Опыт применения гетерополисахаридов с целью восстановления барьерной функции кожи у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»

Аннотация:

Статья посвящена особенностям изменений кожи при хронической реакции «трансплантат против хозяина» (хрРТПХ) и опыте их немедикаментозной коррекции. В исследовании принимали участие 34 пациента с кожными проявлениями хрРТПХ, находящиеся на стандартной иммуносупрессивной терапии или экстракорпоральном фотооблучении лимфоцитов реципиента (ЭКФ). Пациентам была проведена неинвазивная диагностика кожи (высокочастотное УЗИ кожи, фотодерматоскопия, себуметрия, корнеометрия), а также коррекция кожных проявлений с помощью гетерополисахаридов - гликозаминогликанов (ГАГ). Результаты исследования показывают, что рациональное топическое применение ГАГ на фоне стандартной иммуносупрессивной терапии или ЭКФ привело к восстановлению эпидермального барьера, устранению субъективного дискомфорта в виде регресса ощущения стянутости и зуда кожи, частичному разрешению сыпи, что подтверждают данные неинвазивных методов исследования кожи. Неинвазивные методы оценки морфофункциаонального состояния кожи применимы для динамического наблюдения за пациентами с кожными проявлениями хрРТПХ. Успехи в лечении многих ранее неизлечимых гематологических и онкогематологических заболеваний связаны с развитием и все более широким внедрением в практику трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Благодаря современным протоколам лечения выживаемость больных в ранние сроки после ТГСК увеличилась. Вместе с тем возросло количество пациентов с поздними осложнениями ТГСК. Одно из таких осложнений - хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хрРТПХ) - алло- и аутоиммунный процесс, главной мишенью которого является соединительная ткань По данным разных авторов, кожа вовлекается в патологический процесс у 70-80% пациентов; у 50-70% из них заболевание протекает в экстенсивной форме. Кожные проявления при хрРТПХ разнообразны, имитируют широкий спектр дерматологических нозологий. Высыпания сопровождаются сухостью кожи, ощущением стянутости, невыраженным зудом. Субъективные ощущения, вызванные поражением кожи, и локализация поражений на видимых участках тела приводят к дополнительному ухудшению качества жизни пациента, негативно влияют на его физическую, социальную и психологическую адаптацию. Появление сухости кожи связывают с деструкцией потовых желез при хрРТПХ. Однако тот факт, что сухость кожи появляется на субклинической стадии хРТПХ, указывает на наличие и других причин ее появления. В связи с этим интересно исследовать эпидермальный барьер. На границе между роговым и зернистым слоями происходит секреция ламеллярных телец, содержащих предшественники липидов, а также необходимые ферменты для переработки этих прекурсоров в зрелые составляющие липидной матрицы; липидные тельца доставляют в межклеточное пространство рогового слоя протеолитические активные ферменты. Липиды эпидермиса обволакивают роговые чешуйки, формируя липидно-белковые структуры. Эти структуры плотно прилегают друг к другу образуя мембрану. Эпидермальный барьер препятствует трансэпидермальной потере воды, предотвращает проникновение патогенных микроорганизмов и аллергенов. На поверхности кожи располагается гидролипидная мантия (мантия Маркионини), образованная секретом потовых и сальных желез, которая обеспечивает защиту кожи от внешних загрязнений, регуляцию биоценоза кожи, гидратацию. Нарушение строения эпидермального барьера приводит не только к нарушению проницаемости, но и к нарушению дифференцировки кератиноцитов, что проявляется эритемой, шелушением, сухостью и зудом. Для подтверждения диагноза в ряде случаев проводят морфологическое исследование биоптатов кожи. Несмотря на видимую локализацию изменений, на сегодняшний день не существует алгоритмов неинвазивной диагностики поражений кожи при хрРГПХ. Опубликовано единственное описание использования в клинической практике высокочастотного УЗИ (20 МГц) для исследования пораженной кожи при хрРТПХ. Возможность использования дермато-скопии и функциональной диагностики кожи (себуметрии, корнеометрии, эластометрии, профилометрии и др.) для оценки состояния больного, стадии заболевания и контроля лечения кожных проявлений при хРТПХ не исследована. Лечение хрРТПХ - комплексное, включая применение высокодозной иммуносупрессивной терапии (ИСТ), экстракорпорального фотооблучения лимфоцитов реципиента (ЭКФ), сопроводительную терапию. В комплексную терапию входят также лекарственные средства местного применения: топические глюкокортикостероиды (ГКС), нестероидные топические иммуномодуляторы (такролимус, пимекролимус) и топические ингибиторы кальциневрина, но терапия не позволяет полностью устранить неприятные субъективные ощущения, вызванные поражением кожи. Применение жизненно необходимой комплексной терапии и сопутствующие ей осложнения делают актуальным вопрос поиска дополнительных немедикаментозных способов коррекции кожных проявлений хрРТПХ наружными средствами. Для восстановления эпидермального барьера необходимо обеспечить удержание влаги в роговом слое эпидермиса, а также создать условия для деления, созревания и синтетической функции кератиноцитов. Эти функции может выполнить гиалуроновая кислота (ГК) - один из представителей гликозами-ноглинов (ГАГ). Синергизм ГК и ГКС доказан еще в 1990-х годах: было зафиксировано, что одновременное введение ГКС и ГК интраартикулярно предотвращает деградацию хрящевой ткани, вызываемую ГКС. Показало свою эффективность и накожное применение ГАГ: в экспериментальных исследованиях доказана способность ГАГ стимулировать процессы репаративной регенерации. Противовоспалительные и антитоксические эффекты ГАГ также явились преимуществом при выборе препаратов для наружной коррекции кожных проявлений хрРТПХ. С целью оптимизации лечения пациентов с кожными проявлениями хрРТПХ проведено исследование, среди задач которого было установление в динамике особенностей изменений кожи при хрРТПХ на основании неинвазивных методов диагностики и разработка немедикаментозных способов коррекции кожных проявлений хрРТПХ. В исследование было включено 34 больных с хРТПХ и вовлечением кожи в патологический процесс. Возраст пациентов - от 3 до 24 лет. Все пациенты или их официальные представители были информированы о цели, задачах и методах исследования, плане обследования и применяемых в исследовании препаратах, а также о предполагаемых результатах; каждый из них подписал добровольное согласие. Среди обследованных пациентов 14 (41%) -женского и 20 (59%) - мужского пола. В возрасте 3-5лет - 5 (15%) человек; 6-12 лет - 15 (44%); 13-17 лет - 6 (18%); 18-24 лет - 8 (23%). Пациенты находились на разных стадиях течения процесса и в зависимости от изменений их состояния могли переходить из одной группы в другую. В стадии манифестации были обследованы 9 (26,47%) пациентов; в прогрессирующей стадии - 17 (50%); в стадии регресса - 14 (41,18%). Развитию хрРТПХ у 7 (20,5%) пациентов предшествовала аллогенная ТГСК от Н1_А-совместимого неродственного донора; у 27 (79,5%) - гаплогенная ТГСК. У 4 (11,7%) пациентов ТГСК была повторной. Под нашим наблюдением находилась также пациентка после третьей ТГСК по поводу острого лимфоб-ластного лейкоза (ОЛЛ). Большинству пациентов (79,5%) ТГСК проводили после режима кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (РИК). У большей части пациентов развитию хрРТПХ предшествовала острая ее стадия. У 26 (76,5%) обследованных пациентов хрРТПХ носила экстенсивный характер, а у 8 (23,5%) - ограниченный. Все пациенты получали лечение по поводу хРТПХ: 21 (61,2%) больной находился на иммуносупрессивной терапии (ИСТ); а у 13 (38,8%) проводили экстракорпоральное фотооблучение лимфоцитов реципиента (ЭКФ). Местно применяли ГКС-мази согласно протоколу лечения. С целью оценки морфофункциональных изменений применяли фотодерматоскопию, высокочастотное УЗИ кожи, себуметрию, корнеометрию. Фотодерматоскопия - неинвазивный метод оптической диагностики кожи, в основе которого лежит принцип эпилюминисцентной микроскопии кожи с 10-кратным увеличением. Фотодерматоскопия позволяет визуализировать внутрикожные изменения в эпидермисе и дерме, преимущественно в сосочковом слое. Дерматоскопию проводили в двух режимах (иммерсионном - для лучшей визуализации пигментного компонента и поляризационном - для лучшей визуализации сосудистого компонента) с помощью дерматоскопа РеИа 20+, Не/ле Ор1:о1:есНп1к, Германия, фотоадаптера для 81_Р фотокамеры Л///<ол; фотографировали с помощью фотокамеры Шоп 02500, ОегтШе II Рго, США. В качестве иммерсионной среды использовали антисептический гель. Изучению подвергали кожу очагов поражения, волосистой части головы, околоногтевое ложе. Полученные изображения анализировали на отка-либрованном мониторе, не подвергая цветокоррекции во избежание искажения. УЗИ кожи выполняли с помощью ультразвукового сканера 011В (О/'д/Гз/ иНгазсЬай ЫИ'1зуз1ет} Зсап ТРМ (ТаЬегпа рго тесИсит), Германия. Полученное изображение обрабатывали с помощью оригинального программного обеспечения 011В Зк/п Зсаппег, совместимого с \А/1пс1о\л/5 2007. В качестве проводника использовали стандартный ультразвуковой гель средней вязкости. Измерение проводили в очаге поражения и на симметричном участке тела без видимых поражений. Использовали высокочастотные датчики: 22 МГц - для визуализации изменений в дерме и 75 Мгц - в эпидермисе. Глубина сканирования-10 мм при частоте 22 МГц и 4 мм - при частоте 75 МГц; разрешающая способность достигала 72 и 21 мкм соответственно (1 мкм = 10~6 м = 10~3 мм). Функциональное состояние кожи изучали на основании корнеометрии (измерение влажности кожи) и себуметрии (измерение сальности кожи) с помощью портативного аппарата НудгаТезЬ (Великобритания). В основе метода лежит технология измерения биоэлектрического сопротивления (В1А). Измеряли показатели в очаге поражения и на симметричном участке в 7 точках. Измерения проводились в стандартных условиях (температурный режим, влажность воздуха). Последнее нанесение наружных средств на исследуемую зону выполняли за 2 часа до диагностических процедур. Осмотр пациентов проводили динамически, с интервалом в 1 неделю. Для статистической обработки полученных данных использовали программу В105ТАТ 6.1 с применением непараметрических методов статистики. Описательная статистика выполнена с определением медианы и квартилей Ме (01-03), применением точного критерия Фишера, критериев %2, Манна-Уитнии Вилкоксона. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Анализ клинической картины заболевания показал, что у большинства пациентов кожный процесс носил волнообразный характер. Обострения наблюдались на фоне снижения ИСТ. В стадии манифестации кожных проявлений хРТ-ПХ высыпания носили остро- и подостровоспалитель-ный характер, были распространенными. В клинической картине кожного процесса преобладали яркие эритематозно-сквамозные пятна, на месте которых формировались лихенифицированные инфильтрированные бляшки размером от 1-3 см в диаметре до крупных очагов - 10-12 см и более со стертыми границами, застойно-красного цвета, склонностью к периферическому росту, а также экссудативные эритематозно-папулезные высыпания. Пациенты предъявляли жалобы на сухость, стянутость кожи и небольшой зуд; у 44,4% пациентов было ощущение «покалывания» кожи; у 44,4% пациентов отмечена ониходистрофия, представленная в основном онихо-шизисом - поперечным расщеплением ногтевой пластины. Изменения волос у обследованных пациентов на этой стадии отсутствовали. В прогрессирующей стадии заболевания жалобы на зуд и покалывание были единичными; пациенты предъявляли жалобы на сухость и стянутость кожи. Кожный процесс переходил в стадию хронического иммунного воспаления, нарастала инфильтрация кожи, на ее фоне появлялись участки атрофии. Отдельные элементы сыпи подвергались обратному развитию и оставляли после себя гиперпигментацию. В окраске доминировали застойные, ливидно-красные тона. Высыпания, как правило, были распространенными вплоть до универсального поражения кожи. Клинически они были представлены в основном инфильтрированными бляшками, нередко сливающимися и образующими древовидный или сетчатый рисунок. Кожный рисунок на поверхности бляшек был подчеркнут. Наблюдали выраженное мелко- и крупнопластинчатое шелушение, корки. У ряда пациентов были зафиксированы язвы и эрозии, ладонно-подошвен-ный синдром. Ониходистрофия в данной стадии встречалась в 88,2% случаев и была представлена в основном онихорексисом (80%) - продольным расщеплением ногтевой пластины; онихолизисом (20%) - отслоением ногтевой пластины от ложа; онихошизисом (26,7%), онихогрифозом (11,8%) -утолщением и деформацией ногтевой пластины; в 33% случаев имело место сочетание разных видов ониходистрофий. Изменение волос в виде истончения наблюдалось в 57% больных, алопеция была у 17,6%, корки на волосистой части головы - у 17,6% пациентов. На стадии регресса признаки иммунного воспаления вытесняют дистрофические изменения кожи. Высыпания могут быть как распространенными, так и ограниченными, представлены преимущественно атрофией, склерозом и пигментацией. Изменение ногтей наблюдалось у 41,6% пациентов, в том числе онихорексис (36%), онихошизис (7,1%), онихолизис (14,2%). Пациенты не предъявляли жалоб на зуд и стянутость кожи, но жалобы на сухость кожи сохранялись у 41,6%. Анализ дерматоскопической картины ногтевого валика проводили 24 пациентам с хРТПХ: оценивали форму капилляров, толщину сосудистого русла, расположение капилляров относительно друг друга, плотность капилляров в 1 мм. В норме при дермато-скопии ногтевого валика в поле зрения на бледно-ро-зовом фоне различимы одинаковые 1>образные капилляры в виде петель, расположенные «частоколом», по направлению роста ногтевой пластины. Верхушки петель направлены дистально, а их ножки - проксимально. По данным дерматоскопии проксимального ногтевого валика, у пациентов с хрРТПХ, помимо типичных сосудов, встречаются атипичные. Атипичные 1Ьобразные петли при хРТПХ отличаются по высоте на 50-70%, они разнокалиберны (сосуды утолщены или сужены равномерно или неравномерно), нередко формируются «микроаневризмы», чаще расположенные в верхушках шпилек; сосуды разнона-правлены. У больных с хРТПХ одновременно определяются сосуды разного типа - типичные и атипичные 11-об-разные петли, комочки, клубочки, линейные сосуды, точечные капилляры [р < 0,05). Кроме того, у больных с экстенсивной формой хРТПХ определяется «жемчужная полоса» как отражение склеротического процесса (р < 0,05). Плотность сосудов, как правило, < 6 (83,3%). Анализ функционального состояния кожи у 34 больных с кожными проявлениями хРТПХ показал, что уровень влажности, по данным корнеометрии, достоверно ниже нормы (в норме влажность кожи > 36 ед., сальность - 2-3 бара) как в очаге поражения, так и в зоне контроля (р < 0,05). Отмечено снижение сальности и влажности кожи на всех стадиях процесса. Тенденция к незначительному увеличению влажности кожи в прогрессирующей стадии по сравнению со стадией манифестации говорит о нарастании отека кожи. Показано, что восстановление барьерных функций кожи сочетается с разрешением кожных проявлений хРТПХ в стадии регресса. Ультразвуковое сканирование кожи провели 5 пациентам: трем - в возрасте от 3 до 6 лет;" двоим - в возрасте от 17 до 24 лет. Экстенсивная форма хрРТПХ отмечена у 4 больных, ограниченная кожная - у одного. Все пациенты находились в прогрессирующей стадии процесса. Ультразвуковая картина очага поражения по сравнению с контрольным участком у обследованных пациентов характеризуется уменьшением толщины и увеличением акустической плотности эпидермиса, что говорит о дистрофии, а также увеличении толщины и уменьшении акустической плотности дермы, косвенно свидетельствуя о воспалении. Таким образом, помимо признаков воспаления, с помощью неинвазивных методов исследования зафиксировано нарушение эпидермального барьера. Восстановление эпидермального барьера проводили с помощью ГАГ. • ГАГ в виде плацентарной коллагеновой ма-ски-пленки «Плазан» (Россия). Подобные маски-пленки используются для восстановления кожи в комбустиологии [11]. • Регениал крем [Кедепуа1 1аЬога1опез.г.1., Италия) (0,2%-й гиалуронат натрия, экстракт руты, эхинацеи, арники, молозиво, пантенол, витамин Е), обладающий антиоксидантным, противовоспалительным, антисептическим и увлажняющим действием. • Топикрем Цика [И/ду-СЬвгНеи 1аЬ., Франция) (гиалуроновая кислота, комплекс Си-2п-Мп, глицерин), обладающий эпителизирующим, антибактериальным, увлажняющим действием. На момент обследования у пациентов была отмечена прогрессирующая стадия кожного процесса; все они получали ИСТ и/или ЭКФ, а также местную терапию согласно протоколу лечения. В дополнение к этому на кожу, предварительно очищенную от экзогенных загрязнений мицеллярной водой или водой с моющими гелями, содержащими мягкие ПАВ, абсорберы кожного сала, эмоленты, наносили Ре-гениал крем (9 пациентов) или Топикрем Цика (9 пациентов) - ежедневно, 2 раза в день, в течение 28 дней. При тяжелом течении кожного процесса (4 пациента) применяли плацентарные коллагеновые маски-пленки «Плазан». Процедуры проводили ежедневно: на предварительно очищенную кожу после антисептической обработки наносили маску-пленку; время экспозиции маски - в среднем 20 минут. Кроме того, все пациенты наносили на весь кожный покров мягкие жировые косметические композиции - «Детский крем», «Геронтол» («Свобода», Россия), Атодерм [В'юдегта, Франция), Липикар бальзам (/.а НосЬе Розау, Франция) - от 2 до 5 раз в день в зависимости от субъективных ощущений, длительно. Исследованы сальность и влажность кожи пациентов до немедикаментозной коррекции и на 28-й день коррекции кожных проявлений хрРТПХ в составе комплексной ИСТ, ЭКФ. Применение немедикаментозной коррекции кожных проявлений хрРТПХ препаратами, содержащими ГАГ, в соответствии с предложенной схемой привело к увеличению влажности кожи с 26 (26-28) до 31 (30-34) у.е. и сальности кожи с 1 до 2 бар, что сопровождалось регрессом зуда и сухости кожи. Стянутость кожи сохранялась у 2 пациентов, что обусловлено скперодермоподобными изменениями кожи.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.76-83. Библ. 14 назв.
Просмотров: 66