ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СЦИНТИГРАФИИ РЕЦЕПТОРОВ СОМАТОСТАТИНА С111 In-ОКТРЕОТИДОМ В ДИАГНОСТИКЕ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Аннотация:

Изучить возможности метода сцинтиграфии рецепторов соматостатина с111 In-октреотидом для повышения эффективности диагностики нейроэндокринных опухолей (НЭО) различных локализаций. В исследование было включено 125 пациентов с НЭО различных локализаций. Активность вводимого 111In-октреотида составляла 200-250 МБк (удельная эффективная доза 0,054 мЗв/МБк), что позволяет проводить как планарное исследование, так и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию. Исследование проводилось через 24 ч после внутривенного введения радиоиндикатора на гибридной системе ОФЭКТ/РКТ (Германия). Проанализирована эффективность сцинтиграфии с111 In-октреотидом. Исследование значений характеристических параметров показало, что чувствительность метода составляет 73 % (95 % ДИ: 63-83 %), специфичность - 97 % (95 % ДИ: 88-100 %), точность метода 79 % (95 % ДИ: 71-87 %). Значение прогностической ценности положительного результата составляет 99 % (95 % ДИ = 94-100 %), прогностической ценности отрицательного результата - 55 % (95 % ДИ: 40-70 %). Наблюдается высокая частота истинно положительных результатов, при этом частоты истинно и ложноотрицательных результатов достоверно не отличаются (средняя частота ложноотрицательных результатов попадает в значение доверительного интервала для частоты истинно отрицательных результатов). Метод обладает высоким значением прогностической ценности положительного результата, что дает право утверждать о высокой вероятности наличия нейроэндокринного новообразования при получении положительного результата. Метод сцинтиграфии рецепторов соматостатина с использованием отечественного меченного аналога соматостатина в диагностике НЭО обладает высокой эффективностью (эффективность метода, вычисленная как среднее значение параметров чувствительности и специфичности, составляет 85 % (95 % ДИ: 66-100 %)). Ранняя диагностика злокачественных образований до сих пор является одной из первоочередных задач современной медицины. Для этого используются различные методы, в т.ч. с применением современной диагностической аппаратуры и диагностических препаратов, но существуют группы заболеваний, которые трудно диагностировать, даже используя широкий спектр новых методов исследования. Одной из таких патологий являются нейроэндокринные опухоли (НЭО). НЭО - гетерогенная группа новообразований, происходящая из клеток диффузной нейроэндокринyой системы. Продолжаются дискуссии об особенностях биологического поведения и клинико-морфологических характеристиках этих новообразований. На НЭО приходится, по разным данным, от 0,5 до 2,2 % от общего числа опухолей. Заболеваемость нейроэндокринными опухолями составляет 2-5 случаев на 100 тыс. человек в год. Интерес специалистов к данной проблеме обусловливается и значительным (пятикратным в течение 30 лет) увеличением частоты НЭО. Наибольший риск заболеть этим видом опухолей приходится на возраст 50-55 лет, кроме нейроэндокринных новообразований аппендикса, которые чаще возникают в возрасте до 30 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины (соотношение составляет 2,5:1). Для точной диагностики лучше всего применять методы, имеющие высокую специфичность по отношению к данной группе новообразований. Так как особенностью НЭО является гиперэкспрессия рецепторов соматостатина на поверхности клеток, это позволяет использовать для их визуализации методы радионуклидной диагностики, основанные на применении рецептор-специфических радиофармацевтических препаратов (РФП). Данные методы относятся к методам функциональной визуализации и позволяют оценить жизнеспособность опухолевых тканей, количественно оценить биологическую активность. Высокой диагностической эффективностью обладает радионуклидное исследование с ш1п-октреоти-дом. Отечественный препарат «Октреотид, ш1п» в качестве активного носителя содержит синтетический октапептид (октреотид), являющийся аналогом гормона соматостатина. Биологическое действие соматостатина опосредуется через специальные рецепторы. Поскольку клетки опухолей нейроэндокринной системы характеризуются гиперэкспрессией рецепторов соматостатина, оправдано применение РФП на основе синтетических аналогов соматостатина в целях диагностики этих новообразований. Таким образом, сцинти-графия с 1 и1п-октреотидом может быть использована для определения рецепторного статуса опухолевых клеток и позволяет выбрать оптимальную тактику лече 1ия, помогает принять решение о целесообразно| сти биотерапии аналогами соматостатина или таргет-ной радионуклидной терапии, при условии высокого уровня их экспрессии и функциональной активности. Радионуклидное исследование с меченным октреоти-дом предоставляет уникальную информацию, которую невозможно получить другими визуализирующими методами. Сцинтиграфия с РФП, аналогом которого является отечественный ш1п-октреотид, уже порядка 25 лет успешно применяется в зарубежных клиниах для диагностики, в т.ч. инейроэндокринных опухолей. Несмотря на то, что в России препарат активно используется с 2007 г., до сих пор в отечественной литературе можно встретить весьма ограниченное количество публикаций, посвященных данной тематике. И это обусловлено, как указывалось выше, не столько низкой частотой НЭО в структуре онкологической заболеваемости, сколько, прежде всего, недостаточным числом медицинских учреждений, где возможно выполнение сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов. Поэтому возникла необходимость в получении дополнительной информации для оценки его диагностической эффективности и особенностей фармакоки-нетики при практическом применении. Данная работа посвящена определению эффективности сцинтиграфии с использованием отечественного ш1п-октреотида в комплексной диагностике нейроэндокринных опухолей различной локализации. В настоящее исследование были включены пациенты, находившиеся под наблюдением в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина Минздрава России в период с 2007 по 2016 гг., с морфологически подтвержденными НЭО различных локализаций. Количество включенных в исследование больных 125, из них 83 (66 %) женщины и 42 (34 %) мужчины. Средний возраст пациентов составил 50,5 лет (от 17 до 81 года). Карциноидный синдром имелся у 60 пациентов (13 мужчин и 47 женщин), у трех больных НЭО проявлялись в виде АКТГ-эктопированного синдрома (1 мужчина и 2 женщины). Данные о биохимических показателях крови были доступны для 96 больных, среди них у 11 человек были нормальные показатели, у 59 человек наблюдалось патологическое повышение уровня хромогранина А. Среди пациентов, которым проводилось иммун-ногистохимическое исследование, индекс пролиферации К167 для диагностированных или резецированных опухолей составил не менее 2 % у 31 больного, более 2 % и не менее 15 % - у 46 пациентов, а свыше 15 % - у 25 человек. Подготовка пациентов к исследованию Перед исследованием отменялся прием окгрео-тида пролонгированного действия (за месяц до исследования) или короткого действия (за 3-4 дня). Рекомендуемый интервал между химиотерапией и проведением исследования составлял 3 нед. За дель до проведения исследования было рекомендовано сделать очистительную клизму для уменьшения фонового накопления препарата в кишечнике. Непосредственно перед исследованием пациенту необходимо опорожнить мочевой пузырь. Радиофармпрепарат Октреотид выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутривенных инъекций. Препарат готовится из лиофилизата и раствора ш1п-хлорида: раствор ш1п-хлорида вводится во флакон с лиофилизатом, после растворения лиофилизата полученный раствор инкубируется 30 мин при комнатной температуре (не выше 25 °С). Готовый препарат можно использовать в течение 6 ч. Препарат связывается с рецепторами соматостатина 2 и 5 подтипов. Радионуклид 11 '1п имеет период полураспада 67,37 ч (2,8 сут). При распаде испускает гамма-кванты с энергией 0,171 и 0,245 МэВ. Пациентам внутривенно вводился РФП с активностью 200-250 МБк. Удельная эффективная доза РФП составляет 0,054 мЗв/МБк. Таким образом, пациенты получали лучевую нагрузку 10,8-13,5 мЗв. Пациенты, которым проводилась ОФЭКТ/РКТ, дополнительно получали дозовую нагрузку, составляющую в среднем 1,84 мЗв во время рентгеновской компьютерной томографии. Суммарная лучевая нагрузка при проведении ОФЭКТ/РКТ составила 12,6-15,3 мЗв. Лучевые нагрузки для сцинтиграфии и КТ рассчитывали согласно методическим указаниям МУ 2.6.1. 3151 -13 и МУ 2.6.1.2944-11 соответственно. Диагностическая аппаратура В работе использован гибридный сканер ЗутЫа Т2 (81ешеп5, Германия), объединяющий функции гам-ма-сцинтиграфии и низкоэнергетичной двухсрезовой КТ (толщина среза 5 мм, шаг спирали - 1,5 мм, размер фокусного пятна согласно 1АС 60 360 0,8x0,4 мм/8°, 0,8x0,7 мм/8°. Гамма-камера оборудована плоскопараллельными коллиматорами высокого разрешения для средних энергий (для поглощения рентгеновского излучения, образующегося при взаимодействии гамма-квантов и материала коллиматора) и сопряжена с рабочей станцией 5уп§о (51етеп8, Германия) для анализа, хранения и обработки информации. Параметры ОФЭКТ: матрица 128x128, 64 угловые позиции при вращении детекторов, время записи на один угол вращения 50 с. Анализ характеристических параметров диагностического метода Оценивались следующие характеристические параметры метода: • Диагностическая чувствительность (ДЧ) - способность метода выявлять заболевание в группе больных. • Диагностическая специфичность (ДС) - способность метода исключить заболевание в группе здоровых пациентов. • Диагностическая точность (ДТ) - способность метода правильно выявлять больных и здоровых пациентов. • Прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) - вероятность наличия заболевания при положительном результате теста. • Прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) - вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста. • Диагностическая эффективность (ДЭ) - параметр, характеризующий качество метода в диагностике определенной патологии. В результате проведения исследования возможно получение положительного или отрицательного результата. После сравнения диагностического заключения исследования с ш1п-октреотидом с данными других методов, строилась четырехпольная таблица (табл. 1). При совпадении результата исследования с истинным наличием/отсутствием НЭО, в соответствующую ячейку таблицы заносилось количество таких заключений. Далее вычислялись значения доверительных интервалов характеристических параметров метода. Результаты и обсуждение Для корректной интерпретации результатов и адекватного анализа полученных данных необходимо было в первую очередь проанализировать структуру имеющейся выборки пациентов. В выборке пациентов распределение НЭО по локализациям указано на рис. 1. Из полученного распределения можно сделать вывод, что большинство очагов НЭО располагались не в кишечнике, в связи с чем их интерпретация не вызывала особых затруднений. Большая доля пациентов с метастазами из невыявленного первичного очага (НПО) говорит о том, что при интерпретации сцинтиграмм необходимо особое внимание обратить на накопление препарата в брюшной полости, где может располагаться возможный первичный очаг. Для анализа эффективности метода в первую очередь проводилась визуальная оценка сцинтиграмм, полученных при проведении сцинтиграфии рецепторов соматостатина с 1П1п-октреотидом, с целью определения наличия или отсутствия очагов патологической гитрфиксации используемого РФП. Результаты проведения исследования с ш1п-окт-реотидом представлены в виде сцинтиграмм в режиме сканирования «всё тело» и в виде однофотонных эмиссионных компьютерных томограмм, совмещенных с рентгеновскими компьютерными томограммами. Ниже приведены примеры наиболее наглядных сцинтиграмм в режиме сканирования «всё тело». В случае, когда при планарной сцинтиграфии в режиме «всё тело» очаг визуализируется нечётко или достоверность результата сомнительна, возможна его визуализация с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. На рис. 5 изображена эмиссионная томограмма, совмещенная с компьютерной томограммой пациента, у которого сцинтиграмма в режиме «всё тело» была отрицательна, а при проведении магнитно-резонансной томографии визуализировался очаг в печени. При рентгеновской компьютерной томографии пораженная ткань печени визуально слабо отличается от нормальной (измерение радиационной плотности тканей не проводилось). На рис. 6 изображена эмиссионная томограмма, совмещенная с компьютерной томограммой, на которой визуализированы очаги в костях, некоторые из которых видимы на рентгеновской компьютерной томограмме. Благодаря исследованию ОФЭКТ визуализировано большее число метастазов, чем при проведении РКТ. Абсолютные частоты возникновения истинно и ложноположительных, а так же истинно и ложноотри-цательных результатов вносились в табл. 2. Значения характеристических параметров метода представлены на рис. 7. Таким образом, можно сделать вывод, что исследуемый метод обладает высокой эффективностью в диагностике НЭО (среднее значение эффективности составляет 85 %), при проведении исследования наблюдается высокая частота ИП результатов, при этом частоты ИО и Л О результатов достоверно не отличаются (средняя частота ЛО результатов попадает в значение доверительного интервала для частоты ИО реpультатов). Метод обладает высоким значением прогностической ценности положительного результата, что означает высокую вероятность наличия нейроэндокринного новообразования при получении положительного результата. Для определения характеристических параметров сцинтиграфии с ш1п-октреотидом выборка пациентов составила 125 человек. Такой объем выборки позволяет получить статистически достоверные результаты на интересующем уровне значимости (р = 0,05). Чувствительность изучаемого метода составила 73 % (95 % ДИ = 63-83 %). Данный результат согласуется с результатами зарубежных авторов. Сравнительно невысокие значения чувствительности объясняются наличием ЛО результатов, полученных в большинстве случаев вследствие ограничения пространственного разрешения метода (выявляются очаги диаметром только от 1,5-2 см). У некоторых пациентов с отрицательными результатами сцинтиграфии при последующем проведении лапаротомии были обнаружены мелкие очаги (диаметром до 0,5 см) диффузно разбросанные на протяжении 30-50 см тонкой ю шки. Затруднение в выявлении подобных очагов обусловлено также наличием абдоминального фона, не позволяющего визуализировать мелкие очаги. В таких случаях, когда предполагаемый первичный очаг расположен в области кишечника, наиболее эффективными методами поиска новообразований являются позитронно-эмиссионная томография с применением соединений, специфичных для нейроэндокринных опухолей, или интраоперационный поиск очагов с использованием меченных радиоактивными изотопами аналогов соматостатина и аппарата типа §ашша ргоЬе. Специфичность изучаемого метода, вычисленная в ходе данного исследования, составила 97 % (95 % ДИ = 88-100 %). Значение ниже 100 % получено по причине наличия ЛП результата вследствие накопления ш1п-октреотида в кишке (возможно, вызванное нарушением пассажа кишечного содержимого). В настоящей работе не получено ЛП результатов вследствие наличия сопутствующих заболеваний, при которых возможно накопление используемого РФП, поскольку данные о наличии таких заболеваний учитывались при анализе сцинтиграмм. Повышенное накопление изучаемого РФП в щитовидной железе пациентов с различными формами тиреоидита не принималось за положительный результат. Данные о значении специфичности соответствуют данным, полученным другими авторами. Для практического применения метода важно знать значения прогностической ценности положительного и отрицательного результатов. Зная эти параметры, с определенной степенью уверенности можно говорить о наличии/отсутствии заболевания при получении положительного/отрицательного результата исследования. Высокое значение прогностической ценности положительного результата 99 % (95 % ДИ = 94-100 %) говорит о том, что в случае получения положительного результата сцинтиграфии с ш1п-октреотидом с вероятностью 99 % можно говорить о наличии заболевания. В то же время, при получении отрицательного результата исследования вероятность отсутствия заболевания составляет 55 % (значение прогностической ценности отрицательного результата составляет 55 % (95 % ДИ = 40-70 %), что говорит о необходимости дальнейшего диагностического поиска. Данные, полученные в настоящей работе, хорошо согласуются с данными, полученными другими авторами, а также более ранних отечественных публикаций. Стоит заметить, что эти данные были получены на выборках малой мощности, без указания доверительных интервалов; вводимая активность была меньшей, чем в данном исследовании. Диагностическая точность изучаемого метода (параметр, характеризующий долю правильно поставленных диагнозов) составляет 79 % (95 % ДИ = 40-70 %), что согласуется с данными других авторов. Кроме того, возможность получения большего объема информации, чем при использовании классических методов визуализации (при проведении ОФЭКТ/РКТ ткань с патологическим накоплением ш1п-октреотида на рентгеновских компьютерных томограммах выглядела интактной), позволяет рекомендовать метод в качестве метода выбора при диагностике НЭО различной локализации. Это подтверждается высокой эффективностью метода (параметр, отражающий среднее значение диагностической чувствительности и специфичности), составляющей 85 % (95 % ДИ = 66-100 %). Использование сканирования с ш1п-октреотидом позволяет адекватно оценить радикальность оперативного лечени. В частности, при проведении данной работы двум пациентам проводилось повторное исследование после оперативного вмешательства, в одном случае результат повторного исследования был идентичен первичному, что говорит о нерадикально выполненной операции; во втором случае часть очагов была удалена во время хирургической операции, но один очаг был пропущен. Таким образом, метод позволяет увеличить эффективность лечения в случаях, когда проводится оперативное вмешательство. В некоторых случаях проведение сцинтиграфии с ш1п-октреотидом позволяло выявить рецидив заболевания. В двух случаях был обнаружен первичный очаг в кишке, не выявленный ранее другими методами и впоследствии подтвержденный в ходе лапаротомии. Выводы 1. Исследование значений характеристических параметров метода радионуклидной диагностики НЭО с ш1п-октреотидом для первичных пациентов показало, что чувствительность метода составляет 73 % специфичность - 97 %, точность метода - 79 %. Значение прогностической ценности положительного результата составляет 99 %, прогностической ценности отрицательного результата - 55 %. Метод сцинтиграфии рецепторов соматостатина с использованием отечественного аналога соматостатина в диагностике НЭО обладает высокой эффективностью, составляющей 85 %. 2. Результаты использования отечественного аналога соматостатина, меченного ш1п, соответствуют эффективности методики с использованием аналогичных зарубежных РФП. 3. Высокие значения положительной прогностической ценности свидетельствуют о том, что положительный результат с высокой вероятностью подтверждает наличие заболевания, но невысокое значение параметра прогностической ценности отрицательного результата не дает с уверенностью опровергнуть наличие НЭО при отрицательном результате исследования, поэтому в случае получения отрицательного результата сцинтиграфии рецепторов соматостатина необходимо продолжить диагностический поиск.

Авторы:

Издание: Медицинская радиология и радиационная безопасность
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.44-51. Библ. 20 назв.
Просмотров: 152