Новое в патогенезе, диагностике и лечении хронической реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной ТГСК

Аннотация:

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) остается ведущим осложнением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), определяющим поражение множества органов и систем, и характеризуется комбинацией ауто- и аллоиммунной дисрегуляции, формированием иммунного дефицита и нарушением качества жизни. Частота возникновения хронической РТПХ при аллогенных ТГСК составляет 30-70% у взрослых и 15-40% у детей. Сложности в диагностике и лечении хронической РТПХ связаны с проблемами унификации оценки поражения и степени ее тяжести. В данном обзоре описаны современные воззрения на патогенез, международные критерии диагностики, представлены новые подходы к терапии данного осложнения. Одно из важнейших осложнений аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) - реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Впервые РТПХ была описана в 1955 году у облученных мышей, которым пересаживали аллогенные клетки селезенки. В дальнейшем стало очевидно, что клинические проявления данного состояния - результат взаимодействия иммунологически компетентных донорских клеток с иммунокомпрометированным «хозяином». В настоящее время различают четыре категории РТПХ: • классическая острая РТПХ (пятнисто-папулезная сыпь, тошнота, рвота, анорексия, профузная диарея, илеус, холестатический гепагит), возникающая в течение 100 дней после трансплантации или инфузии донорских лимфэцитов; • персистирующая, возобновляющаяся или поздняя острая РТПХ - признаки классической острой РТПХ без отличительных симптомов хронической в течение 100 дней и более после трансплантации или инфузии донорских лимфоцитов (ИДЯ) (часто наблюдается при отмене иммуносупрессивной терапии); • «синдром перекреста» острой и хронической РТПХ (манифестация и той, и другой); • хроническая РТПХ. Согласно Консенсусу ВОЗ, две последние категории формируют широкую категорию хронической РТПХ, при этом «синдром перекреста» - прогностически наиболее неблагоприятный. Хроническая РТПХ остается одним из наиболее тяжелых и длительно протекающих осложнений аллогенной ТГСК, способных привести к комплексу отсроченных проблем и инвалидизации, и встречается у 30-70% пациентов. Хроническая РТПХ характеризуется комбинацией ауто- и аллоиммунной дисрегуляции с поражением множества органов и систем, формированием иммунного дефицита и нарушением качества жизни. Частота ее возникновения у детей ниже, чем у взрослых: около 15-20% - при ТГСК от родственного совместимого донора и 40% - при ТГСК от неродственного донора; при аллогенных ТГСК у взрослых - 30-70%. Однако влияние хронической РТПХ на последующую жизнь у детей гораздо выше, так как страдают рост и развитие юного организма, а временной промежуток для реализации неблагоприятных последствий очень большой. С увеличением количества альтернативных ТГСК, использованием неродственных доноров, доноров с антигенными расхождениями, при стимуляции доноров гранулоцитарным колониестимулирующим фактором хроническая РТПХ остается главной причиной летальности и заболеваемости реципиентов ТГСК. Отличительные черты данного осложнения -лихеноидные и фибротические изменения, поражающие многие ткани и приводящие к нарушению функций. Трудности в лечении и диагностике хронической РТПХ связаны со сложностями универсальной диагностики и стадирования. Кроме того, долгое время не могли определиться с критериями ответа на терапию, в связи с чем были затруднены проведение крупных клинических исследований и доступ к новым препаратам. Помимо применения глюкокортикостероидов (ГКС), терапевтические опции оставались весьма ограниченны. Только долгие доказательные исследования, включая доклинические экспериментальные модели на животных, позволили выстроить стройную патофизиологическую основу заболевания. За последние 5 лет произошел стремительный «прорыв» в понимании патогенеза и биологии хронической РТПХ, что позволяет надеяться на появление новых подходов в лечении. После многолетних исследований и обсуждений Консенсусом ВОЗ выработаны критерии диагностики и стадирования заболевания хронической РТПХ, разработана шкала оценки степени тяжести клинических проявлений, предложены показания к лечению, критерии оценки ответа на терапию. Диагностика и классификация. Согласно критериям Консенсуса ВОЗ, к диагностическим критериям относят изменения кожи - от лихеноидов до полного склерозирования, облитерирующий бронхиолит и поражения полости рта по типу лейкоплакий (вовлечение кожи, легких и слизистой полости рта). Диагностическими критериями считают также поражение пищевода (стриктуры), вовлечение мышц (фасциит) и суставов (контрактуры). Важно, что данные клинические проявления могут возникнуть и до 100-го дня от момента ТГСК, иногда параллельно течению острой РТПХ. Таким образом, в диагностике наиболее важны клинические проявления, чем временной континуум. Чаще всего хроническая РТПХ развивается на первом году после ТГСК, хотя описаны случаи возникновения ее и 7 лет спустя. Диагноз «хроническая РТПХ» требует наличия как минимум одной диагностической манифестации либо одного отличительного проявления с подтверждением биопсией, лабораторными тестами или рентгенологическим исследованием. Ранее стандартная классификация хронической РТПХ включала разделение на ограниченную и экстенсивную формы. В настоящее время разработано множество прогностических индексов и изолированных факторов риска, созданы шкальные оценки степени тяжести проявлений. Согласно Консенсусу ВОЗ, различают незначительную, умеренную и выраженную хронические РТПХ: при незначительной - вовлечены один-два органа или локализации (кроме легких) без клинически значимого функционального нарушения (максимально I балл во всех пораженных органах); при умеренной - по меньшей мере один орган или участок с клинически значимой, но не обширной дисфункцией (максимально 2 балла), либо три и более органов без нарушения клинической функции (максимально 1 балл в каждом органе), либо имеется поражение легких не более 1 балла; при выраженной форме имеется значительная дисфункция (3 балла в каждом органе) либо поражение легких (2 балла и более). Однако в дальнейшем было показано, что такое разделение пациентов не влияет на их выживаемость, а иногда может усугублять прогноз. Предложено использовать новые критерии для прогноза выживаемости и трансплантат-ассоциированной смертности Показано, что около 15-20% пациентов с хронической РТПХ имеют неправильный диагноз и на сасом деле могут страдать от поздней острой РТПХ - именно эти пациенты с поздней, персистирующей или возвратной острой РТПХ имеют гораздо худший прогноз. Более тяжелое течение хронической РТПХ наблюдается также при «синдроме перекреста». В качестве предикторов прогрессии и тяжелого течения хронической РТПХ отмечают ТГСК от доноров женского пола реципиенту мужского пола и предшествующие эпизоды острой РТПХ 1Н\/ стадии. Группа выраженной хронической РТПХ ассоциирована с низкой общей выживаемостью и более высокой летальностью. В результате глобальной оценки и использования органоспецифического индекса показано, что пациенты развивают незначительную хроническую РТПХ в 10% случаев, умеренную -в 59% и выраженную - в 31%; двухлетняя общая выживаемость при этом составляет 97; 86 и 62% соответственно [13]. Консенсус ВОЗ рекомендует проводить биопсию для подтверждения диагноза при наличии отличительных, а не диагностических признаков, но в ряде случаев это может быть затруднительно технически (например, при фасциите или миозите). Хотя диагноз «хроническая РТПХ» преимущественно клинический, зачастую биопсия помогает в дифференциальной диагностике острой и хронической РТПХ, дифференциальной диагностике других состояний (например, рака слизистой полости рта) [21]. Главное патологическое различие острой и хронической РТПХ заключается в характере воспаления: при острой РТПХ присутствует типичный Т-клеточный инфильтрат и выраженное разрушение тканей; при хронической - изменения малоклеточны и носят фибропроли-феративный характер. Подспорьем для диагностики служит обнаружение эозинофилии. Она часто встречается у детей и предшествует появлению клинических признаков хронической РТПХ [27]. Нормализация уровня эозинофилов происходит после проведения системной ИСТ. В последние годы предпринимаются попытки использовать для диагностики и оценки ответа на терапию хронической РТПХ такие биомаркеры, как растворимый ВАРР, анти-ДНК-анти-тела, растворимый рецептор а к И-2, растворимый СР13, адипонектин, растворимый СХС1.9 [28-31]. Факторы риска. К факторам риска хронической РТПХ относят предшествующую острую РТПХ, использование периферических стволовых клеток в качестве источника трансплантата, трансплантации от неродственных доноров и доноров с антигенными расхождениями, трансплантации от доноров женского пола реципиенту мужского пола, отсутствие анти-тимоцитарного глобулина (АТГ) в кондиционировании и старший возраст реципиента [22]. Многие факторы риска и прогностические признаки суммированы в таблице 2. Патогенез хронической РТПХ. В основе развития острой и хронической РТПХ лежат как общие, так и совершенно различные механизмы [33]. Очевидно, что в патогенезе главную роль играет комплекс иммунной патологии, включающий донорские В- и Т-клетки, а также другие клеточные популяции. Инициально происходят повреждение тканей в результате кондиционирования и воспаление с высвобождением провоспалительных цитокинов - ТЫР-а, ! интерлейкина-6 (И-6) и интерлейкина-1 (11.-1). Эти I цитокины совместно с антигенами, образующими- ! ся в результате разрушения тканей и микробного | биоценоза кишечника, приводят к активации анти-ген-презентирующих клеток (АПК). Активированные I АПК стимулируют наивные Т-клетки донора и способствуют дифференцировке Т-лимфоцитов-хелперов, ц/1тотоксических Т-лимфоцитов (ТИ 1/Тс 1 - ранние ! цитотоксические эффекторы в коже и слизистых оболочках), Т-лимфоцитов, вызывающих поврежде- | ние тканей и развитие фиброза (Т1п17/Тс17), а также приводят к экспансии эффекторных Т-клеток, которые опосредуют РТПХ в тканях, включая тимус, перист ерические лимфоидные органы, так же как кожу, печень, кишечник, легкие. В патогенез острой РТПХ вовлечены преимущественно ТН1/ТМ17, что приводит к выраженному разрушению тканей вследствие апоптоза, но инициальные механизмы могут быть едиными для обеих патологий. Клетки ТЬ17/Тс17, например, могут вызывать как острую РТПХ, так и скле-родермический вариант хронической РТПХ [34, 35]. Т-лимфоциты ТЬ2 и ТТН активируют В-клетки, образующие аутоантитела. Донорские ЫК-клетки, регу-ляторные Т-клетки (Тгедз), регуляторные В-клетки (Вгедз) и макрофаги играют важную роль в развитии как острой, так и хронической РТПХ. Для последней белее характерно взаимодействие Т- и В-лимфоци-тов с преобладанием роли В-клеток. Известно, что хроническую РТПХ инициируют наивные Т-клетки, дифференцирующиеся из провоспалительных ТЬ17 цитотоксических Т-хелперов и фолликулярных Т-хелперов Т^И с последующим повреждением тимуса и нарушением презентации антигенов донора в периферических тканях. Это приводит к патологической активации и дифференцировке Т- и В-лимфоцитов, которые совместно производят клетки, секретирующие антитела. Дисфункция тимуса способствует формированию аутореактив-ных и аллореактивных Т-клеток. Главный медиатор и предиктор патологических изменений, особенно в коже, - И-17 [36], а реализация нарушений происходит за счет деятельности В-клеток [37]. У пациентов с хронической РТПХ обнаруживают повышенные уровни ВАРР (фактора, активирующего В-кпетки). В-лимфоциты реагируют против антигенов реципиента и донора. В результате происходит отложение в тканях антитёл к полиморфным антигенам реципиента (аллоантитела) или к неполиморфным антигенам - общим для реципиента и донора (аутоантитела). В норме общие для реципиента и донора антигены должны уничтожаться вследствие негативной селекции, но это не происходит при хронической РТПХ. Типичные представители аллоантител у реципиентов мужского пола при ТГСК от донора женского пола -анти-НУ-антитела, их обнаруживают более чем у 80% таких пациентов [38]. Анти-НУ-антитела появляются через 3 мес. от момента ТГСК и могут предсказывать развитие хронической РТПХ [21]. Аллоантитела совместно с КСФ-1-зависимыми донорскими макрофагами приводят к формированию в тканях окружения, богатого трансформирующим фактором роста р, что ведет к развитию склеродермы и облитерирующего бронхиолита (диагностические проявления хронической РТПХ) [[39]. Аутоантитела часто обнаруживают у пациентов с хронической РТПХ: например, антитела к рецептору фактора роста, продуцируемого тромбоцитами (Р06РР), у больных с системным склерозом и хронической РТПХ [40]. Они играют основную роль в развитии фиброза путем индукции фосфорилирования тирозина, аккумуляции активированного кислорода, стимуляции экспрессии гена коллагена I типа. Привлечение макрофагов в ткани осуществляется за счет И-17, который стимулирует адгезию моноцитов и активирует провоспалительную транс-криптому у макрофагов [41]. Для подавления патологических иммунных ответов необходимо присутствие регуляторных Т-кпеток, мигрировавших из герминативных центров (регуляторные фолликулярные Т-клетки - Тгедз). Нарушение количества и функций Тгедз приводит к развитию аутоиммунных заболеваний. Хроническая РТПХ ассоциирована со сниженным количеством циркулирующих Тгедз [42-44]. А для поддержания нормального количества Тгедз необходимо присутствие дендритических клеток ШСз) [45]. В меньшей степени изучено, но доказано нарушение функций регуляторных В-лимфоцитов (Вгедз) и ЫК-клеток в развитии хронической РТПХ. При данной патологии Вгедз хуже продуцируют 11.-10, в норм€' помогающий подавлять иммунный ответ [46]. Схема патогенеза хронической РТПХ представлена на рисунке 1. Профилактика и лечение. Рандомизированные исс ледования, изучающие способы снижения частоты хронической РТПХ с помощью различных препаратов и их комбинаций (ингибиторы кальциневрина, метотрексат, преднизолон, азатиоприн, талидомид, антитимоцитарный глобулин и др.) [47-49], показали, что только АТГ в составе режима кондиционирования достоверно снижал частоту и выраженность хронической РТПХ [50-52]. Обещающими выглядят результаты исследования ритуксимаба в профилактике РТПХ [53, 54]. Эффективным в профилактике хронической РТПХ признано использование антител к Т-клеткам в кондиционировании (АТГ или алемту-зумаб) [55, 56], а также назначение высоких доз ци-кпофосфамида на 3-й и 4-й дни после ТГСК [57, 58]. Эти данные подтверждают, что патофизиологические механизмы развития хронической РТПХ запускаются на самых ранних сроках от ТГСК, несмотя на то, что клинические проявления возникают месяцы спустя. Задача лечения хронической РТПХ, как и любого хронического заболевания, - улучшение состояния пациента путем уменьшения выраженности симптомов, контроля над активностью заболевания, а также предупреждение развития необратимых изменений и инвалидизации, минимизация токсических эффектов терапии. Дальнесрочная задача - создание иммунологической толерантности, позволяющей отменить ИСТ без риска возврата симптомов. В лечении должна принимать участие целая команда: врач-трансплантолог, смежные специалисты, медицинские сестры, пациент и его семья, нутрициологи, психологи, реабилитологи, социальные работники. Критерии для начала системной терапии хронической РТПХ определены Консенсусом ВОЗ -это балльная оценка поражения > 2 в одном органе; вовлечение трех и более органов; любое вовлечение легких; умеренная хроническая РТПХ с факторами высокого риска (количество тромбоцитов < 100 ООО/ мл; гипербилирубинемия; применение иммуносу-^рессантов на момент развития хронической РТПХ) [23, 3]. Минимальная продолжительность лечения должна составлять 1 год. При легких лимитированных формах хронической РТПХ назначают топические препараты. Топические препараты всегда добавляются и к системной терапии [59]. На протяжении многих лет основой лечения хронической РТПХ были ГКС, использовали также множество иммуносупрессивных препаратов, УФ-те рапию, экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), но желаемой эффективности достигнуть не удавалось [60]. При этом количество рандомизированных исследований по инициальной терапии хронической РТПХ невелико, и лишь в одном из них показано явное преимущество [61] лечения циклоспорином в комбинации с ГКС, позволившее снизить длительность терапии ГКС и уменьшить частоту аваскуляр-ных некрозов. В настоящее время общим подходом является применение ингибиторов кальциневрина в комбинации с преднизолоном в инициальной дозе 1 мг/кг/сут [62, 59]. В такой дозе ГКС принимают как минимум 2 недели с последующим постепенным (за 2-3 мес.) переходом на альтернирующую схему приема -0,3-0,5 мг/кг по преднизолону в сутки, через день. Такая схема приема ГКС позволяет устранить многие его побочные эффекты, неминуемые при ежедневном приеме, - прибавку в весе, снижение костной плотности, диабет, артериальную гипертензию, перепады настроения, формирование катаракты, повышенный риск инфекций. Эта схема необходима также для поддержания адекватной функции надпочечников и облегчения процесса восстановления их функции после завершения терапии ГКС. Одно из недавних проспективных исследований рекомендует проводить снижение дозы ГКС до 0,2-0,25 мг/кг в день или 0,4-0,5 мг/кг через день и продолжить такую схему на протяжении 3 мес. от момента начала терапии [63]. Желательно остановиться на минимальной дозе ГКС, достаточной для контроля над проявлениями РТПХ. После достижения эффекта от лечения (полный ответ или очень хороший частичный ответ) системная терапия сохраняется 3 мес., далее происходит постепенная отмена препаратов - начинают с того лекарства, токсические эффекты которого наиболее выражены. Чаще всего постепенно снижают и отменяют преднизолон, и лишь затем ингибиторы кальциневрина и/или ММР. Снижение дозы ГКС - своего рода искусство, которое требует глубокого клинического понимания пациента. Самые быстрые схемы предлагают снижение на 20-30% каждые 2 недели; чем ниже доза ГКС, тем медленнее должно происходить снижение. Каждая ступень снижения дозы ГКС должна осуществляться после тщательного физикального осмотра пациента. При возвращена симптомов РТПХ дозу преднизолона повышают на две ступени и сохраняют ежедневный прием в течение 2-4 недель, далее переходят на альтернирующую схему и только после этого рассматривают варианты снижения дозы. Лечение должно продолжаться как минимум 3 мес. перед повторной попыткой снизить дозу. Циклы снижения и повторных эскалации доз ГКС можно проводить до достижения минимальной дозы -0,1 мг/кг/сут. На этом этапе требуется назначение заместительной терапии гормонами коры надпочечников. Прием преднизолона может быть прекращен как минимум после 4 недель терапии в дозе 0,1 мг/кг, через день. У некоторых пациентов снижение даже таких низких доз может приводить к обострению процесса, в таком случае рекомендуется оставить лечение низкими дозами на протяжении года и более [10 . Таким образом, средняя длительность терапии хронической РТПХ составляет от 2 до 3 лет. Главное в период формирования иммунной толерантности -предупреждение иммунно-опосредованных реакций и инфекционных осложнений. К сожалению, механизмы формирования толерантности до сих пор не ясны. Около 50-60% пациентов требуют усиления ИСТ хронической РТПХ на протяжении 2 лет от момента начала системного лечения [64, 65]. Ухудшение клинического состояния со стороны пораженного органа, вовлечение в процесс нового органа, отсутствие улучшения после 1 мес. терапии, невозможность снизить дозу преднизолона менее 1 мг/кг/сут в течение 2 мес. лечения либо выраженная токсичность проводимой ранее терапии являются показаниями к терапии второй линии [59]. К сожалению, консенсус по терапии второй линии не достигнут, в большинстве случаев ее подбирают эмпирическим путем, руководствуясь опытом лечащего врача с учетом риска токсических эффектов и коморбид-ных состояний. Принимая во внимание результаты существующих рандомизированных исследований, наиболее часто терапия включает в себя ЭКФ, ММР, ритуксимаб, сиролимус или иматиниб [66-69]. Опции и их эффективность представлены в таблицах 3, 4. Обнадеживающие результаты показывают ЭКФ и ритуксимаб, особенно у пациентов с экстенсивной РГПХ с поражением кожи и полости рта. Так, при применении ЭКФ у детей с экстенсивной хронической РТПХ (процедуру проводят 2 дня подряд, один раз в неделю в течение 2 мес.; далее 1 раз в 2 недели, 2 мес.; далее 1 раз в мес., еще 3 и более мес.) частота ответа составила 78% с возможностью начать снижение ГКО у 67% пациентов [70]. Бесспорное преимущество метода - отсутствие значимых побочных эффектов. Отлаженные руководства позволяют легко проводить данную терапию у детей [71, 72]. Группа Оапа-РагЬег представила новый подход с использованием низких доз 1Ь2 у ограниченного количества пациентов с прогрессирующим процессом [73]. Результаты демонстрировали яркие иммунологические данные об изменении гомеостаза Тгед, включая увеличение пролиферации, экспорта из тимуса, и повышении резистентности к апоптозу параллельно с минимальным подобным воздействием на обычные Т-клетки [74]. Изучение патофизиологических механизмов хронической РТПХ открыло новые горизонты в лечении. Новые терапевтические подходы нацелены на деплецию наивных Т-клеток (удаление наивных ос/р-Т-клеток с помощью магнитных антител на аппарате СИп/тасз либо деплеция аллореактивных Т-лимфоцитов путем посттрансплантационного введения циклофосфамида) [76-78], подавление терминальных стадий развития ТЫ7ЛТЬ-клеток с помощью малых молекул Р0Ру1 [79], ингибирова-ние интерлейкина-17/21, ингибирование киназ, ин-гибирование ЗТАТЗ, восстановление регуляторных Т-клеток [80-82] и ингибирование КСФ-1 (фактора роста кератиноцитов), защиту тимуса. В настоящее время с целью экспансии Тгед активно используют низкие дозы 11.-2 /л V^Vо [83]. Терапия, направленная на поврежденные В-клетки, включает в себя анти-С020 моноклональные антитела, которые снижают выраженность проявлений хронической РТПХ, однако в большей степени при превентивном назначении, до формирования активно продуцирующих антитела плазмабластов и плазмацитов [53, 84]. Перспективны в лечении препараты, подавляющие В-клеточную активацию (без или совместно с Т-клетками), дифференцировку и интеграцию в герминативные центры путем ингибирования киназ (5ук-киназы - фостаматиниб; киназы Брутона - ибрутиниб; РМо-ассоциированной киназы - К0025, Янус-киназы-1 - руксолитиниб)[85-89]. С целью воздействия на финальную стадию нарушенного В-клеточного ответа и деплецию плазмацитов создан препарат бортезомиб - ингибитор протеосом, который показал свою эффективность в исследованиях на животных и в ранних клинических исследованиях [90]. И наконец, возможно оказывать влияние на макрофаги путем предупреждения их дифференцировки и выживания в тканях через ингибирование рецептора С5Р-1Р или путем инги-бирования Тбрр [39, 91]. Основные современные препараты, проходящие клинические исследования в лечении хронической РТПХ, представлены в таблице 5. Оценка ответа хронической РТПХ на терапию осуществляется согласно критериям ВОЗ 2014 года с учетом балльной системы (полный ответ, частичный ответ, стабилизация, прогрессирование) [93]. Основной прогресс в лечении хронической РТПХ за последние 30 лет был связан с улучшением сопроводительной терапии [93, 94]. Соответствующими рабочими группами при ВОЗ созданы специальные руководства по ведению данных пациентов, включая лечение симптомов, рекомендации для больных, профилактические мероприятия и должный мониторинг. Особое внимание уделено топической терапии, представленной в рекомендациях онлайн [Шр://а5Ьт1.аШп15саре.сот/а580С1аИоп5/11741/ Шез/О'ярепзагуСи'кЗеИпез.рсН). Основные компоненты сопроводительной терапии - в таблице 6. Сложность лечения хронической РТПХ требует обязательного мультидисциплинарного подхода. В целях своевременной постановки диагноза и раннего начала терапии, предупреждения развития жизнеугрожающих состояний и инвалидизации необходимо проведение систематической, тщательной оценки органов и систем пациентов. Это помогает также при оценке ответа на терапию и определении дальнейшей стратегии лечения. Прогноз и длительность терапии. Около 50% пациентов выздоравливают спустя 7 лет от начала проведения системной терапии, что проявляется исчезновением или стабилизацией симптомов и возможностью отмены ИСТ. Приблизительно 10% пациентов продолжают системное лечение еще около 7 лет; оставшиеся 40% имеют рецидивы основного заболевания или умирают вследствие хронической РТПХ, сопутствующих инфекций и токсичности терапии [95]. Более частое использование стволовых клеток периферической крови в качестве источника ГСК привело к серьезным изменениям в хронической РТПХ: возрастанию ее встречаемости, повышению риска развития фасциита и фибротиче-ских изменений в коже и суставах, удлинению интервала, необходимого для разрешения симптомов, формирования иммунологической толерантности и отмены ИСТ [96]. Средняя длительность системного лечения хронической РТПХ составляет около 2 лет после трансплантации костного мозга и около 3,5 лет после трансплантации стволовых клеток периферической крови. Факторами, определяющими прогноз, в разные годы признаны были: оценка по шкале Карновского или Ланского, диарея, потеря веса, вовлечение кожи и слизистой полости рта [24], а также обширное поражение кожи прогрессирующее из острой РТПХ начало и тромбоцитопе-ния [97]. Выживаемость детей с хронической РТПХ выше, чем таковая у взрослых, однако исследований долгосрочного прогноза в детской популяции недостаточно. В настоящее время проводится несколько крупных проспективных исследований для оценки заболеваемости и смертности детей от хронической РТПХ. Хроническая РТПХ остается ведущим осложнением аллогенной ТГСК, определяющим поражение множества органов и систем. Большое значение имеют меры, направленные на профилактику хронической РТПХ, а также проведение адекватного мониторинга пациентов в отсроченном от ТГСК периоде с целью раннего выявления данного осложнения. Подход к терапии определяется видом хронической РТПХ, степенью поражения, наличием прогностически неблагоприятных факторов, а также ответом на лечение первой линии. Современные знания о патогенезе данного осложнения позволяют использовать новые таргетные препараты в его лечении. Для эффективного проведения терапии чрезвычайно важны глубокое знание вопроса, своевременная диагностика первых проявлений хронической РТПХ, адекватная оценка ответа на терапию, последовательность действий, достаточный клинический опыт врача, а также терпение и исполнительность со стороны пациента и его семьи. В лечении больных с хронической РТГТХ необходим мультисистемный подход с привлечением различных специалистов медицинских, реабилитационных и социальных структур.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 15с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.121-135. Библ. 97 назв.
Просмотров: 661