Клинический случай IgG4-ассоциированного заболевания

Аннотация:

IgG4-связанное заболевание - крайне редкое, характеризующееся воспалительной инфильтрацией различных органов с преобладанием IgG4-положительных плазмоцитов, фиброзом и повышением концентрации IgG4 в крови. Подходы к его терапии не оптимизированы, особенно в педиатрической группе пациентов. В статье обсуждается случай IgG4-связанного заболевания орбиты у мальчика 13 лет, рассмотрен новый вариант терапевтического подхода при этой патологии с применением ингибитора МК-киназ - руксолитиниба. Представлен анализ современного состояния проблемы IgG4-связанного заболевания в мире, затрагивающий аспекты терминологии, исторические справки, патогенез, проблемы диагностики и клинические проявления. IgG4~связанное заболевание (IgG4-СЗ) - иммуноопосредованное системное заболевание, характеризующееся диффузной или очаговой воспалительной инфильтрацией пораженных органов и тканей плазматическими клетками, экспрессирующими IgG4, с последующим развитием облитерирующего флебита и фибросклероза соответствующих органов. Ранее в литературе для обозначения данного заболевания использовали различные термины: IgG4-позитивный мультиорганный лимфопролиферативный синдром, IgG4-связанное системное склеро-зирующее заболевание, IgG4-связанный плазматический синдром и др. В 2009 году в Японии на заседании комитета по изучению данного заболевания утверждено окончательное название - IgG4-связанное заболевание (1д64-Р0 - 1д64-ге1а1ес1 сИзеазе). Первое описание этого заболевания в 1892 году представил Йоханн Микулич, наблюдавший пациента с симметричным увеличением слезных, околоушных и подчелюстных желез с инфильтрацией мононуклеарами. Данное состояние было названо «болезнью Микулича». Долгое время заболевание рассматривалось как атипичное течение синдрома Шегрена. В 1967 году было опубликовано первое сообщение о семейном случае мультифокального фибросклероза с забрюшинным, средостенным фиброзом, склерозирующим холангитом, тиреоидитом и псевдоопухолью орбиты. В дальнейшем выяснили, что при 1д64-СЗ могут быть поражены различные ткани и органы. Описаны поражения практически всех органов и тканей при данном заболевании как у взрослых, так и у детей. Наиболее частые проявления 1д64-СЗ: 1дВ4-СЗ аутоиммунный панкреатит, 1д04-СЗ склерозирующий сиалоаденит, поражение тканей орбиты и 1д64-СЗ ретроперитонеальный фиброз, который нередко приводит к периартерииту, поражению почек и уретры. Учитывая редкость и трудность диагностики 1д64-СЗ, сведения об эпидемиологии этого заболевания неоднозначны. Так, сообщается, что в Японии его распространенность составляет 100 случаев на 1 млн населения, а ежегодная заболеваемость -1:100 000. 1д64-СЗ преимущественно поражает пациентов в возрасте 50-70 лет, чаще встречается среди мужчин (соотношении встречаемости у мужчин и женщин - 2,8:1). У детей, по данным международной литературы, описано только 25 случаев 1дС4-СЗ с дебютом в возрасте от 22 мес. до 17 лет (средний возраст-13 лет). Описано несколько генетических факторов, возможно, предрасполагающих к развитию 1д64-СЗ: наличие НЦШРВГ0405, Н1_А-О0в*0401 [13]; предполагается также связь с полиморфизмами генов, кодирующих СТ1.А4, фактором некроза опухоли ос (ФНО-а), РСР1-3 и Т1_Р4, однако патогенез данного заболевания остается в значительной степени неизвестным. Заболевание имеет признаки, характерные как для аутоиммунной, так и для аллергической патологии. Так, у некоторых пациентов обнаруживаются аутоантитела (антинуклеарный фактор, ревматоидный фактор, антитела к лактоферрину и ангидразе II). В другом исследовании предположена роль молекулярной мимикрии Н. ру1оп с развитием перекрестного иммунного ответа на антиген Н. ру1оп. В некоторых случаях имеет место отложение в тканях иммунных комплексов. Однако аутоиммунный феномен не был универсальной находкой у всех пациентов с 1д04-СЗ. Свидетельством аллергического компонента заболевания являются сопутствующие аллергические заболевания (атопический дерматит, бронхиальная астма), которые выявляют у 40% пациентов с 1дС4-СЗ, а также повышение ТЬ2-зависимых цитокинов в пораженных тканях, эозинофилия и повышение сывороточного 1дЕ у многих пациентов с 1д04-СЗ. Возможно, ТИ2-цитокины (интерлейкин-4 и др.) в совокупности с интерлейкином-10, который также обнаруживали в тканях многих пациентов с 1д04 СЗ, и приводят к повышенному синтезу 1д64. Другая линия исследований указывает на роль С04+ цитотоксических Т-лимфоцитов, кпональная пролиферация которых обнаружена в пораженных тканях некоторых пациентов с 1д04-СЗ. Интерлейкин-1, интерферон-гамма и другие цитокины, продуцируемые этими клетками, - потенциальные медиаторы фиброза, который доминирует в гистопатологии 1д04-СЗ. Тем не менее не установлено, что активирует те или иные популяции Т-лимфоцитов, нет четкой связи между различными патогенетическими аспектами 1д04-СЗ. Этот факт затрудняет не только понимание заболевания, но и подходы к его терапии. Нередко 1д04-СЗ становится случайной находкой при обследовании по поводу другого заболевания, при проведении ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), а также при гистологическом исследовании идиопатических объемных образований. У детей, по данным немногочисленных сообщений, наиболее часто бывает поражена поджелудочная железа и ткани орбиты. У пациентов с поражением орбиты может наблюдаться безболезненная односторонняя или двусторонняя псевдоопухоль, эритема и проптоз, как правило, с минимальной болезненностью. Гистологические исследования биоптатов, выполненные при идиопати-ческом воспалении орбит, в 42% случаев подтвердили диагноз «1д64-СЗ». Учитывая явление проптоза, в патологический процесс могут вовлекаться экстраокулярные мышцы (ЭОМ) или мягкие ткани орбиты, что может вызывать боль, диплопию, ограничительное косоглазие и расширение подглазничного канала или кости. Реже наблюдается сжимающая оптическая невропатия, вызванная очаговым или диффузным опухолеподобным воспалительным инфильтратом, который может привести к частичной потере зрения, афферентному зрачковому дефекту или дефектам зрительного поля. Особенно это актуально у пациентов с поражением зрительного нерва в интраорбитальном отделе, однако потеря зрения крайне редка. В редких случаях, вызванных склеритом 1д04-СЗ, у пациентов может наблюдаться инъекция конъюнктив и склер с ухудшением зрения. У пациентов с внеорбитальными очагами может присутствовать системная лимфаде* нопатия, причем наиболее часто поражены околоушные и подчелюстные регионы. Диагностика 1д04-СЗ затруднена в связи с гетерогенностью болезни, а также низкой осведомленностью врачей. Отличительная черта 1д04-СЗ - массивная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с преобладанием 1д04-позитивных клеток в пораженных тканях, обычно сопровождающаяся фиброзом, флебитом и зозинофилией. Повышение сывороточного 1д64 отмечают у двух третей пациентов. Хороший ответ на терапию стероидами также может быть диагностически значим, однако каждый из этих симптомов изолированно встречается при целом ряде других заболеваний. Именно поэтому консенсус международной междисциплинарной группы экспертов 1д04-СЗ предложил диагностические критерии, основанные на совокупности клинических, лабораторных и гистологических данных. Диагноз считается достоверным при наличии трех критериев; вероятным - при наличии критериев 1 и 3; предполагаемым - при сочетании критериев 1 и 2. Дифференциальный диагноз 1д64-СЗ зависит от локализации, клинических проявлений и гистологической картины. Дифференциальная диагностика должна в первую очередь включать злокачественные опухоли, поскольку многие опухоли имеют инфильтраты, содержащие 1д04-положительные плазматические клетки. Кроме того, в список дифференциального диагноза включены доброкачественные новообразования, болезнь Кастельмана, васкулит Вегенера, синдром Шегрена и др.. Лечение 1д04-СЗ условно можно разделить на индукционное, которое проводят в острой фазе заболевания, поддерживающее, цель которого - контроль над достигнутой ремиссией и предотвращение рецидива, и терапию рецидива в случае его возникновения. На сегодняшний день общепринятые препараты индукционной терапии 1д64-СЗ - глюкокортикостероиды (ГКО). Однако, как и при других нозологиях, у пациентов с 1д64-СЗ длительное применение ГКО приводит к серьезным осложнениям, что снижает качество жизни пациентов (остеопороз с последующими компрессионными переломами позвонков, аваскулярный некроз головки бедренный кости, инфекционные осложнения, психозы, развитие стероидного ожирения, артериальной гипертензии, стероидного диабета). Кроме того, отмена стероидов во многих случаях приводит к развитию рецидива заболевания. Так, в группе из 563 пациентов из 17 клинических центров Японии с 1д64-СЗ панкреатитом проведено ретроспективное исследование по оценке эффективности терапии ГКО: в 32% случаев после отмены ГКС рецидив отмечался в первые 6 мес.; у 56% пациентов - в течение 1 года; у 76% - в течение 2 лет; в 92% случаев рецидив возникал в течение 3 лет от момента начала терапии ГКС. Вторая линия терапии - ритуксимаб, который применяется в основном при рецидиве 1дВ4-СЗ и/или резистентности к ГКС, однако этот препарат можно использовать и для стартовой терапии. В 2015 году завершена II фаза первого проспективного открытого исследования, посвященного оценке эффективности и переносимости ритуксимаба как терапии первой линии у пациентов с 1д64-СЗ. В исследование было включено 30 пациентов: 97% из них ответили на терапию к 6-му месяцу; полная ремиссия к 6-му месяцу была достигнута у 47% пациентов. Зарегистрированы 3 рецидива в период до 6 мес. и 4 рецидива - от 6 до 12 мес. после отмены терапии. Р. Каг1т и соавт. провели ретроспективный анализ терапии в группе из 25 пациентов детского возбора (43%) од или ием ¦фкса-ым 12]. нораста (от 22 мес. до 17 лет). Препаратом вь у 23 детей были ГКС. После отмены ГКС у 10 детей отмечена ремиссия; у остальных пров( подбор противорецидивной терапии с использова^ микофенолата мофетила, азатиоприна, метотр! та. Ритуксимаб применяли у 4 детей с рефрактерш течением 1дС4-СЗ - эффект был положительным Таким образом, наряду со сложностями диап стики 1д64-СЗ нерешенной остается проблема выбора безопасной и эффективной терапии заболевания, особенно у педиатрических пациентов. Представляем клинический случай 1д04-СЗ у пациента 13 лет, проходившего лечение в НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия РогаМева Минздрава России в 2016-2017 годах. Клиническое наблюдение Мальчик, 13 лет, в июле 2016 года обратился к офтальмологу по месту жительства в связи с жалобами на гиперемию во внутреннем углу левого глаза и слезотечение. Офтальмолог предположил диагноз «склерит, конъюнктивит». На фоне местной противовоспалительной терапии эффекта отмечено не было; наблюдалось мягкотканное разрастание в углу глаза, присоединилась боль при моргании. Выполнена биопсия образования; выявленные изменения нд исключали лимфому. Иммуногистохимическое исследование не проводили. Гистологический материал был пересмотрен в НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, описана морфологическая картина диффузной инфильтрации соединительной ткани мелкими лимфоцитами с наличием очаговых скоплений эозинофилов, отмечено также скопление плазматических клеток, иммуногистохимическом исследовании выявг лимфоидная гиперплазия с экспрессией лимфе тами 1д64; более 10 плазматических клеток в поле зрения экспрессировали 1д64; соотношение 1д64/|1д6 - более 40%. В декабре 2016 года при поступлении в отделение иммунологии НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России во время физикального осмотра обращало на себя внимание наличие образования слезного мешка и конъюнктивы (плотное разрастание конъюнктивы с васкуляризацией, распространением на верхнйй и нижний своды), инъецирование склеры левого глаза, а также жалобы пациента на ощущеме дискомфорта, боль при моргании левым глазом. В условиях НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева ребенку было проведено комплексное обследование: МСКТ органов грудной клетки (ОГК), органов брюшной полости (ОБП) с контрастным усилением, МРТ ор^ит, определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов (1д), а также определение их субклассов. По данным проведенного обследования, отклонений в лабораторных показателях не выявлено, включая определение уровня субклассов 1дв. Не выявлено также лимфаденопатии и поражения других органов. По данным МРТ орбит, выявлено опухолевидное образование по переднелатеральному контуру левого глазного яблока-неправильной формы, с нечеткими, неровными контурами, размером до 0,4 х 0,8 х 1,7 см, при контрастировании однородно накапливающее парамагнетик. В левом носослезном канале отмечен измененный МР-сигнал (Т2ВИ, Т2ВИ ^зГ за?- слабогиперинтенсивен, Т1ВИ - изоинтенсивен) размером до 2,5 см (длинник по каналу) х 0,4 см (поперечный) х 0,5 см (переднезадний), при контрастировании накапливающий парамагнетик, выполняющий просвет канала (до 90%). В видимых отделах головного мозга убедительных данных за очаговые изменения МР-сигнала от серого и белого вещества не определялось (рис. 5). Таким образом, на основании анамнестических, клинических, лабораторных, инструментальных, а также гистологических данных, исключив злокачественные новообразования (лимфому, аде-нокарциному слезной железы, рабдомиосаркому глазодвигательных мышц) и доброкачественные новообразования (каротидно-кавернозное соустье, эндокринную офтальмопатию, системные заболевания соединительной ткани - локальный вариант гранулематоза с полиангиитом (Вегенера), саркоидоз), было диагностировано 1д64-СЗ орбиты. В качестве терапии предложено проведение экспериментального протокола лечения с использованием препарата ингибитора МК-ктаз - руксолити-ниба (Джакави). Терапия была одобрена консилиумом специалистов; мать пациента подписала информированное согласие на проведение терапии. На фоне инициированной терапии руксолити-нибом в дозе 30 мг/сут на 7-й день отмечена выраженная положительная динамика в виде уменьшения размеров образования [рис. 2 Б), через 2 мес. от начала терапии размер псевдоопухоли сократился с 25 до 10 мм [рис. 2 В). На фоне проводимой терапии нежелательных явлений не отмечено. Терапия была продолжена [39]. МНЕНИЕ ЭКСПЕРТА А.Ю. Щербина, профессор, заведующая отделением иммунологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава РФ 1д64-СЗ - энигматичное заболевание, а возможно, и группа разнородных состояний, объединенных общими признаками: отличительная гистологическая картина с фиброзом и, как следует из названия, повышением 1д04 в сыворотке и на поверхности инфильтрирующих ткани лимфоцитов/плазмоцитов. Однако физиологическое значение самого 1дС4 не до конца определено. На долю 1д04 приходится менее 5% общего 1дС. Предполагается, что он играет роль в иммунном ответе против некоторых, как правило, не бактериальных, патогенов, а также в формировании толерантности к аллергенам. Особенности аминокислотного состава приводят к слабому связыванию 1д04 с С1д и Рсд-рецепторами, и как следствие, он играет ограниченную роль в активация иммунной системы [40]. Другая особенность молекулы 1д04 - обмен РаЬ-агт. Дисульфидные связи между тяжелыми цепями молекулы слабее, чем в других субклассах 1д6, что ведет к диссоциации и случайной рекомбинации комплексов «тяжелая + легкая цепь» между антителами разной специфичности. Фактически такие гетероби-валентные антитела функционируют как моновалентные и теряют способность образовывать иммунные комплексы [40]. Однако 1д04 способен связывать константный домен других 1д0, что позволяет ему инакти-вировать ревматоидный фактор и, вероятно, обуславливает его противовоспалительные свойства. Учитывая эффективность терапии 1д04-СЗ с использованием руксолитиниба у данного пациента, необходимо дальнейшее изучение этого вида терапии у большего числа пациентов в целях оценки эффективности и безопасности применения ингибиторов ^К-киназ в лечении 1д64-СЗ. Эксперты 1д04-СЗ сходятся во мнении, что 1д04-антитела при этом заболевании, с одной стороны, не специфичны (1д04 может быть повышен при болезни Кастельмана, саркоидозе, эозинофильном грпнулематозе), а с другой - не обуславливают патогенез 1д64-СЗ и скорее являются следствием противовоспалительного иммунного ответа на первоначальный процесс. К сожалению, патомеханизмы этого первоначального процесса до конца не расшифрованы [41-42]. Данное клиническое наблюдение представляет интерес не только ввиду редкости возникновения 1дС4-СЗ у детей, но и в связи с использованием нового подхода к системному лечению заболевания -применением ингибитора ^К-киназ (руксолитиниб). Теоретической основой этого экспериментального ви;,а лечения стал тот факт, что в патогенезе 1д64-СЗ играет роль целый ряд цитокинов ЦРЫ-у, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13), способных активировать МК- ЗТАТ иапиз Аззос1а1е^ К1пазез-51дпа1 Тгапздисег апд Ас1'ыа1ог о{ ТгапзспрИоп) - сигнальный путь, играющий важную роль в гемопоэзе и фу нкции иммунной системы [43-47]. Руксолитиниб - селективный ингибитор ЗАН1 и ЛАК2-киназ. Использование руксолитиниба приводит к блокировке передачи сигнала ^УАК-ЗТАТ, что, предположительно, прерывает патологический каскад цитокинов при 1д04-СЗ. Безусловно, эффективность данного метода терапии у единичных больных требует дальнейшего подтверждения на больших группах пациентов, однако в перспективе терапия ингибитором МК-киназ может стать альтернативой ГКО, ритуксимабу и применяться как с целью индукции ремиссии, так и для ее поддержания.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.114-120. Библ. 47 назв.
Просмотров: 115