ВК-вирус-ассоциированный интерстициальный нефрит после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Аннотация:

ВК-вирус наиболее часто упоминается в контексте трансплантации почки как причина тяжелых нефритов и отторжений трансплантатов. В контексте трансплантации гемопоэтических стволовых клеток этот вирус чаще фигурирует как причина тяжелых геморрагических циститов. Роль ВК-вируса в развитии нефритов, ассоциированных с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, невелика, а в педиатрической практике ограничена лишь единичными наблюдениями. В данной работе представлены два клинических случая ВК-вирус-ассоциированного интерстициального нефрита у пациентов в возрасте 5 и 23 лет, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, а также обзор литературы по данной проблеме. ВК-вирус впервые описан в 1971 году; в его названии - инициалы пациента, у которого он впервые был выявлен. Этот вирус - представитель полиомавирусов, относящихся к семейству РароVаV^^^сIае. Вирион лишен суперкапсидной оболочки, имеет икосаэдрическую форму и диаметр 40-55 нм (икосаэдр в пер. с греч. - правильный выпуклый многогранник, каждая из 20 граней которог о представляет собой равносторонний треугольник). Капсид построен из 72 капсомеров, а ядро вируса состоит из двойной цепи ДНК, содержащей около 5000 пар азотистых оснований. Другие представители группы полиомавирусов: ЛС-вирус, вызывающий прогрессивную мультифокальную энцефалопатию человека; з/т/ал-вирус - лимфотропный вирус приматов, а также ряд других вирусов, которые поражают позвоночных. Патогенными для человека признаны лишь ВК- и ЛС-вирусы. У иммунокомпетентных людей ВК-вирус обитает в латентном состоянии в тубулярном эпителии почек, В-кпетках, переходном эпителии. Инфицирование обычно происходит в детском возрасте респираторным путем и, по некоторым данным, от 60 до 100% населения серопозитивны. У иммунокомпроментированных пациентов, в частности реципиентов трансплантатов гемопо-этических стволовых клеток, ВК-вирус чаще всего упоминается как причина тяжелых геморрагических циститов. Роль ВК-вируса в развитии нефритов, ассоциированных с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), невелика, а в педиатрической практике ограничена лишь единичными наблюдениями. В работе представлено два клинических случая ВК-вирус-ассоциированного интерстициального нефрита у пациентов в возрасте 5 и 23 лет, перенесших аллогенную ТГСК. Девочке, 6 лет, с миелодиспластическим синдромом (рефрактерная цитопения с мультилиней-ной дисплазией) выполнена аллогенная ТГСК от ША-идентичного неродственного донора с ТСРар+/ СР19+-деплецией трансплантата. Режим кондиционирования: треосульфан в дозе 42 г/м2; мельфа-лан - 140 мг/м2; флударабин - 150 мг/м2 и лошадиный антитимоцитарный иммуноглобулин - 5 мг/кг. Профилактика острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ): короткий курс метотрексата и та-кролимус. Приживление трансплантата зафиксировано на +26-Й день от ТГСК. На +38-Й день после ТГСК у ребенка диагностировали острую РТПХ с поражением кожи 3-й степени, которая затем реализовалась в гормонозависимую хроническую РТПХ с поражением кожи и придатков кожи. В обоих случаях РТПХ подтверждена при гистологическом исследовании биопсийного материала. В связи с непереносимостью экстракорпорального фотофереза (ЭКФ) ребенок длительно получал терапию глюкокортикостероидами (ГКС). Пролонгированная иммуносупрессивная терапия привела к грубой задержке иммунореконституции: через 1 год от ТГСК количество С03+ клеток составляло 0 37 х 103/мкл; количество СРЗ/4+ и С019+ - 0,02 х 103/мкл и 0,0 х 103/мкл соответственно. Через 14 мес. после ТГСК у девочки было зафиксировано прогрессивное снижение скорости кпубочковой фильтрации без мочевого синдрома и существенных изменений почек, по данным ультразвукового исследования. Отмечались нарушения тубулярных функций (гипостенурия, умеренные гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфоремия). Функция трансплантата, концентрации трансаминаз, билирубина, гаптоглобина, шизоцитов и количество С-реактивного белка оставались стабильными. Наблюдались также повышение лактатдегидрогеназы в 1,5 раза и умеренная артериальная гипертензия. В качестве возможного этиологического фактора лабораторных изменений предположена лекарственная токсичность; принято решение о редукции доз потенциально токсичных препаратов, остановлена терапия метотрексатом и циклофосфаном. Учитывая высокие риски развития инфекционных осложнений у данного пациента, были исключены наиболее частые инфекционные агенты. Однако уровень креатинина продолжал нарастать; через 2 мес. (16 мес. после ТГСК) максимальное значение креатинина достигало 150 мкмоль/л; мочевины - 13 ммоль/л; клиренс по эндогенному креатинину - 19-25 мл/мин [рис. 1). В это же время впервые была выявлена ВК-вирурия -до 5 х 106 копий/мл и ВК-виремия - до 2 копий/мл максимально. В связи с возможным течением у пациента, находящегося на длительной иммуносупрессииной терапии, ВК-вирусного нефрита после ТГСК была начата терапия лефлунамидом, ципрофлоксацином, высокими дозами внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), иммуносупрессивная терапия редуцирована до максимально возможной. Однако выраженной динамики состояния пациента не было, в связи с чем выполнена диагностическая нефробиопсия: найдены изменения, характерные для полиомовирусных нефритов, - тяжелое тубулоинтерстициальное поражение, умеренная лимфоцитарная инфильтрация, множественные интрануклеарные включения, позитивная реакция с антителом 5У-40. Полученные данные стали основанием для верификации ВК-вирусного интерстициального нефрита. Учитывая отсутствие эффекта на фоне терапии лефлунамидом, высокими дозами ВВИГ и ципрофлоксацином, несмотря на нарушение функции почек, проведены три инфузии сидофовира в разовой дозе 0,5 мг/кг с интерваллом 2 нед. На фоне терапии сидофовиром отмечено повышение креатинина, но через 3 нед. после окончания курса этот показатель вернулся к исходному значению (до начала терапии сидофовиром). Лабораторным эффектом терапии сидофовиром стало купирование ВК-виремии и сокращение ВК-вирурии до 1,5 х 106/мл. Иммуносупрессивная терапия полностью отменена через 14 мес. от окончания курса терапии сидофовиром. В настоящее время девочка находится в ремиссии по основному заболеванию; имеет хроническую болезнь почек 3-й степени вследствие перенесенного ВК-вирусного нефрита. Пациенту, 23 года, была проведена ТГСК с ТСРоф+Д1Ш9+-деплеции трансплантата от гаплои-дентичного донора по поводу рефрактерного течения острого миелобластного лейкоза. Подготовительная терапия: мельфалан в дозе 140 мг/м2; треосульфан - 42 г/м2; флударабин - 150 мг/м2; кроличий анти-тимоцитарный иммуноглобулин - 5 мг/кг. В рамках профилактики РТПХ провели терапию такролимусом и короткий курс метотрексата. Приживление трансплантата зафиксировано на +16-Й день. С +60-го дня от ТГСК пациент страдал от проявлений острой РТПХ с поражением кожи 2-й степени и гистологически подтвержденной верхнекишечной формой 1-й степени (II стадия острой РТПХ). В рамках терапии РТПХ проведена комбинированная иммуносупрессивная терапия [рис. 3), в том числе терапия ГКС. Проведение иммуносупрессивной терапии осложнилось развитием цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, устойчивой к терапии ганцикловиром, в связи с чем пациент получал терапию фоскарне-том, на фоне которой был зафиксирован эпизод геморрагического цистита, однако ВК-вирурии или ВК-виремии при этом не выявили. После купирования ЦМВ-инфекции возобновили комбинированную иммуносупрессивную терапию по поводу прогрессии хронической РТПХ с поражением кожи и ее придатков. На фоне отсутствия имму-носупрессии в период терапии ЦМВ-инфекции РТПХ приобрела экстенсивный характер. В связи с непереносимостью блокаторов кальциневрина и ингибиторов тТОР-киназы в качестве базовой терапии РТПХ пациент длительно получал ГКО, однако комплекс метаболических проблем, ассоциированных с их длительным приемом, значительно снижал качество жизни молодого человека. Кроме того, предпринимались попытки терапии метотрексатом, циклофос-фамидом, ритуксимабом, однако редуцировать дозу стероидов ниже 0,5 мг/кг/сут позволило лишь проведение ЭКФ. На фоне длительной комбинированной иммуно-супрессивной терапии была отмечена задержка им-мунореконституции: через 8 мес. отТГСК количество СРЗ/4+ клеток составило 0,2 х 103/мкл, а количество СР19+ - 0. За все время наблюдения химеризм костного мозга оставался преимущественно донорским; по основному заболеванию сохранялись клинико-ге-матологическая и молекулярная ремиссии. Через 10 мес. после перенесенной ТГСК у пациента наблюдалось постепенное изолированное повышение креатинина, позднее появились признаки артериальной гипертензии, повышение лактатдеги-дрогеназы. Учитывая комбинированный вторичный иммунодефицит, длительный прием большого количества лекарственных препаратов, а также наличие РТПХ, дифференциальный диагноз у данного пациента проводили между инфекционным, токсическим и иммунным поражением почек. При дополнительном лабораторном, микробиологическом и УЗИ-обследовании почек и органов моче-выводящей системы значимых изменений не выявлено. При вирусологическом мониторинге ВК-виремия не зарегистрирована, а значения показателя ВК-ви-рурии были на минимальном уровне (не более 90 х 10! копий/мл), как правило, не ассоциированном с клинически значимыми осложнениями. На фоне редукции нефротоксичных препаратов было отмечено нестойкое временное снижение показателя креатинина, однако стабилизация процесса не достигнута. Через 1 мес. от начальных признаков повышения креатинина (11 мес. отТГСК) выполнена диагностическая нефро-биопсия: выявлены хронический интерстициальный нефрит, инфильтрация 003+С020-С015-клетками, кариомегалия и гиперхромия ядер отдельных тубу-лоцитов. Иммуногистохимическое исследование не выявило маркеров ЦМВ и вируса Эпштейна-Барр. К сожалению, на тот момент не было возможности постановки пробы с 8У40 Т-антигеном. Учитывая характерные морфологические изменения почек по данным микроскопии, заподозрено течение полио-мавирусного нефрита, начата терапия лефлунами-дом, ципрофлоксацином, высокими дозами ВВИГ, а также значительно редуцирована иммуносупрес-сивная терапия. От терапии сидофовиром на тот момент было решено воздержаться в виду отсутствия точной гистологической верификации нефропатии и высокого токсического профиля препарата. На фоне редукции иммуносупрессивной терапии и проводимого лечения концентрации креатинина и цистатина С сохранялись стабильно повышенными (цистатин С - 2,0-2,2 мг/л, креатинин - 180-200 мкмоль/л), без выраженной прогрессии. Через 14 мес. от ТГСК, на фоне продолжающегося снижения дозы ГКО, отмечена реактивация кожной хронической РТПХ, что стало поводом для эскалации объема иммуносупрессивной терапии [рис. 3), на этом фоне отмечена быстрая прогрессия почечной недостаточности с увеличением концентрации цистатина С до 3,4 мг/л. По данным референс-диагностики с иммуногистохимическим исследованием биопсийного материала, проведенного в клинике Университета штата Теннесси (Ноксвилл, США), верифицирован полиомовирус-ный интерстициальный нефрит. В то же время впервые был выявлен диагностически значимый титр ВК-вирурии при отсутствии вирусной нагрузки в крови. Учитывая прогрессию хронической почечной недостаточности, несмотря на терапию лефлунамидом, регулярную терапию ВВИГ и ципрофлоксацином, была начата терапия сидофовиром в дозе 0,5 мг/кг с интервалом в 2 нед. (всего 3 введения). Несмотря на высокий токсический профиль сидофовира, во время проведения терапии у пациента не было зарегистрировано по лабораторным показателям выраженного ухудшения функции почек. По окончании терапии отмечены нормализация артериального давления и постепенная стабилизация почечной функции. В настоящее время у молодого человека нет признаков хронической РТПХ, ему не проводят иммуносупрес-сивную терапию, сохраняется ремиссия основного заболевания. Отдаленное последствие перенесенной ВК-вирусной инфекции - хроническая болезнь почек 3-й степени. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ К сожалению, систематические обзоры по проблеме терапии полиомавирусного интерстициаль-ного нефритй после ТГСК отсутствуют в виду редкости этой патологии. Довольно широко данная тема освещена в контексте трансплантации почки. /?. НШоп и С. Топд [6] описывают четыре группы пациентов после трансплантации почки, которые были сформированы в зависимости от типа терапии гистологически подтвержденного полиомавирусного нефрита (ПВН): 184 пациента получили сидофовир; 189 - лефлуномид; 14 - фторхинолоны и 29 - высокие дозы внутривенного иммуноглобулина. В первой группе (терапия с использованием сидофовира) купирование ВК-виремии было зафиксировано в 49% случаев, потеря трансплантата -в 23%. Во второй группе (в терапии - лефлуномид) отмечено то же число негативации ВК-виремии (49%), однако потеря трансплантата составила лишь 17%. Стоит заметить, что доза лефлуномида, используемая в данном случае (40 мг/сут), может обладать миелосупрессивным эффектом у пациентов после ТГСК. Пациенты, получавшие внутривенный иммуноглобулин, в 52% случаев имели негативацию ВК-виремии, и только в 7% случаев зафиксирована потеря трансплантата, однако данная группа была значительно меньше предыдущих. В группе пациентов, получивших фторхинолоны в качестве терапии ПВН, случаи купирования виремии не зафиксированы. ВК-вирус после ТГСК упоминается в литературе чаще всего в контексте описания случаев геморрагических циститов, в том числе в когорте педиатрических пациентов [7-9]. Учитывая особенности состояния пациента после ТГСК, факторы, описанные как компрометирующие для развитие ВК-вирусного цистита, в значительной мере актуальны для любого висцерального осложнения данной инфекции. В частности, по данным М.в. Когуе и соавт. [7], риск ВК-вирус-ассоциированного висцерального осложнения выше у пациентов с острой РТПХ III—IV стадии, при трансплантации клеток пуповинной крови, использовании микофенолата мофетила (ММФ) после ТГСК и применении высоких доз циклофосфамида в рамках кондиционирования. К факторам, влияющим на вероятность развития ВК-висцеральной инфекции, помимо трансплантации пуповинной крови и РТПХ более II стадии, ряд авторов относят некоторые типы кондиционирования, Т-деплецию в процессинге трансплантата, применение трансплантата от гаплоидентичного донора, а также пролонгированную иммуносупрес-сию [9-11]. В нашей ситуации оба пациента получали длительную комбинированную иммуносупрессив-ную терапию по поводу хронической экстенсивной кожной РТПХ, в том числе с использованием ММФ, и имели грубую задержку иммунореконституции, что не могло не играть роль в развитии полиомавирусного нефрита. Оба пациента получили ТСРоф+/С019+-деплетированный трансплантат ТГСК и страдали от нефротоксичности на фоне терапии блокаторами кальциневрина, что, возможно, сыграло роль в последующем развитии нефропа-тии [12]. В обоих случаях полиомавирусный нефрит презентировал с изолированного повышения креатинина и артериальной гипертензии, к которым впоследствии присоединилось повышение лактат-дегидрогеназы. Второй пациент имел в анамнезе геморрагический цистит на фоне терапии фоскар-нетом без зафиксированной ВК-виремии или ВК-ви-рурии, и специфическая терапия на тот момент ему не проводилась. В литературе мы нашли лишь несколько случаев описания ВК-вирусного интерстициального нефрита после ТГСК. В частности, 1екак'18 и соавт. [12] описывают 50-летнего мужчину, который в 1999 году перенес аутологичную ТГСК по поводу лимфомы, а через 7 лет ему была выполнена аллогенная ТГСК от ША-совместимого неродственного донора по поводу миелодиспластического синдрома с бусуль-фаном и циклофосфамидом в кондиционировании. Пациент страдал от комплекса проблем, включающего РТПХ, нефротический синдром и ВК-вирус-ас-социированный геморрагический цистит, по поводу чего получал иммуносупрессивную терапию (ГКС, ритуксимаб], лефлуномид и терапию высокими дозами ВВИГ. Несмотря на купирование протеинурии, прогрессия хронической почечной недостаточности продолжалась; гистологически был подтвержден ВК-вирус-ассоциированный нефрит. После начала терапии редуцированными дозами сидофовира был получен положительных эффект в виде купирования * виремии, стабилизации почечной функции. 5. ЗХгаске и соавт. [13] описывают случай ВК-ви-русного морфологически подтвержденного нефрита после гаплоидентичной ТГСК. После однократного введения сидофовира в дозе 5 мг/кг возникла анурия. Повторная нефробиопсия показала персистен-цию ВК-вируса в тубулярном эпителии. 5. ЗЬар/го и соавт. [14] описывают случай гистологически подтвержденного ВК-нефрита и геморрагического цистита у 14-летний пациентки, которой была проведена ТГСК пуповинной крови после кондиционирования с бусульфаном и циклофосфамидом. Данный клинический случай интересен тем, что у ребенка имела место полиорганная недостаточность, вероятно, ВК-вирусной этиологии, так как ДНК ВК-вируса выявлена в крови, спиномозговой жидкости и костном мозге. В работе А.Р. Итауе и соавт. представлен случай ВК-вирусного интерстициального нефрита, который был гистологически подтвержден через 5 лет после аутологичной ТГСК.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.107-113. Библ. 16 назв.
Просмотров: 112