Тяжёлые когнитивные расстройства у пациентов с алкогольной зависимостью: клинический полиморфизм и возможности лечения с использованием фосфокреатина. Результаты оригинального исследования

Аннотация:

В контролируемом эксперименте с целью научного обоснования эффективности фосфокреатина в лечении пациентов с алкогольной зависимостью, имеющих тяжёлые когнитивные расстройства, приведены результаты открытого сравнительного рандомизированного проспективного исследования. Установлено, что применение фосфокреатина повышает вероятность снижения когнитивных нарушений с тяжёлой степени выраженности до умеренной, сокращает сроки лечения. В последние годы в Российской Федерации отмечается стабилизация показателей учтённой заболеваемости и учтённой распространённости случаев алкогольной зависимости. Тем не менее зависимость от алкоголя остается одной из важнейших медико-социальных проблем как в силу высокой распространённости (у каждого 10-го россиянина), так и из-за стойкости и тяжести последствий хронической алкогольной интоксикации. В отличие от таких психоактивных веществ, как опиаты, алкоголь является нейротропным ядом, вызывающим несколько вариантов токсической энцефалопатии, отличающихся патогенетическими механизмами и спецификой течения болезни. Наиболее изучены острая алкогольная энцефалопатия Вернике (по данным, механизм развития -дефицит тиамина, ведущий к некрозу мамиллярных тел), энцефалопатия при алкоголь-ассоциированной пеллагре (синдром «трёх Д», основной механизм развития - дефицит никотинамида), энцефалопатия при алкоголь-ассоциированном дефиците цианкобаламина, болезнь Маркиафавы-Биньями (некроз мозолистого тела вследствие дефицита витаминов группы В и хронической интоксикации свинцом; чаще встречается в винодельческих регионах), центральный понтинный миелинолиз (по данным, механизм развития - гипонатриемия, в том числе на фоне неадекватной инфузионной терапии). Алкогольное поражение печени с формированием и декомпенсацией хронической печёночной недостаточности закономерно ведёт к формированию печёночной энцефалопатии, обусловленной несостоятельностью цикла мочевины. Некоторые авторы отмечают, что хроническая алкогольная интоксикация ведёт к ускоренному старению мозга как по сосудистому, так и по атрофическому пути патогенеза, что ускоряет манифестацию сосудистой деменции и болезни Альцгеймера, соответственно. Хроническая алкогольная интоксикация - фактор риска развития таких состояний, как инсульт, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, исходом которых является сосудистая деменция. Вполне объяснимы оценки частоты когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью. Так, по И.В. Дамулину, у больных с зависимостью от алкоголя умеренно выраженные когнитивные нарушения регистрируют в 50-70%, тяжёлые (достигающие уровня деменции) - в 10%. Установлено, что деменция у людей старческого возраста в 5-10% обусловлена хронической алкогольной интоксикацией. В абсолютных цифрах это составляет более 110 тыс. пациентов. Распространённость алкоголь-ассоциированных когнитивных расстройств - управляемый фактор, так как сама алкогольная зависимость до определённой степени курабельна. Связанные когнитивные расстройства, в том числе тяжёлые, потенциально обратимы в условиях воздержания от алкоголя и при адекватном лечении. Соответственно, разработка методов лечения тяжёлых когнитивных нарушений алкогольного генеза является важной задачей в научном и практическом отношении. Проявления тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью и их лечение недостаточно освещены как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Отечественные работы имеют преимущественно обзорный характер, а англоязычные публикации посвящены моделированию алкоголь-ассоциированной нейродегенерации у экспериментальных животных либо описанию клинической казуистики. Данные эмпирических исследований клинической симптоматики тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью и эффективности различных методов коррекции этих состояний в литературе последних лет отсутствуют. По собственному клиническому опыту авторов (не претендующему на всеобъемлющий характер) клиническая картина тяжёлых когнитивных расстройств не зависит от конкретного патогенетического варианта алкогольной энцефалопатии. Ведущими симптомами являются тяжёлая астения с оглушением и дезориентировкой на этапе острой энцефалопатии и грубая фиксационная амнезия с более или менее обильными конфабуляциями при хронизации состояния. При неблагоприятном прогредиентном течении процесса с формированием деменции могут присоединяться амнезия жизненных событий, нарушения праксиса, гнозиса, речевых функций. В МКБ-10 также выделены всего два варианта алкоголь-ассоциированных тяжёлых когнитивных расстройств: амнестический синдром, вызванный употреблением алкоголя (Р10.6) и алкогольная деменция (Р10.73). Данная классификация представляется чрезмерно обобщённой и прежде всего не позволяет высказывать прогностические суждения, что обусловливает актуальность дальнейшего изучения клиники тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с зависимостью от алкоголя. Говоря о возможных направлениях повышения эффективности лечения тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с зависимостью алкоголя, следует принять во внимание особенности патогенеза алкогольных энцефалопатий. Несмотря на патогенетический и патоморфологический полиморфизм данных состояний, можно отметить, что в развитии всех их форм имеет значение дефицит витаминов группы В, необходимых прежде всего для протекания процессов энергопродукции. Также известно, что этанол встраивается в межуточный обмен и утилизируется как энергетический субстрат в цикле трикарбоновых кислот. Одномоментная отмена этанола требует быстрого переключения межуточного обмена на другие субстраты (глюкоза, жирные кислоты), что может быть затруднительно в силу характерных для пациентов с алкогольной зависимостью нарушений питания, втом числе дефицита витаминов. Вероятно, состояние отмены алкоголя в исходе истинного запоя либо при прекращении пьянства сопровождается несостоятельностью энергетического обмена, временной неспособностью клеток к генерации макроэргических фосфатов. При этом тяжёлые нарушения функций наиболее энергозависимых органов головного мозга (острая алкогольная энцефалопатия) и миокарда (алкогольная миокар-диопатия, остро возникающие нарушения ритма и проводимости сердца) являются лишь внешним выражением этой метаболической катастрофы. Существующие подходы к лечению острых алкогольных энцефалопатий и тяжёлого синдрома отмены алкоголя предусматривают интенсивную коррекцию нарушений энергетического обмена. Так, общепринятой рекомендацией при данных состояниях является применение высоких доз тиамина. С успехом применяются препараты на основе сукцината и малата (этилметилгидроксипиридина сукцинат, этилметилгидроксипиридина малат, меглюмина натрия сукцинат), терапевтический эффект которых основан на коррекции нарушений цикла трикарбоновых кислот. Тем не менее эффективность перечисленных лекарственных средств не всегда достаточна, о чём свидетельствуют уже приведённые выше показатели распространённости алкогольной деменции как необратимого состояния. Между тем отмечающееся в клинической практике регредиентное течение даже наиболее тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью в условиях длительного воздержания от алкоголя даёт основания полагать, что в их основе далеко не всегда лежат необратимые нейродегенеративные изменения с гибелью нейронов по типу некроза или апоптоза. Возможно, что на фоне описанной выше метаболической катастрофы при тяжело протекающем синдроме отмены алкоголя возникает принципиально обратимое (до некоторого момента) снижение активности нейронов, аналогичное их состоянию, например, при инсульте в так называемой зоне ишемической полутени. Эффективная коррекция нарушений энергетического обмена, даже при тяжёлых и длительно существующих когнитивных расстройствах у пациентов с зависимостью от алкоголя, тем самым будет приводить к заметному клиническому улучшению. В цитированной выше работе показана корреляция между восстановлением метаболизма глюкозы в диэнцефалоне и базальных отделах мозга (по данным ПЭТ) и когнитивным восстановлением пациента в течение 5-летнего периода катамнестического наблюдения. В поисках наиболее эффективных методов коррекции нарушений энергетического обмена наше внимание привлёк препарат фосфокреатин. Препарат представляет собой макроэргический фосфат с высокой биодоступностью, который при парентеральном введении легко проникает в ткани (в том числе через гематоэнцефалический барьер) и повышает внутриклеточный уровень АТФ. Исторически первым показанием к применению фосфокреатина было повышение физической выносливости у спортсменов. В настоящее время спектр зарегистрированных в РФ показаний к применению фосфокреатина, согласно официальной инструкции по медицинскому применению, включает комплексную терапию острого инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, интраоперационной ишемии миокарда и конечностей, а также используется в спортивной медицине для профилактики развития синдрома острого и хронического физического перенапряжения и улучшения адаптации спортсменов к экстремальным физическим нагрузкам. Кроме того, в открытых наблюдательных исследованиях показана эффективность фосфокреатина при дисциркуляторной энцефалопатии (улучшение моторных и когнитивных функций), нестабильной стенокардии, кардиомиопатиях, включая алкогольную, полиорганной недостаточности в реаниматологической практике (снижение летальности), врождённых пороках сердца у новорождённых и детей первых месяцев жизни. Цель исследования - научное обоснование эффективности фосфокреатина в лечении тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: 1. Описать основные клинические варианты тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью, находящихся на лечении в психиатрическом стационаре. 2. Оценить краткосрочную эффективность и безопасность фосфокреатина при основных клинических вариантах тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью в сравнении со стандартной фармакотерапией данных состояний. Материал и методы Исследование - контролируемый эксперимент. Научная работа проведена на базе КУЗ Воронежской области «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер» с апреля по декабрь 2017 г. По дизайну исследование было открытым, сравнительным, рандомизированным. В исследовании приняли участие 50 стационарных пациентов с тяжёлыми когнитивными расстройствами, возникшими на фоне алкогольной зависимости. Критерии включения: ранее установленный в соответствии с МКБ-10 диагноз зависимости от алкоголя; возраст старше 18 лет; наличие тяжёлых когнитивных нарушений (оценка по шкале КШОПС менее 24 баллов); хроническая сердечная недостаточность (данный критерий применялся для того, чтобы у всех пациентов, помимо когнитивных расстройств, имелось одно из зарегистрированных показаний к применению фосфокреатина). Критерии исключения: ранее установленный диагноз другого психического расстройства, помимо алкогольной зависимости; зависимость от нескольких психоактивных веществ; почечная недостаточность либо уровень креатинина крови более 110 микромоль/л; галлюцинации, бредовые переживания на момент включения в исследование (с тем, чтобы исключить ухудшение психического состояния на фоне терапии препаратом с активирующим эффектом). Критериями исключения были также ухудшение соматического состояния пациента на фоне терапии фосфокреатином (в том числе декомпенсация сердечной недостаточности, появление симптомов почечной недостаточности либо индивидуальной непереносимости) и необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию. После включения в исследование, пациентов рандомизировали по методу конвертов в одну из двух групп: 1-я группа (п=25) - участники получали стандартное лечение (тиамин, цианкобаламин, никотиновая кислота в максимальных терапевтических дозах, инфузии кристаллоидных растворов) и дополнительно фосфокреатин в дозе 2,0 г на 200 мл 5% раствора глюкозы (внутривенно, капельно, 1 раз в день в течение 8 дней); 2-я группа (п=25) - участники получали только стандартное лечение (описано выше). Использование минимальных доз фосфокреатина было обусловлено этическими соображениями, так как в исследование включались пациенты с тяжёлой полиорганной соматической патологией в ситуации вынужденной полипрагмазии. Участников обследовали при включении в исследование и спустя 9 дней (далее Д9) с использованием следующих методов: - клинико-психопатологического исследования; - неврологического обследования - выполнялось врачом-неврологом и включало оценку выраженности периферического пареза мышц - разгибателей стопы по методике как наиболее яркого показателя тяжести токсической поли-нейропатии; - патопсихологического исследования с использованием методик, описанных в пособии, шкалы КШОПС, теста «10 слов», теста рисования часов; - биохимического анализа крови (глюкоза, билирубин, общий белок, трансаминазы, щелочная фосфатаза, мочевина, креатинин), выполнявшихся на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «СПта МС-15» в соответствии с руководством, предоставленным поставщиком набора реактивов; - электрокардиографии (стандартный метод с 10 отведениями). На Д9 оценивался исход проведённого курса лечения. Благоприятным исходом терапии (значительным улучшением) мы считали снижение выраженности когнитивных расстройств до умеренной степени. Состояние значительного улучшения характеризовалось восстановлением ориентировки в месте и приблизительной (до времени года и месяца) ориентировки во времени; восстановлением способности к самообслуживанию; упорядоченным поведением в пределах отделения; повышением суммарного балла КШОПС до 24 баллов и более. В последующем, вплоть до выписки пациентов из стационара, оценивались летальность и длительность госпитализации в днях. Демографическая характеристика: в 1-й группе мужчин - 19, женщин - 6, средний возраст 63,9±2,6 года; во 2-й группе мужчин - 20, женщин - 5, средний возраст 64,4±2,8 года. Клинические варианты когнитивных расстройств: в 1-й группе корсаковский психоз - 8, тяжёлые когнитивные расстройства на выходе из алкогольного делирия - 6, деменция в связи со смешанными заболеваниями головного мозга - 11; во 2-й группе корсаковский психоз - 9, тяжёлые когнитивные расстройства на выходе из алкогольного делирия - 6, деменция в связи со смешанными заболеваниями головного мозга - 10. Характеристика клинических вариантов когнитивных расстройств дана в разделе «Результаты и обсуждение». В ходе исследования из каждой группы выбыло по одному участнику вследствие летального исхода после завершения терапии фосфокреатином (в 1-й группе - на 28-й день лечения в стационаре, во 2-й группе - на 32-й день). В обоих случаях исходы связаны с тяжёлым течением внутрибольничной пневмонии, вне связи с применением исследуемого препарата. Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием программ. Для описательной статистики использовали среднее (М), моду (Мо), среднеквадратическое отклонение (СКО), 1-й и 3-й квартили (01; 03), для оценки статистической значимости различий по встречаемости - критерий хи-квадрат Пирсона {/2), для сравнения независимых переменных при нормальном распределении данных - критерий Стьюдента (I), при альтернативном распределении - непараметрический критерий Манна-Уитни (II). В качестве граничного показателя при оценке статистической значимости принят уровень вероятности ошибки р<0,05. Этический аспект. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом и проводилось в соответствии с требованиями Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоцниации (редакция от октября 2013 г.). Всем пациентам предоставлялась возможность выразить согласие или несогласие на участие в исследовании в устной форме. Поскольку неспособность дать информированное согласие является неотъемлемой характеристикой изучавшегося болезненного состояния, информированное согласие в ряде случаев получали от законного представителя. Исследование было сопряжено с минимальными рисками и неудобствами. В качестве активного контроля использовали стандартную фармакотерапию; исследуемый препарат назначали только при наличии у пациента, наряду с тяжёлыми когнитивными расстройствами, зарегистрированного показания к применению фосфокреатина - хронической сердечной недостаточности; препарат назначали в минимальных дозах. Результаты и обсуждение В ходе исследования установлены клинические варианты тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью, находящихся на лечении в психиатрическом стационаре. Корсаковский психоз наблюдали у 17 участников (в 1-й группе - 8, во 2-й группе - 9). Клинические проявления характеризовались наличием классической триады симптомов (фиксационная амнезия, конфабуляции, полинейропатия). Когнитивные расстройства возникали без предшествующего острого алкогольного психоза (делирий, галлюциноз) и вне непосредственной связи с отменой алкоголя. У 11 из 17 наблюдавшихся нами пациентов с корсаков-ским психозом дебюту когнитивных расстройств предшествовала дополнительная экзогенная вредность (нарушение мозгового кровообращения по типу транзиторной ишемической атаки, сотрясение головного мозга, механическая асфиксия при самоповешении, пневмония, оперативное вмешательство под общим наркозом). Начало заболевания было как острым (при наличии дополнительной экзогении), так и подострым. Пациенты сданным вариантом когнитивных расстройств были двигательно активны, охотно вступали в беседу, темп спонтанной речи и ответов на вопросы не был изменён. Эмоциональный фон чаще характеризовался эйфорическим оттенком, реже - дисфорическим или тревожным. При исследовании собственно когнитивной сферы наряду с выраженной фиксационной амнезией отмечали сохранность общей способности к суждению, семантической памяти, праксиса, гнозиса, речевых функций. Деменция в связи со смешанными заболеваниями головного мозга (Р02.8) установлена у 21 участника (в 1-й группе - 11, во 2-й группе - 10). Когнитивные расстройства развивались постепенно, незаметно для окружающих. В отличие от пациентов с корсаковским психозом, эмоциональный фон больных был преимущественно апатическим, иногда с дисфоричным оттенком, мимика скудной, мало выразительной. По общему облику пациенты напоминали больных с пресенильным типом болезни Альцгеймера. Собственно, в когнитивной сфере этой группы больных отмечены полиморфные нарушения - помимо фиксационной амнезии, наблюдались амнезия жизненных событий, феномен амнестической дезориентировки, зрительно-про-странственные нарушения (несостоятельность в тесте рисования часов), нарушения способности к планированию и контролю, грубое снижение способности к суждению. Ведущими симптомами были фиксационная амнезия, грубые нарушения способности к суждению, амнезия жизненных событий. В соответствии с диагностическими критериями деменции по МКБ-10, грубые когнитивные расстройства отмечались на протяжении не менее чем 6 мес до момента включения в исследование. Состояние пациентов было квалифицировано как деменция в связи со смешанными заболеваниями головного мозга (Р02.8), а не как алкогольная деменция (Р10.73), так как во всех случаях присутствовали клинически значимые дополнительные факторы органического поражения ЦНС на фоне хронической сердечно-сосудистой патологии (артериальная гипертензия, атеросклероз сосудов головного мозга, аритмический вариант ишемической болезни сердца), повторные черепно-мозговые травмы либо их сочетания. Тяжёлые когнитивные расстройства на выходе из алкогольного делирия установлены у 12 участников (в 1-й и 2-й группах - по 6 пациентов). Появлению когнитивных расстройств предшествовал острый алкогольный психоз в форме тяжёлого (мусситирующего либо профессионального) делирия. Ведущим компонентом клинической картины была выраженная астения, чередующаяся с неглубоким помрачением сознания по типу оглушенности. Пациенты были вялы, истощаемы, физически ослаблены, отвечали с задержкой, быстро теряли нить беседы. Речевая продукция была скудной, речь дизартричной. При исследовании собственно когнитивной сферы отмечались грубые дефекты памяти как на текущие, так и на прошлые события, нарушения суждения, праксиса, гнозиса. В отличие от пациентов с корсаковским психозом в этой группе больных конфабуляции не были характерны. В неврологическом статусе больных помимо симптомов алкогольной полинейропатии были грубые вестибулоатактические расстройства. По результатам анализа данных при включении участников в исследование не установлено статистически значимых различий между группами по КШОПС, количеству воспроизведённых слов, выраженности пареза мышц-разгибателей стопы, уровню креатинина - числу пациентов с нарушениями проводимости на ЭКГ. В ходе исследования оценены краткосрочная эффективность и безопасность фосфокреатина при основных клинических вариантах тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью, в сравнении со стандартной фармакотерапией данных состояний. Длительность лечения в 1-й группе была значительно короче по сравнению с аналогичным показателем во 2-й группе. Как видно из представленных данных, на фоне терапии фосфокреатином в 2 раза повышалась вероятность благоприятного исхода (снижение выраженности до умеренной) когнитивных расстройств и в 1,5 раза сокращалась длительность госпитализации. В отличие от стандартной фармакотерапии существенно снижалась выраженность ведущего симптома алкоголь-ассоциированных тяжёлых когнитивных расстройств - фиксационной амнезии (статистически значимое увеличение количества немедленно и отсроченно воспроизведённых слов в тесте «10 слов»). Клинически у пациентов с благоприятным исходом терапии фосфокреатином достаточно рано (иногда уже после первой инфузии) отмечались повышение речевой и двигательной активности, улучшение общего физического самочувствия, повышение аппетита. Создавалось впечатление и об уменьшении тяжести симптомов алкогольной полинейропатии, однако оно не подтвердилось при статистическом анализе. Фосфокреатин в применявшихся в данном исследовании дозировках не устранял нарушения внутрижелудочковой проводимости на ЭКГ. Отсутствие влияния фосфокреатина на выраженность симптомов алкогольной полинейропатии и состояние миокарда, несмотря на то что такие эффекты ожидались при планировании исследования, может быть связано с малым размером выборки и с применением минимальных доз препарата. Относительно безопасности терапии фосфокреатином необходимо отметить, что у пациентов 1-й группы не было случаев ухудшения психического и соматического состояния на фоне лечения, в том числе отрицательной динамики ЭКГ и биохимических показателей крови. Получить какие-либо сведения о субъективной переносимости фосфокреатина и стандартной фармакотерапии было затруднительно в связи со спецификой выборки (пациенты с тяжёлыми когнитивными расстройствами). Средние уровни креатинина крови на 9-й день составили: 1-я группа - 84,9±4,1 ми-крсмоль/л, 2-я группа - 85,2±4,6 микромоль/л (статистически значимые различия не выявлены). Определённый интерес представляет сравнительный анализ эффективности фосфокреатина при различных клинических вариантах тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью. На фоне применения фосфокреатина (1-я группа) значительное улучшение отмечено у 87,5% пациентов с корсаковским психозом, у пациентов с тяжёлыми когнитивными расстройствами на выходе из алкогольного делирия - в 66,6%, у пациентов с деменцией в связи со смешанными заболеваниями головного мозга - в 27,3%. На фоне стандартной фармакотерапии (2-я группа) значительное улучшение отмечено у пациентов с корсаковским психозом - в 44,4%, у пациентов с тяжёлыми когнитивными расстройствами на выходе из алкогольного делирия - в 50%, у пациентов с деменцией в связи со смешанными заболеваниями головного мозга - без изменений. Таким образом, на фоне стандартной фармакотерапии не отмечалось значительного улучшения ни у одного пациента с деменцией в связи со смешанными заболеваниями головного мозга, а при добавлении фосфокреатина значительное улучшение отмечено практически у 1/3 таких больных. При корсаковском психозе и при тяжёлых когнитивных расстройствах на выходе из алкогольного делирия добавпение фосфокреатина повышало долю пациентов с благоприятным исходом лечения. В проведённом исследовании впервые представлено научное обоснование эффективности и безопасности фосфокреатина в лечении тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью. Установлено, что в сравнении со стандартной терапией фосфокреатин повышает вероятность благоприятного исхода терапии (снижение выраженности когнитивных нарушений до умеренной) и сокращает сроки стационарного лечения. В отличие от стандартной терапии, на фоне лечения фосфокреатином возможно улучшение познавательных функций при всех клинических вариантах тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью, включая состояния, квалифицированные как деменция. Фосфокреатин в минимальных дозировках не оказал влияния на уровень летальности, выраженность симптомов алкогольной полинейропатии и нарушений внутри-желудочковой проводимости на ЭКГ. Фосфокреатин также не оказал отрицательного влияния на биохимические показатели крови у пациентов с алкогольной зависимостью. Применение фосфокреатина в лечении тяжёлых когнитивных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью в качестве самостоятельного и основного средства не изучали. Для решения этого вопроса необходимо проведение дальнейших исследований с большей статистической силой и более качественным дизайном.

Авторы:

Издание: Российский психиатрический журнал
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.53-60. Библ. 19 назв.
Просмотров: 260