Анализ факторов, связанных с неродственным донором гемопоэтических стволовых клеток, влияющих на результаты аллогенных трансплантаций у детей

Аннотация:

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от неродственного донора - стандарт терапии при многих онкогематологических и незлокачественных заболеваниях у детей. Цель исследования - анализ влияния факторов, связанных с донором, на результаты ТГСК у детей. В период с 2003 по 2017 год мы провели 234 неродственные ТГСК детям с широким спектром нозологии; злокачественных заболеваний крови - 58% (п = 135), незлокачественных - 42% (п = 99); среди пациентов 64% (п = 150) - мальчики и 36% (п = 84) - девочки; средний возраст -7,3 года (от 8 мес. до 17 лет). Проведено 184 (79%) трансплантации от 10/10 СРД и 50 (21%) -от не полностью (9/10) совместимого неродственного донора. Различия по системе АВО в паре «донор-реципиент»: одногруппные - 40% (п = 94); малая несовместимость - 29% (п = 68); большая несовместимость - 20% (п = 46): смешанная - 11% (п = 26). Возраст доноров: 18-25 лет - 28,3% (п = 62); 26-35 лет - 37,4% (п = 82); 36-45 лет - 26,5% (п = 58); 46 лет и более - 7,8% (п = 17). Мы учитывали также влияние тендерного различия и ЦМВ-серостатуса в паре «донор-реципиент». Общая выживаемость при ТГСК от доноров «10/10» и «9/10» -64,2% (± 3,9) и 54,0% (+ 7,4) соответственно (р = 0,14). В группе «10/10» уровень 2-летней безрецидивной выживаемости составил 72,2% (± 5,5); в группе «9/10» - 51,6% (± 12,9) (р = 0,15). Частота развития острой реакции «трансплантат против хозяина» НУ степени в группе «10/10» -67% (п = 124); в группе «9/10» - 76% (п = 38; р = 0,16). В группе «9/10» негативное влияние на частоту развития хронической РТПХ оказывают NLА-различия - выше на 14% (р = 0,05). Увеличение возраста донора на 10 лет снижает общую вь живаемость (0В) на 5-15%, однако ОВ с донором старше 46 лет составила 77% (п = 13). Мы не обнаружили достоверных различий между трансплантациями от доноров, которые были совместимы/несовместимы с реципиентом по полу, группе крови. Сочетание ЦМВ-позитивного серостатуса донора и негативного статуса реципиента увеличивает риск неприживления/отторжения (р = 0,02, р = 0,02, р = 0,01). Исследование показало, что основной фактор, влияющий на результат неродственных алло-ТГСК, - степень генетического соответствия по системе HLА между пациентом и неродственным донором; ЦМВ-серостатус влияет на частоту эпизодов первичного неприживления/отторжения трансплантата. Группа крови, пол, возраст донора не повлияли на результаты терапии, однако, если донор старше 46 лет, выживаемость пациентов с неонкогематологическими заболеваниями достигает 100% (п = 13). Отмечено существенное улучшение результатов терапии за последние 8 лет: 0В в 2010-2017 годах - 71,2 ± 3,9% в 2003-2009 годах - 50,0% (р < 0,001). Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) - общепринятый метод лечения большого спектра тяжелых заболеваний у детей. Несмотря на внедрение ряда методов генной и иммунотерапии, ожидается, что алло-ТГСК еще долгое время будет единственным вариантом излечения широкого спектра нозологий, встречающихся в педиатрической практике, - от рефрактерных форм лейкозов до незлокачественных депрессий кроветворной и иммунной систем, а также нейрометаболических заболеваний. Агрессивность течения даже незлокачественных заболеваний, частота и тяжесть осложнений, связанных с риском для жизни больного, зачастую требуют проведения алло-ТГСК в максимально сжатые сроки от момента диагностики. Золотым стандартом сегодня является проведение трансплантации от полностью Н1_А [Нитап 1-еисосу1:е5 Алйдеп)-совместимого здорового родственного донора, который может быть выявлен при проведении генотипирования родителей либо сиблингов пациента. Вероятность выявления полностью совместимого родственного донора, по разным данным, составляет от 10 до 30%. При отсутствии родственного донора рассматривают вопрос об инициации поиска неродственного донора в российском и международных регистрах доноров костного мозга и проведении трансплантации от полностью совместимого неродственного донора. Все регистры доноров составляют общемировую базу данных, достаточную для поиска совместимого неродственного донора для 65-85% пациентов, проживающих в ведущих странах Европы и США. Возможность нахождения совместимого донора ГСК для алло-ТГСК напрямую зависит от соответствия этнического состава потенциальных доноров генотипическим характеристикам пациентов. Составы всех национальных регистров отражают национальные особенности страны, ряд из них представляет значительное число доноров. Согласно единому протоколу, принятому до начала применения метода неродственных алло-ТГСК в отделении трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы (РДКБ) Минздрава России и основанному на рекомендациях Европейской федерации иммуногенетики (ЕР1), показания к инициации поиска неродственного донора определяются решением консилиума с привлечением, помимо лечащих докторов, специалистов отделения трансплантации костного мозга. При положительном решении консилиума проводится ША-типирование высокого разрешения и выделение ДНК для скринингового поиска потенциальных доноров в национальном регистре, международной базе данных ВМОУУ или полномасштабного поиска неродственного донора в Международном регистре. Для определения совместимости в паре «донор-реципиент» проводят исследование антигенов гистосовмести-мости Н1_А - А, В, С\л/, 0РВ1 и 0С1В1 локусов методом амплификации ДНК данных локусов с помощью специфических праймеров (350Р) [9]. Соответствие генов по I и II классам системы Н1.А между донором и реципиентом - наиболее важный фактор, определяющий развитие таких серьезных осложнений, как реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) либо реакция «хозяин против трансплантата» (отторжение трансплантата) [3]. Учитывая тот факт, что проведение алло-ТГСК - метод терапии жизнеугрожающих заболеваний, широко обсуждается вопрос о привлечении альтернативных доноров, например, не полностью или частично совместимых неродственных! доноров [3, 5, 6]. Частично совместимый неродствен-; ный донор не совпадает с реципиентом по одному илй более из 10 Н1_А. Считается, что в меньшей степе] ни влияет на результат ТГСК расхождение по Р0В1 [11, 12]. Каждое аллельное расхождение по А, В, О или РРВ1 ассоциировано со снижением выживаемо-* сти на 8-12%. Одно антигенное расхождение по А, В С или ОРВ1 еще больше снижает уровень выживае^ мости [10]. Помимо степени генетического соответствия в паре «донор-реципиент», на эффективности неродственных трансплантаций влияет множество других факторов, определяющих степень выражен4 ности осложнений раннего и позднего периодов, что отражается на показателях общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) К таким факторам, непосредственно связанным с лечением, относятся режим кондиционирования, базисная профилактика РТПХ; факторы, связанные с донором: его пол, возраст, группа крови, ЦМВ-сероста-тус; факторы, связанные непосредственно с самим трансплантатом: клеточный состав, источник гемо-поэтических стволовых клеток [13-15]. Проведено множество мультицентровых исследований по изучению факторов, влияющих на результаты неродственных трансплантаций, благодаря этому в последние годы существенно улучшились результаты алло-ТГСК от неродственных доноров, теперь они могут быть сопоставимы с ТГСК от Н1_А-идентичных сиблингов [15-18]. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В отделении трансплантации костного мозга РДКБ Минздрава России с 20.05.2003 по 31.12.2017 выполнены 234 трансплантации неманипулирован-ных гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров. Решением консилиума всем пациентам были определены показания к алло-ТГСК от неродственного донора, учитывая отсутствие полностью ША-совместимого родственного донора. Поиск подходящего донора осуществлялся в Российском и международных регистрах соответстве нно протоколу ЕР1. Забор трансплантата в 232 случаях выполняли центры по обеспечению заготовки, хранения и транспортировки гемопоэтических стволовых клеток; в двух случаях забор проведен силами отделения трансплантации костного мозга РДКБ. Возраст пациентов - от 8 мес. до 17 лет (медиана - 7,35 года); среди них 84 девочки и 150 мальчиков. Нозологическая структура включала 9 основных групп: 1-я - приобретенная апластическая анемия - 34 пациента; 2-я - миелопролиферативные заболевания (острый и хронический миелоидный лейкоз, ювениль-ный миеломоноцитарный лейкоз, миелодиспласти-ческий синдром) - 92 пациента; 3-я - лимфопроли-феративные заболевания (острый лимфобластный лейкоз, злокачественные лимфомы) - 43 пациента; 4-я - первичные иммунодефицита (хроническая гра-нулематозная болезнь, синдром Вискотта-Олдрича) - 12 больных; 5-я - врожденные болезни накопления (мукополисахаридоз 1-го типа - синдром Гурлера, Х-сцепленная адренолейкодистрофия, митохон-дриальная лейкодистрофия) - 27 пациентов; 6-я -наследственные аплазии кроветворения (конгени-тальный дискератоз, анемия Фанкони) - 14 больных; 7-я - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность - 1 ребенок; 8-я - гистиоцитоз - 4 пациента; 9-я группа - другие редкие заболевания (остеопетроз и др.) - 7 пациентов. Всего было проведено 135 трансплантаций пациентам с онкогематологи-ческими заболеваниями и 99 - с неонкогематологи-ческими заболеваниями. Впервые были выполнены 220 алло-ТГСК; 14 пациентов получили повторные трансплантации. По степени Н1_А-совместимости в анализ были включены 184 неродственные трансплантации от полностью совместимого донора по 10 из 10 аллелей и 50 - от не полностью совместимого неродственного донора по одному аллелю или антигену. Источником гемопоэтических стволовых клеток в 179 случаях был костный мозг; в 55 случаях - Г-КСФ мо-билизированные периферические гемопоэтические стволовые клетки. Регистрация клеточного состава трансплантата включала подсчет общего количества трансплантированных нукпеаров (НК) - от 1,3 до 38,6 тыс./мкп (медиана - 7,98 тыс./мкл); СД34+ -от 1,37 до 70 (медиана - 7,6) и СДЗ+ - от 0,003 до 54 (медиана - 2,0). В течение 15 лет мы применяли у детей различные режимы кондиционирования, а также несколько комбинаций базисной профилактики РТПХ. В 8 случаях кондиционирование проводили по протоколу ТВ1; в 26 - МАС-Тгео; в 71 - МАС-Тгео-Ме1; в 18 - МАС-Ви; в 50 - МАС-Ви-Ме1; в 27 случаях использовали режимы со сниженной токсичностью, в силу различных факторов связанные с конкретной клинической ситуацией; у 33 пациентов применяли иммуноаблативное кондиционирование [рис. 1). Режимы базисной профилактики РТПХ, как правило, включали комбинации циклоспорина А (СзА) или такролимуса (Тасго) с другими препаратами, такими как метотрексат (М1х), микофенолата мофетил или мофетиловая кислота (ММР). У 94 пациентов применяли комбинацию Тасго/М1:х; у 98 - Тасго/ММР; у 2 - Тасго/МЪ<+ММР; режим СзА/МЪ< использовали у 18 пациентов; СзА/М*х+ММР - у 12; СзА/ММР -у 6; 4 пациента получили нестандартные комбинации препаратов (рис. 2). При анализе результатов лечения учитывали данные о половом различии в паре «донор-реципиент», ЦМВ-серостатусе, возраст донора на момент трансплантации и его различие с реципиентом по системе АВО [табл. 1). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ За период с мая 2003 по январь 2018 года 0В пациентов после проведения алло-ТГСК от неродственного донора составила 62,5 ± 3,3% (п = 151) (рис. 3); 2-летняя БРВ в группе пациентов с онкоге-матологическими заболеваниями составила 55,3% (п = 63), 5-летняя БРВ - 47,3% (п = 35); длительность наблюдения - 176 мес. (медиана - 88,5 мес.). Восстановление лейкоцитарного гемопоэза зарегестри-ровано в 97% (п = 227) алло-ТГСК, в среднем - на +19-Й день (от +7 до +44 дня). Отторжение трансплантата в ранние или поздние сроки после первичного приживления наблюдалосьу 5% (п = 11) пациентов, однако у 6 из них после потери функции трансплантата удалось успешно провести повторные алло-ТГСК. Клинические проявления острой РТПХ НУ степени наблюдали у 71% (п = 162) пациентов, в том числе тяжелые формы острой РТПХ ИНУ стадии - у 16% (п = 37). Частота развития хронической формы РТПХ отмечена в 31% (п = 67) случаев. Чтобы определить влияние факторов, непосредственно связанных с неродственным донором, мы сопоставили данные по результатам трансплантаций с учетом совместимости по Н1_А, различий по системе АВО половой принадлежности, ЦМВ-серостатусу и возрасту донора. Существенно ниже оказалась ОВ при ТГСК от не полностью совместимого неродственного донора в сравнении с трансплантацией от полностью совместимого донора - 54,0% (п = 28) и 64,2% (п = 124) соответственно (р = 0,14) (рис. 4). Привлечение не полностью совместимого неродственного донора влияло также на снижение 2-летней БРВ у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Так, в группе «10/10» 2-летняя БРВ составила 72,2% ± 5,5 (п = 85), а в группе «9/10» - 51,6% ± 12,9 (р = 0,15) (рис. 6). Частота развития острой формы РТПХ оказалась выше на 8% (р = 0,16), а частота тяжелой РТПХ ПНУ стадии - на 10% в группе «9/10» (р = 0,06). При анализе с помощью точного теста Фишера ША-несоответствие в паре «донор-реципиент» статистически значимо повышает риск развития хронической формы РТПХ на 14% в сравнении с группой с попностью совместимым донором (р = 0,05) (табл. 2). Различия по полу не оказали негативного влияния на результаты терапии (р = 0,79): показатель ОВ в зависимости от тендерного распределения составлял от 57% (п = 20) - в группе, где донор и реципиент были женского пола, до 67% (п = 71, п = 29) - в группах с реципиентом мужского пола вне зависимости от пола донора.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.69-75. Библ. 18 назв.
Просмотров: 32