1-й степени; после 15 (11%) курсов у 8 пациентов нейтрофилы оставались в пределах нормальных значений. Медиана длительности нейтропении -7 (от 0 до 29) дней [рис. 1). Тромбоцитопенией осложнились 49 (37%) курсов терапии децитабином: 3-й степени - 12 (9%) курсов у 6 пациентов; 2-й степени - 21 (16%) курс у 13 пациентов и 1-й степени - 16 (12%) курсов у 12 пациентов. Нормальные показатели содержания тромбоцитов сохранялись после 84 (63%) курсов у 25 пациентов. Медиана длительности тромбоцито-пении - 8 (от 0 до 35) дней [рис. 2). Заместительные трансфузии тромбоконцентрата выполняли после 10 (7,5%) курсов 7 пациентам, в том числе в двух случаях - по причине носового кровотечения, в одном - при подготовке пациента к колоноскопии. Анемия 3-й степени наблюдалась после 7 (5,3%) курсов у 4 пациентов; 2-й степени - после 16 (12%) курсов у 12 пациентов; 1-й степени - после 47 (35,3%) курсов у 23 пациентов; снижение гемоглобина не отмечено после 63 (47,4%) проведенных курсов. Зависимость от трансфузий наблюдалась в 15 (11,3%) эпизодах у 8 пациентов. На рисунках 5, 6 видно, что накопительной гематологической токсичности нет. На рисунках 3, 4 представлены минимальные значения лейкоцитов и тромбоцитов у каждого пациента после каждого курса. Эффективность терапии Вся группа. За 3-летний период наблюдения (медиана - 2,42 года) во всей группе пациентов с острыми лейкозами (п = 55) рецидив заболевания зафиксирован у 20 человек: в группе «Децитабин+» - у 11 (медиана времени возникновения рецидива -1 год); в группе «Децитабин-» - у 9 (медиана - 0,42 года); р = 0,13. Кумулятивная вероятность рецидива составила 34% (95%-й ДИ: 29-73) и 29% (95%-й ДИ: 16-52) соответственно; р = 0,45. Общая выживаемость (медиана наблюдения - 2 года) в группе «Децитабин+» - 61% (95%-й ДИ: 39-77); в группе «Децитабин-» -54% (95%-й ДИ: 35-72); р = 0,4. Бессобытийная выживаемость в группе «Децитабин+» -49% (95%-й ДИ: 30-69); в группе «Децитабин-» - 48% (95%-й ДИ: 29-66); р = 0,75 соответственно (рис. 5, 6). Кумулятивная вероятность возникновения оРТПХ в группе «Децитабин+» закономерно ниже, учитывая правила отбора пациентов, по сравнению с группой «Децитабин-»: ДИ - 26% (95%-й ДИ: 14-50) и ДИ -69% (95%-й ДИ: 54-88) соответственно (р = 0,34). В группе «Децитабин+» кумулятивная вероятность хронической РТПХ ниже, чем в группе «Децитабин-»: ДИ - 19% (95%-й ДИ: 9-48) и ДИ - 48% (95%-й ДИ: 33-69) соответственно (р = 0,007). Из 6 пациентов с диагнозом «ЮММЛ» рецидивировали 3 человека; четверо на момент написания статьи находятся в полной продолжительной ремиссии. Принимая во внимание различия в биологии заболевания и потенциальной роли различных компонентов трансплантационной терапии в контроле заболевания, был выполнен анализ исходов в основных подгруппах. Острый миелобластный лейкоз. Общая выживаемость (медиана наблюдения - 2 года) в группе «Децитабин+» - 71% (95%-й ДИ: 48-95); в группе «Децитабин-» - 50% (95%-й ДИ: 22-78); р = 0,066 (рис. 7). Бессобытийная выживаемость в группе «Децитабин+» - 64% (95%-й ДИ: 40-89); в группе «Децитабин-» - 38% (95%-й ДИ: 7,5-68); р = 0,19 (рис. 8)\ кумулятивный риск рецидива - 28% (95%-й ДИ: 12-65) и 37,5% (95%-й ДИ: 18-84) соответственно. Медиана времени до возникновения рецидива основного заболевания в группе «Деци-табин+» - 1 год; в группе «Децитабин-» - 0,54 года (р = 0,48); трансплантационная смертность (ТАС) -7% (95%-й ДИ: 1-54) и 25% (95%-й ДИ: 10-64) соответственно. Острый лимфобластный лейкоз. В группе «Децитабин+» у пациентов с ОЛЛ общая выживаемость составила 41% (95%-й ДИ: 14-70); в группе «Децитабин-» - 58% (95%-й ДИ: 34-81), р = 0,55; бессобытийная выживаемость - 33% (95%-й ДИ: 7-60) и 53% (95%-й ДИ: 29-77); р = 0,4 соответственно. Медиана времени до возникновения рецидива основного заболевания в группе «Децитабин+» - 0,94 года; в группе «Децитабин-» - 0,42 года. Кумулятивный риск рецидива в группе «Децита-бин+» - 58% (95%-й ДИ: 36-94); в группе «Деци-табин-» - 23% (95%-й ДИ: 10-55); кумулятивный риск ТАС - 16% (95%-й ДИ: 5-56) и 23% (95%-й ДИ: 10-55) соответственно. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Обоснование деплеции. Несмотря на высокую терапевтическую эффективность ТГСК, применение данной технологии ограничено риском серьезных побочных эффектов и смерти пациентов. Наиболее существенными причинами трансплантационной смертности остаются токсичность кондиционирования, РТПХ и продленное иммунодефицитное состояние, ведущее к развитию тяжелых инфекционных осложнений. Эти последствия наглядно продемонстрированы в исследовании А1ЕОР [5], целью которого была оценка трансплантат-ассоциированной токсичности и смертности среди педиатрической группы пациентов. В это исследование были включены 636 пациентов после ТГСК, проведенной по поводу острого лейкоза в 13 трансплантационных центрах: 216 аутологичных трансплантаций, 420 - аллоген-ных, 294 из которых выполнены от совместимых родственных доноров и 126 - от альтернативных доноров. Трехлетняя бессобытийная выживаемость составила 45%, ранняя смертность - 19%; медиана времени -60 дней после ТГСК. Трансплантационная смертность была практически в два раза была выше среди пациентов с 3-4-й стадией РТПХ (59%) по сравнению с группой пациентов с 0-2-й стадией (19%). За последнее десятилетие снижение трансплантационной ассоциированной смертности было достигнуто за счет контролируемой редукции интенсивности режимов кондиционирования, улучшения сопроводительной терапии и разработки новых методов процессинга трансплантата. Один из наиболее перспективных методов процессинга трансплантата гемопоэтических клеток - деплеция ТСРар-пози-тивных Т-лимфоцитов [6], которая позволяет сохранить в трансплантате миелоидные предшественники, НК-клетки и у8-Т-лимфоциты, обеспечивающие приживление и не обладающие выраженной алло-реактивностью. Данный метод позволяет уменьшить риск РТПХ и ускорить иммунореконституцию, однако теоретически селективная деплеция Т-лимфоцитов может повлиять на уменьшение противоопухолевой активности, что доказано в случае хронического миелобластного лейкоза. В отношении острого лейкоза доказательства менее убедительны, однако риск рецидивов после ТГСК сохраняется на уровне 20-40%. а прогноз терапии рецидива после ТГСК остается крайне неблагоприятным, что обусловливает необходимость разработки новых стратегий контроля лейкоза после ТГСК.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 10с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.59-68. Библ. 15 назв.
Просмотров: 55