Длительный курс терапии омализумабом у детей с тяжелой персистирующей неконтролируемой бронхиальной астмой: оценка результатов по данным локального регистра

Аннотация:

Пациентские регистры помогают получать не только актуальную информацию об особенностях течения заболеваний, о безопасности и эффективности используемых медицинских технологий, но и позволяют осуществлять длительное наблюдение за исследуемой группой больных. Цель исследования — проанализировать эффективность и безопасность длительной таргетной терапии омализумабом (более 4 лет) у детей с тяжелой персистирующей неконтролируемой бронхиальной астмой по данным электронной информационной базы данных клинических случаев (регистра). Оценка результатов терапии выполнена на основании данных регистра больных тяжелой бронхиальной астмой неконтролируемого течения. Период учета данных — с ноября 2007 по март 2018 г. Основной исход исследования: доля больных, у которых был достигнут контроль над заболеванием (>20 баллов по данным С-АСТ-теста у детей в возрасте 6-11 лет или 25 баллов по АСТ-тесту у детей 12-17 лет) хотя бы в одной контрольной точке — через 4; 6; 12 или 48 мес. В результате проанализированы результаты лечения 26 детей (мальчики — 73%), медиана возраста — 17 лет. Омализумаб использовали в дозах от 75 до 600 мг, медиана (Me) 300 мг [225; 375]. Уровень контроля над бронхиальной астмой по результатам теста по контролю над астмой до начала терапии составил 14 баллов (Me 14 [12; 17,5], через 48 мес — 21 балл (Me 22 [20; 24]; р-0,0017). Было зафиксировано уменьшение объема ежедневной базисной терапии: до начала терапии средняя доза ингаляционных глюкокортикостероидов в пересчете на флутиказон составляла 575 мкг/сут (Me 500 [437,5; 750]), через 48 мес — 492 мкг/ сут (Me 500 [250; 562,5]; р=0,066); сокращение количества обострений и потребности в применении короткодействующих бета2-агонистов — с 12 (Me 10,5 [9,75; 13,25]) до 0,8 раз/мес (Me [1; 0;1]) через 4 года терапии (р=0,000). Нежелательных системных явлений на введение генно-инженерного биологического препарата не зафиксировано. Заключение. Длительная терапия омализумабом у детей с тяжелой персистирующей астмой позволяет повысить контроль над заболеванием, а использование регистра в качестве инструмента длительного мониторинга дает возможность провести комплексную оценку эффективности и безопасности лечения. Согласно современным клиническим рекомендациям и актуальным подходам к ведению бронхиальной астмы — международному руководству Глобальная инициатива по бронхиальной астме (Global INitiative for Asthma, GINA, 2014-2018 гг.), при наличии дневных симптомов астмы чаще 2 раз/нед, ночных пробуждений, а также потребности в бета2-агонистах короткого действия (чаще чем 2 ингаляции/нед) при высокой приверженности назначенной ежедневной базисной терапии высокими дозами ингаляционными глюкокортикостероидами или комбинированными препаратами у пациента диагностируют тяжелую персистирующую бронхиальную астму неконтролируемого течения. У пациентов с подтвержденной бронхиальной астмой тяжелого персистирующего течения, у которых не удается достичь контроля, при условии высокой приверженности к лечению рекомендовано назначение таргетной терапии — генно-инженерного биологического препарата (ГИБП). В Российской Федерации для лечения бронхиальной астмы у детей к использованию разрешен только один ГИБП — омализумаб. Эффективность и безопасность омализумаба были подтверждены как в условиях реальной практики в многоцентровых обсервационных исследованиях, так и в рандомизированных клинических наблюдениях. Однако, хорошо спланированные исследования имеют временные ограничения, не дают возможности оценить отсроченные нежелательные явления и дополнительные параметры эффективности. Анализ доступной литературы показал, что период наблюдения за пациентами, получающими ГИБП, ограничен 1-2 годами, за исключением нескольких более пролонгированных мониторингов: в Тайване проводилось наблюдение за взрослыми пациентами, получавшими омализумаб в течение 4 лет, в Голландии — в течение 5,5 лет. в Италии — в течение 7 лет. При анализе исследований, включающих детей с тяжелой бронхиальной астмой, для оценки эффективности омализумаба отмечается такая же тенденция. Недостаточно данных длительного мониторинга (более 2 лет) у пациентов младше 18 лет. Целью нашего исследования было изучить эффективность и безопасность длительной терапии (более 4 лет), включавшей омализумаб, у детей с тяжелой персистирующей неконтролируемой бронхиальной астмой. МЕТОДЫ Дизайн исследования Проведено ретроспективное исследование с использованием данных, аккумулированных в регистре детей с тяжелой персистирующей бронхиальной астмой. Критерии соответствия для включения пациентов в регистр и критерии исключения были представлены в ранее опубликованных статьях. Критерии включения в регистр: больные тяжелой персистирующей неконтролируемой атопической бронхиальной астмой в возрасте 6-17 лет; применение омализумаба в дополнение к базисной терапии; высокая приверженность к назначенной терапии; правильная техника использования ингаляторов. Критерии исключения из исследования: дети до 6 лет, пациенты старше 18 лет; иная степень тяжести течения бронхиальной астмы; контролируемое течение; отсутствие возможности регулярного получения препарата; отказ родителей от сотрудничества; низкая приверженность к назначенной терапии и низкий уровень комплаенса; неправильная техника использования ингаляторов. Степень приверженности к лечению и правильная техника ингаляции проверялись на каждом визите. По результатам анализа дневников самоконтроля, опроса пациентов, проверки счетчика доз на ингаляторе оценивалась приверженность к терапии: оптимально допустимым процентом соблюдения рекомендаций считался уровень от 80 до 100%. Правильность использования ингалятора (последовательность применения и сила вдоха) проверялась с помощью тренировочного «свистка». Критерии соответствия Из данного регистра была проведена выборка пациентов на основании длительности терапии омализумабом (более 48 мес). Описание медицинского вмешательства Омализумаб — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное lgGlK антитело, которые селективно связываются с иммуноглобулином (lg) Е человека. Данный препарат связывает свободно циркулирующие IgE, что опосредованно ведет к уменьшению Fc?RI на поверхности и потенциальному снижению дегрануляции клеток и, как следствие, к отсутствию постоянного воздействия медиаторов воспаления. В зависимости от уровня общего IgE и веса пациента в момент первой госпитализации, согласно инструкции, рассчитывались доза препарата и кратность введения — 1 раз в 2 или 4 нед. Условия проведения В регистр включали больных, госпитализированных в отделения ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России (Москва) в период с ноября 2007 по март 2018 г. для получения терапии омалиузмабом. Электронная база данных была создана с использованием программного обеспечения MySQL (Oracle, США). Исходы исследования Основной исход: доля больных, у которых было зафиксировано улучшение контроля над заболеванием по результатам АСТ-теста (Asthma Control Test). Дополнительные исходы: количество значимых обострений бронхиальной астмы (вызов бригады скорой медицинской помощи, экстренная госпитализация); частота использования короткодействующих бета2-агонистов (КДБА); частота назначения глюкокортикостероидов (per os, внутримышечно); динамика показателей функции внешнего дыхания, объем базисной терапии; оценка безопасности омализумаба. Методы регистрации исходов Регистрация исходов болезни проводилась по данным, учитываемым при каждой госпитализации, для следующих контрольных точек: через 4; 6; 12; 24; 36 и 48 мес и далее ежегодно после начала терапии омализумабом. Для детей в возрасте от 6 до 12 лет контроль над бронхиальной астмой фиксировали по результатам С-АСТ-теста, для детей в возрасте 12 лет и старше — АСТтеста. С-АСТ-тест включает 7 вопросов с балльной оценкой от 0 до 5 (на первые 4 вопроса ребенок отвечает самостоятельно, на следующие три — родитель). АСТ-тест содержит 5 вопросов с 5-балльной оценкой ответов, на которые дети отвечают самостоятельно. Результаты С-АСТ-теста >20 баллов или АСТ-теста равные 25 баллам рассматривали в качестве критериев достижении полного контроля над бронхиальной астмой. Количество значимых обострений астмы оценивались согласно анализу медицинской документации, в которой регистрировались вызовы бригад скорой медицинской помощи или экстренные госпитализации, а также учитывались случаи применения системных глюкокортикостероидов (per os, внутримышечно) и короткодействующих бета2-агонистов. Этическая экспертиза С участием юристов было разработано информированное согласие, которое содержало все необходимые сведения о регистре. Пациенты в возрасте 14 лет и старше самостоятельно подписывали согласие на обработку данных и внесение персональных сведений в электронную базу данных. За пациентов, не достигших 14 лет, все необходимые документы подписывали родители/ законные представители. Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» (ранее НЦЗД; протокол № 11 от 23.12.2014). Статистический анализ Расчет необходимого объема выборки не был произведен. Для анализа данных использовался пакет статистических программ Statistica v. 22 (StatSoft Inc., США). Описание полученных результатов и анализ выполнены с указанием средних значений и стандартных отклонений при нормальном распределении данных или медианы (25-й; 75-й перцентили) при распределении данных, отличном от нормального. Анализ динамики значений количественных показателей выполнен с применением критерия знаковых рангов Вилкоксона. РЕЗУЛЬТАТЫ Характеристика пациентов Детский регистр пациентов с тяжелой персистирующей бронхиальной астмой содержит информацию о 108 детях — 33 девочках (30,55%) и 75 мальчиках (69,45%). Гендерное распределение девочек к мальчикам — 1:2,27. Средняя продолжительность терапии омализумабом — от 3 до 91 мес. медиана (Me) 31,6 мес (средняя 27 мес). Доза препарата варьировала от 75 до 600 мг (Me 300 [225; 375]). В настоящее время продолжают получать терапию омализумабом дополнительно к базисной терапии 40 пациентов. Длительную терапию омализумабом более 4 лет получили 26 детей с бронхиальной астмой, из них 19 (73%)мальчиков. В большинстве случаев у пациентов была оформлена инвалидность по бронхиальной астме. Средняя продолжительность терапии омализумабом составила 63,81 (min 48; max 91) мес. Из данной группы в настоящее время продолжают получать омализумаб 10 пациентов (Me возраста которых составляет 12,5 [12; 13,5] года). У всех пациентов имеется сопутствующая аллергическая патология. Отягощенный анамнез по аллергическим заболеваниям был выявлен у 19/26 (73%) пациентов. Анализ распределения пациентов по регионам РФ показал, что 25 (96%) из 26 зарегистрированы в Центральном федеральном округе. В числе причиннозначимых аллергенов чаще всего обнаруживали аллергены деревьев и клещей домашней пыли. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Анализ ежедневной базисной терапии Все дети получали высокие дозы комбинированных препаратов, на фоне которых не удавалось достичь стабилизации состояния пациентов, о чем свидетельствовало отсутствие контроля над заболеванием, при условии высокой приверженности к терапии и правильной техники ингаляции. Высокой дозой базисной терапии считалась доза более 500 мкг/сут в пересчете на флутиказон. Средняя доза ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) составляла 575 мкг/сут (табл. 2). За год до начала терапии омализумабом у всех пациентов отсутствовал контроль над бронхиальной астмой, что подтверждалось наличием ежедневных симптомов астмы как в дневное, так и ночное время, низкой непереносимостью физической нагрузки; как минимум одним клинически значимым обострением, потребовавшим госпитализации или введения системных глюкокортикостероидов; показателями объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ-l), объемом базисной терапии, а также результатами теста по контролю над астмой. Характеристика оценки контроля над болезнью пациентов до начала терапии омализумабом представлена в табл. 3. При расчете дозы ГИБП учитывалась масса тела пациента и уровень начального общего IgE (на момент первой госпитализации), который в среднем составлял 842 МЕ/мл (Me 675,00 [467; 1224]). Основные результаты исследования На фоне проводимой терапии, включавшей омализумаб, отмечена положительная динамика значений АСТ-теста (рис. 1). Вследствие малого количества детей младше 12 лет в анализируемой выборке, а также с учетом методологии оценки уровня контроля над астмой по результатам балльной оценки АСТ-теста было принято решение использовать общие значения Me и качественный результат для оценки уровня контроля над болезнью. До начала терапии (n=26) средний показатель АСТтеста был 14 баллов (Me 14 [12; 17,5], что соответствовало неконтролируемому течению бронхиальной астмы. Через 4 мес (n=26) на фоне лечения омализумабом средний показатель АСТ-теста улучшился на 17,03% — 17 баллов (Me 16 [15; 19,5]; р=0.000): у 7 (26,92%) больных удалось достичь частичного контроля над болезнью, у 3 (11,54%) детей астма стала полностью контролируемой (младше 12 лет — 2 человека). При оценке АСТ-теста через полгода терапии ГИБП (n=26) средний балл составил 18 (Me 18,5 [17; 20]; р=0,000): у 8 (30,77%) человек был достигнут частичный контроль, у 3 (11,54%) — полный (младше 12 лет — 2 человека). Через 12 мес терапии (n=26) средний балл теста по контролю над астмой составил 20 (Me 20 [18; 22]; р=0,000): у 8 (30,76%) детей был достигнут частичный контроль над заболеванием, у 5 (19,23%) — полный (младше 12 лет — 4 детей). Через 24 мес терапии (n=26) средний показатель АСТ-теста был 20 баллов (Me 20 [18; 23,25]; р=0,000): у 10 (38,46%) астма стала частично контролируемая, у 8 (30,76%) — контролируемая (младше 12 лет — 3 детей). На фоне 36 мес терапии омализумабом (n=26) среднее значение АСТ-теста достигло 21 балла (Me 22 [19; 24]; р=0,017). Согласно полученным данным, у 12 (46,15%) детей астма имела частично контролируемое течение, у 8 (30,76%) был достигнут контроль (младше 12 лет — 2 ребенка). При оценке уровня контроля над бронхиальной астмой через 48 мес (n=26) средний балл АСТ-теста равнялся 21 (Me 22 [20; 24]): у 15 (57,7%) детей бронхиальная астма имела частично контролируемое течение, у 5 (19,23%) был достигнут контроль над болезнью (младше 12 лет — 1 ребенок). Из 17 человек, которые получали ГИБП более 60 мес, средний балл по ACT составил 22 (Me 24 [20; 24,5]); у 12 (70,58%) — частично контролируемая, у 2 (11,76%) — контролируемая бронхиальная астма. Терапию в течение 72 мес получили 7 человек, средний балл теста по контролю над астмой составил 21 (Me 23 [18; 24]). Динамика контроля над астмой на фоне терапии омализумабом представлена в табл. 4. Дополнительные исходы исследования Динамика тяжелых обострений и потребности в КДБА (рис. 1, 2) На фоне базисной терапии, включавшей омализумаб, было отмечено выраженное сокращение ежедневных симптомов и, как следствие, сокращение использования бета2-агонистов короткого действия. До начала терапии ГИПБ (n=26) потребность в КДБА в среднем составляла 12,5±4,99 раз/мес (Me 10,5 [9,75; 13,25], min 7; max 26). Через 4 мес (n=26) терапии омализумабом использование бета2-агонистов короткого действия сократилось в 3 раза — до 4,115±2,673 раз/мес (р<0,001) (Me 3,5 [2; 6], min 0; max 8). Анализ применения КДБА через полгода терапии ГИБП (n=26) показал сохраняющуюся тенденцию уменьшения ежемесячной потребности в бета2-агонистах короткого действия (р<0,001). При сравнении использования КДБА через 6 мес от начала терапии омализумабом и через 4 мес терапии ГИБП потребность в КДБА сократилась еще в 2 раза и составила в среднем 2,827±1,827 в мес (Me 2 [1,75; 4]. min О; max 7). Через 12 мес терапии (n=26) средняя потребность в бета2-агонистах короткого действия составила 2,212+1,626 в мес (Me 2 [1; 3], min 0; max 6). При сравнении использования КДБА до начала терапии ГИБП и через 12 мес терапии потребность сократилась в 5,65 раз (р<0,001). Через 24 мес терапии (n=26) ежемесячная потребность в бета2-агонистах короткого действия сократилась в 10 раз — до 1,212±1,079 (Me 1 [0; 2], min 0; max 4) (р<0,001) — по сравнению с исходными данными. В течение 36 мес терапию получили 26 человек: потребность в КДБА сократилась в 13,54 раза и составила 0,92310,924 в мес (Me 1 [0; 1,25], min 0; max 3). При оценке использования бета2-агонистов короткого действия через 48 мес (n=26) зафиксировано сокращение использования в 15,78 раз: средняя потребность составила 0,792±0,803 в мес (Me 1; [0; 1], min 0; max 3). У 17 человек, которые получали ГИБП 60 мес, потребность использования КДБА составила 0,73910,73 в мес (Me 0,9 [0; 1], min 0; max 2); 7 человек получали терапию омализумабом в течение 72 мес: потребность в препаратах «скорой помощи» в среднем составила 1,11410,908 в мес (Me 1 [0; 2], min 0; max 2); для 2 человек, получавших КДБА 84 мес, — 1+1,414 в мес (Me 1 [0; -], min 0; max 2). На фоне базисной терапии, включавшей ГИБП, отмечено сокращение количества тяжелых обострений, которые требовали вызовов бригад скорой медицинской помощи или госпитализации в стационар, назначения системных глюкокортикостероидов для купирования обострения. Через 16 нед от начала лечения ГИБП отмечалось выраженное снижение тяжелых обострений на 89%, а через 6 мес — на 96%. На фоне длительной, более года, терапии омализумабом только у 1 пациента отмечалось выраженное обострение, потребовавшее внутримышечного введения системных глюкокортикостероидов, на фоне сильного стресса (причина, выявленная при сборе анамнеза, — потеря близкого родственника) (рис. 2). Динамика базисной терапии На фоне базисной терапии, включавшей омализумаб, отмечено сокращение суточной дозы ИГКС (рис. 3). До начала терапии (n=26) средняя ежедневная дозировка ИГКС в пересчете на флутиказона пропионат была 575+279,73 мкг/сут (Me 500 [437,5; 750], min 250; max 1250), что соответствовало высоким дозировкам. Через 4 мес (n=26) на фоне терапии омализумабом средний объем базисной терапии составил 575+279,73 мкг/ сут (Me 500 [437,5; 750], min 250; max 1250). При анализе базисной терапии через полгода лечения ГИБП (n=26) средняя доза ИГКС составила 279,73 мкг/сут Me 500 [437,5; 750], min 250; max 1250). Через 12 мес терапии (n=26) средняя ежедневная дозировка ИГКС — 279,73 мкг/сут (Me 500 [437,5; 750], min 250; max 1250). В течение 1 года терапии омализумабом ежедневная базисная терапия не пересматривалась/оставалась в прежнем объеме. Через 24 мес терапии отметилась тенденция к сокращению ежедневных доз ИГКС (n=26): средний объем базисной терапии — 557+285,495 мкг/ сут(Ме 500 [250; 750], min 250; max 1250). Через течение 36 мес терапии ГИБП сохранилась тенденция к сокращению ИГКС, в среднем объем был уменьшен на 9,2% (n=26): средний объем базисной терапии на фоне терапии омализумабом — 530.76±298,35 мкг/сут (Me 500 [250; 812,5], min 100; max 1000). При оценке среднего объема базисной терапии через 48 мес (n=26) средний объем ИГКС составил 491,83±299,361 мкг/сут (Me 500 [250; 562,5], min 100; max 1000), а по сравнению с исходными данными сократился на 14,5%. Более 5 лет получали ГИБП 17 человек: объем базисной терапии составил 444,85±277,2 мкг/сут (Me 500 [225; 500], min 100; max 1000). В течение 6 лет терапию омализумабом получили 7 человек: объем базисной терапии в среднем был 339,286±212,54 мкг/сут (Me 250 [200; 500], min 100; max 750). Динамика функции легких На фоне базисной терапии, включавшей омализумаб, отмечалась положительная динамика функции легких (табл. 5). Однако, выраженное изменение отмечалось в течение первых 16 нед, далее скоростные показатели в подавляющем большинстве случаев оставались стабильно высокими. Безопасность терапии За период наблюдения с ноября 2007 по март 2018 г. не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления на введение омализумаба. У 1 больного из 26 (28/4200 инъекций, 0,007%) отмечались незначительные местные реакции в виде гиперемии и уплотнения в месте подкожной инъекции в начале терапии, которые купировались самостоятельно. ОБСУЖДЕНИЕ Резюме основного результата исследования В статье представлены результаты анализа эффективности и безопасности длительной (более 4 лет) таргетной терапии у детей с тяжелой атопической бронхиальной астмой с сочетанной патологией, выполненного на основании данных регистра. Наше исследование показало, что на фоне терапии омализумабом снижаются не только частота значимых обострений через 6 мес от начала лечения (на 96% снизилась потребность в назначении системных глюкокортикостероидов / вывозов бригад скорой медицинской помощи), но и количество ежедневных симптомов и, как следствие, потребность в бета2-агонистах короткого действия, Через 4 года терапии омализумабом использование бета2-агонистов короткого действия сократилось в 15,78 раза/мес. На фоне длительной терапии ГИБП была отмечена положительная динамика показателей функции легких, удалось сократить объем ежедневной базисной терапии (через 4 года средний объем ИГКС сократился на 14,5%), а также улучшился / был достигнут контроль над болезнью. Так, через 4 года средний балл теста по контролю над астмой улучшился на 46,15%: у 15 (57,7%) детей бронхиальная астма имела частично контролируемое течение, у 5 (19,23%) был достигнут полный контроль над болезнью. Анализ профиля безопасности терапии омализумабом показал, что отмечались только незначительные реакции в виде гиперемии и уплотнения в месте подкожной инъекции, что полностью подтверждается информацией из инструкции к препарату. За время длительного мониторинга также не было зарегистрировано ни одной отстроченной и редкой нежелательной реакции не только на омализумаб, но и на другую применяемую базисную терапию у данной группы пациентов. Непрерывный длительный мониторинг позволяет проанализировать особенности течения заболевания, оценить объем проводимых мероприятий, что способствует повышению качества оказания медицинской помощи детям. Обсуждение основного результата исследования Состояние пациентов, получающих терапию омализумабом, исследовалось в рамках многоцентровых международных и национальных проектов. Однако, опубликованных сведений о длительных курсах терапии, особенно у пациентов детской возрастной категории, крайне мало. Одним из примеров такого наблюдения за пациентами, получающими терапию омализумабом, является исследование японских ученых, проведенное с июня 2010 по 2012 г. В данном проекте приняли участие 14 человек, четверо из которых продолжили получать терапию омализумабом в течение 4 лет. На фоне терапии ГИБП было отмечено улучшение контроля над симптомами, что подтверждалось повышением показателя теста по контролю над астмой (АСТ-тест), сокращением потребности в системных глюкокортикостероидах (871,5 мг/сут метилпреднизона до начала терапии и 119,0 мг на фоне лечения; р=0,046) и сокращением обращений за неотложной помощью (19,3 до лечения и 1,2 после; р=0,020). У четырех пациентов, которые получали терапию ГИБП в течение 4 лет, было отмечено сокращение ежедневных доз ИГКС. Данное исследование подтверждает, что длительная терапия омализумабом улучшает контроль над заболеванием, значительно снижает количество обострений и потребность в использовании системных глюкокортикостероидов. В 2016 г. опубликованы данные турецкого исследования, где оценивалась эффективность непрерывной 5-летней терапии омализумабом как у пациентов с атопической (n=17), так и неатопической (n=16) тяжелой персистирующей бронхиальной атсмой. У всех пациентов эффективность терапии определялась в фиксированных точках (до начала терапии, через 1 год. 2 года и 5 лет) и по установленным параметрам (потребность в системных глюкокортикостероидах, обострения, уровень контроля над болезнью и ОФВ1. У пациентов обеих групп отмечалось повышение уровня контроля над болезнью, выраженное повышение баллов по АСТ-тесту во всех точках (р<0,01), было зафиксировано уменьшение количества тяжелых обострений в группе атопической бронхиальной астмы на 77% к 5 годам терапии, однако у 47% пациентов по-прежнему отмечалось как минимум 1 обострение в течение года. Еще один длительный мониторинг, который заслуживает внимания и подтверждает профиль безопасности омализумаба, — это турецкое исследование Т. Tat и соавт., в которое были включены пациенты старше 65 лет (n=19) с рядом возрастных особенностей — наличием сопутствующей хронической патологии, физиологическими нюансами, а также невысокой приверженностью к назначенной терапии. Эффективность и любые нежелательные явления на фоне терапии омализумабом оценивались на основании данных, полученных из медицинской документации. Эффективность лечения оценивалась по уровню контроля симптомов астмы с использованием международных критериев GINA. Длительность заболевания и уровень общего IgE в сыворотке крови составляли, соответственно. 19,4 лет. и 299,1 МЕ/мл. Средняя продолжительность лечения омализумабом — 35,6 (от 9 до 66) мес. У исследуемой группы пациентов не было зафиксировано ни одного серьезного нежелательного явления на введение ГИБП. Только у 1 пациента отмечались местные реакции и еще у 1 — эпизод миалгии, который связывали с применением других лекарственных средств. На фоне терапии омализумабом у 9 (47,4%) пациентов был достигнут полный контроль над симптомами, а у 8 (42,1%) астма стала частично контролируемой. Данное исследование продемонстрировало, что омализумаб безопасен и эффективен в лечении тяжелой неконтролируемой астмы у пожилых пациентов. В 2016 г. также опубликованы результаты ретроспективного исследования, целью которого было оценить отдаленные нежелательные явления после длительного курса терапии омализумабом в условиях реальной клинической практики. В исследование были включены 105 пациентов с тяжелой персистирующей бронхиальной астмой, получающих базисную терапию, соответствующую 4-5-й ступени, среднее значение ОФВ-l — 66±15,7%. Все пациенты получили курс лечения омализумабом не менее 1 года (средняя продолжительность 35,1±21,7 мес). Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от их возраста: 18-39, 40-64 и >65 лет. На фоне терапии ГИБП во всех группах отмечалось снижение суточной дозы ИГКС и сокращение потребности в КДБА, увеличение показателя ОФВ1. Улучшался контроль над астмой, что подтверждалось значительным повышением баллов АСТ-теста (р<0,001) во всех трех группах. После прекращения лечения омализумабом обострения значительно сократились, однако процент пациентов, не имеющих обострений, был выше у молодых людей (76,9%) по сравнению со пациентами средних лет (49,2%) и пожилыми (29%) (р=0,049). После завершения курса ГИБП риск развития обострений был ниже у лиц в возрасте 40-64 (или 0,284, 95% доверительный интервал 0,098-0,826; р=0,021) и 18-39 (или 0,133. 95% доверительный интервал 0,026-0,678; р=0,015) лет при сравнении с пожилыми астматиками. В 2011 г. опубликованы данные итальянского исследования взрослых пациентов, в котором было отмечено значительное улучшение клинических показателей и функции легких у 7 больных с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой после 7-летнего курса лечения омализумабом. В 2012 г. опубликованы результаты проекта длительного клинического мониторинга юго-восточной части Средиземноморья взрослых пациентов с бронхиальной астмой, получавших омализумаб, объединившего 5 центров Крита и Кипра. В регистр было включено 60 больных. Эффективность терапии оценивалась через 4 мес, 1 год и 4 года по стандартным параметрам — определение уровня контроля над заболеванием (АСТ-тест), изменение ОФВ^ объем базисной терапии и частота обострений. Параметры оценивались в сравнении с показателями до начала лечения и через указанный промежуток времени в реальных клинических условиях. В исследовании XPORT(EvaluatingtheXolair Persistency Of Response After Long-Term Therapy) оценивалось поддержание контроля над астмой после прекращения длительного курса лечения омализумабом (более 5 лет) у 176 пациентов старше 18 лет со среднетяжелой и тяжелой персистирующей бронхиальной астмой. Пациенты были рандомизированы на две равноценные группы по 88 человек: одна группа продолжила терапию омализумабом, другая получала плацебо в течение 1 года. У пациентов, получающих омализумаб. были лучшими как контроль над астмой, так и качество жизни, у 67% не отмечалось обострений, а в группе плацебо стабильными остались 47,7%. Данное исследование подтверждает, что на фоне длительной терапии омализумабом улучшается контроль над заболеванием и снижается риск возникновения обострений. В 2017 г. были опубликованы результаты наиболее длительного итальянского исследования в условиях реальной клинической практики: 8 пациентов (43±9 лет) с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой в дополнение к базисной терапии получали лечение омализумабом в течение 9 лет. У всех пациентов оценивались качество жизни (вопросник AQLQ), ОФВ1г потребность в КДБА, наличие тяжелых обострений и назначение системных глюкокортикостероидов. К 9-му году терапии омализумабом был достигнут хороший уровень качества жизни, что подтверждалось высокими баллами по вопроснику (5,9), хорошими значениями ОФВ-l (85,5%); среднегодовое число тяжелых обострений составило 0,63 по сравнению с 5 (значение до начала терапии омализумабом). За 9 лет наблюдения не было зафиксировано ни одного серьезного нежелательного явления на введение препарата, а за последние 5 лет не зафиксировано ни одного случая госпитализации или посещений отделения неотложной помощи. Настоящий анализ представляет собой наиболее продолжительное клиническое наблюдение терапии омализумабом в условиях реальной клинической практики. Длительное непрерывное лечение омализумабом улучшает контроль над болезнью, переносимость физической нагрузки, сокращает потребность в КДБА и случаи тяжелых обострений, имеет высокий профиль безопасности. Среди представленных выше примеров долгосрочного наблюдения пациентов старше 18 лет, к сожалению, было найдено только одно исследование у детей, длительностью более 4 лет. В 2014 г. опубликованы результаты голландского исследования 11 пациентов (средний возраст 13,54±6,05 года), которые получали терапию омализумабом 67,73±11,64 мес: у всех был хороший ответ на лечение. У 82% больных на протяжении первых 5 мес после прекращения терапии омализумабом отмечалось выраженное обострение бронхиальной астмы, первый выраженный эпизод затрудненного дыхания проявился в среднем через 7,56±2,67 нед. В течение 1 года после прекращения терапии ГИБП отмечалось ухудшение контроля над заболеванием (вопросник ACQ) и качества жизни (вопросник AQLQ), увеличились объем принимаемых глюкокортикостероидов per os, количество обострений в течение последних 12 мес, а также число случаев госпитализации или обращений за неотложной помощью. Ограничения исследования В данное исследование были включены пациенты с тяжелой персистирующей неконтролируемой бронхиальной астмой, получающие терапию омализумабом в течение 48 мес и более только на базе ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России. Несмотря на то, что терапию омализумабом в течение 5 лет получили 17 человек, в течение 6 лет — семеро, а в течение 7 лет — всего 2 ребенка, авторы решили опубликовать данные, т.к. в мировой литературе отсутствуют публикации длительной терапии омализумабом (более 2 лет) у детей младше 18 лет. Средние показатели эффективности лечения ГИБП у детей, получавших терапию более 6-7 лет, заметно ниже, однако в современных руководствах нет критериев, которые бы четко указывали, в каких случаях необходимо завершить курс лечения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Полученные в нашем исследовании результаты свидетельствуют об эффективности и безопасности применения длительной терапии омализумабом у детей. Анализ проведенной литературы показал, что данных долгосрочного мониторинга (более 4 лет) в условиях реальной клинической практики не только среди пациентов старше 18 лет, но и у детей, недостаточно: такие сведения помогли бы определить оптимальную длительность курса лечения ГИБП и критерии отмены антиlgE-терапии. Создание единой системы мониторинга за данной группой пациентов позволит создать полную картину эффективности и безопасности применения моноклональных антител.

Авторы:

Издание: Педиатрическая фармакология
Год издания: 2018
Объем: 10с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.149-158. Библ. 29 назв.
Просмотров: 38