Недостаточность комплекса V дыхательной цепи митохондрий, тип 2 (АТФ-синтазы), обусловленная мутациями в гене ТМЕМ70: первое в России клиническое описание

Аннотация:

Недостаточность комплекса V дыхательной цепи митохондрий, тип 2, обусловленная мутациями в ядерном геноме — редкое наследственное заболевание, возникающее вследствие мутаций в гене ТМЕМ70 (трансмембранного протеина 70). С использованием технологии массового параллельного секвенирования у пациента с особенностями фенотипа, синдромом некомпактного миокарда левого желудочка и врожденным пороком сердца впервые в России в гене ТМЕМ70 были выявлены мутации c.317-2A>G и c.578_579del, в гетерозиготном состоянии. Мутации подтверждены методом двунаправленного автоматического секвенирования. ВВЕДЕНИЕ. Характеристика заболевания: этиология,патогенез Болезни дыхательной цепи митохондрий — группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением работы митохондрий вследствие мутационной блокады работы ферментов дыхательной цепи. Аденозинтрифосфатсинтаза (АТФ-синтаза), называемая комплексом V дыхательной цепи митохондрий, — один из важнейших ферментов, участвующих в процессе окислительного фосфорилирования в клетке. АТФ-синтаза, состоит из 16 субъединиц, две из которых (АТФ-6 синтеза и АТФ-8 синтаза) кодируются митохондриальными генами, а 14 — ядерными генами. Нарушение синтеза АТФ приводит к повреждению митохондрий, нарушению функций клеток, в том числе в миокарде, и возникновению сердечной недостаточности. Недостаточность АТФ-синтазы, обусловленная мутациями в гене ТМЕМ70 (OMIM 612418), — редкое наследственное заболевание, возникающее в результате нарушения работы дыхательной цепи митохондрий. Ген ТМЕМ70, длиной 10 347 пар нуклеотидов. расположенный в хромосомной области 8q21.ll, кодирует митохондриальный трансмембранный белок ТМЕМ70, длиной 260 аминокислотных остатков, молекулярной массой 28 969 Да. играющий важную роль в биогенезе митохондриальной АТФазы. Мутации в этом гене вызывают развитие митохондриальной энцефалокардиомиопатии. наследуемой по аутосомно-рецессивному типу, возникающей вследствие дефицита АТФ-синтазы. Эпидемиология. Впервые заболевание было описано в 2008 г. у пациента с кардиомиопатией, задержкой физического и психомоторного развития, фенотипическими особенностями. В общей сложности на данный момент опубликовано описание 48 случаев данного заболевания, 4 из которых — в арабских [2], а 27 — в румынских семьях. Клиническая картина. Заболевание манифестирует с первых дней жизни. Дети рождаются с низкой массой тела. С возрастом задержка физического развития становится более выраженной. У всех детей описаны следующие особенности фенотипа: плоское лицо, плоское переносье, длинный фильтр, микрогнатия, ретрогнатия, широкая спинка носа, вздернутый нос, тонкая верхняя губа, низко посаженные диспластичные ушные раковины, пупочная и пахово-мошоночная грыжа. Основные клинические проявления заболевания характеризуются задержкой физического и психомоторного развития, выраженной диффузной мышечной гипотонией, поражением сердечно-сосудистой системы, синдромом псевдообструкции кишечника. У большинства детей наблюдаются прогрессирующие неврологические нарушения вплоть до тяжелой лейкоэнцефалопатии и судорожного синдрома. У отдельных пациентов наблюдаются эпизоды энцефалопатии во время острых респираторных вирусных инфекций, инфекционных заболеваний, после физических и эмоциональных перегрузок. Со стороны сердечно-сосудистой системы описаны различные формы кардиомиопатии, включая синдром некомпактного миокарда левого желудочка и тяжелые аритмии (табл.). У всех пациентов выявляются выраженный лактат-ацидоз, гипераммониемия, во время кризов — гипераланиниемия и 3-метилглютаконовая ацидурия. Дифференциальный диагноз. Проводится с заболеваниями из группы органических ацидурий, нарушений митохондриального бетаокисления жирных кислот; болезнями дыхательной цепи митохондрий, обусловленных недостаточностью I II III, IV комплексов дыхательной цепи митохондрий; в связи с наличием у ребенка особенностей фенотипа и задержки физического и психомоторного развития — с хромосомными заболеваниями, особенно с синдромами микроделеций и микродупликаций хромосом, включая микроделецию короткого плеча хромосомы 1 (1р36). КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ. Представляем первое клиническое описание российского пациента с недостаточностью комплекса V дыхательной цепи митохондрий, тип 2, обусловленной мутациями ядерного генома, которая была диагностирована в лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава РФ. Мальчик, возраст 4 года, 4 мес. Наблюдается в Центре по поводу неклассифицируемой кардиомиопатии: «Гипертрофическая кардиомиопатия, необструктивная. Повышенная трабекулярность левого желудочка. Врожденный порок сердца: частичный аномальный дренаж левых верхнедолевых легочных вен, супракардиальная форма. Двустворчатый легочный клапан. Нарушение ритма сердца: мономорфная желудочковая экстрасистолия. ФК II по Ross. Нарушение психоречевого развития, вторичный миопатический синдром». Семейный анамнез отягощен: брат пробанда умер на вторые сутки жизни. Ребенок от 6-й беременности, протекавшей без особенностей; от 3-х родов на 36-й неделе гестации путем планового кесарева сечения. На 32-й неделе гестации, по данным проведенной Эхо-КГ, обнаружена аномалия развития, мама ребенка направлена в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева для обследования — выявлена гипертрофия миокарда. Масса при рождении 2400 г. длина тела 48 см, оценка по APGAR 7/8 баллов. С первых дней жизни отмечалась плохая прибавка в массе тела, задержка моторного и психоречевого развития. До одного года наблюдался с диагнозом «Гипертрофическая кардиомиопатия необструктивная, умеренный стеноз легочной артерии». Ребенку исключена хромосомная патология — кариотип 46 XY, нормальный мужской; исключена болезнь Ниманна-Пика, тип С. Впервые обследован в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава РФ в возрасте 2,5 лет. При осмотре выявлены следующие особенности фенотипа: антимонголоидный разрез глаз, тонкие узкие брови, диспластичные низко посаженные ушные раковины, микрогнатия, широкая шея с крыловидными складками. Наблюдались задержка физического развития, выраженная диффузная мышечная гипотония, особенности поведения, задержка психоречевого развития. По данным УЗИ сердца заподозрена кардиомиопатия: концентрическая кардиомиопатия миокарда желудочков сердца, локальное утолщение базального сегмента межжелудочковой перегородки и передней перегородочной стенки без обструкции выводных трактов желудочков, двустворчатый клапан легочной артерии без нарушения гемодинамики. С целью оценки сердечного ритма и проводимости выполнен суточный холтеровский мониторинг ЭКГ: выявлена умеренно частая желудочковая экстрасистолия. В рамках дообследования проведена КТорганов грудной клетки с контрастированием: частичный аномальный дренаж верхней доли левого легкого через вертикальную вену в устье безымянной вены. По данным МРТ сердца с контрастным усилением подтвержден диагноз некомпактного миокарда левого желудочка с умеренным (42%) снижением его сократительной способности (рис. 1). МРТ сердца с внутривенным контрастированием: качество исследования снижено вследствие малого возраста пациента и его пребывания в состоянии медикаментозного сна. Получены изображения в 2-, 3-, 4-камерной проекциях и в проекции по коротким осям. Кино-режим: сократительная активность правого и левого желудочков умеренно снижена. Вдоль боковых и нижних стенок в среднем и верхушечном сегментах отмечаются часто расположенные разнонаправленные трабекулы. Максимальная толщина трабекулярного слоя до 9 мм, компактного — до 3 мм. Отмечается умеренное истончение и снижение сократительной способности компактного слоя миокарда вдоль трабекул. Толщина перегородки до 4-5 мм. T2-IR stir (Short tau inversion recovery, короткое время инверсии): патологических изменений в структуре миокарда не определяется. T1-IR: патологических изменений в структуре миокарда не определяется. Перфузия: участков замедления перфузии не определяется. Легочные вены от верхней доли левого легкого впадают в вертикальную вену, проходящую вдоль плевры и впадающую в область соединения левой подключичной и левой яремной вен. Раннее контрастирование: MP-признаков воспалительных изменений не определяется. Позднее отсроченное контрастирование (8-20 мин): MP-признаков структурных изменений не определяется. Перикард четкий, ровный, патологических скоплений жидкости не визуализируется. Вдоль диафрагмы выпот до 3 мм. Учитывая, фенотипические особенности ребенка, наличие врожденного порока сердца и задержки психоречевого развития ребенку проведен хромосомный микроматричный анализ. Молекулярноцитогенетическое исследование геномной ДНК, выделенной из цельной венозной крови ребенка, проведено на микроматрицах высокого разрешения Affymetrix CytoScan HD (США). Делеций и дупликаций размером более 50 тыс пар нуклеотидов не обнаружено, анеуплоидий и аномальное число участков, протяженностью более 3000 тысяч пар нуклеотидов с потерей гетерозиготности, не выявлено. Ребенку назначена и проведена тандемная массспектрометрия: показателей, свидетельствующих о развитии наследственных аминоацидопатий, дефектов митохондриального бета-окисления и органических ацидурий, не выявлено. ОБСУЖДЕНИЕ. В связи с наличием у ребенка гипетрофической кардиомиопатии, снижением сократительной способности миокарда левого желудочка по данным МРТ и мышечной слабости с целью верификации диагноза проведено молекулярно-генетическое обследование с использованием технологии массового параллельного секвенирования, позволяющее проанализировать таргетные области 404 генов, мутации которых приводят к развитию генетически детерминированных кардиомиопатий и каналопатий синдромальной и несиндромальной природы. В интроне О2 гена ТМЕМ70 выявлена мутация c.317-2A>G в гетерозиготном состоянии, приводящая к нарушению сплайсинга, тогда как в экзоне О3 гена ТМЕМ70 — мутация c.578_579del (рис. 2) в гетерозиготном состоянии, приводящая к сдвигу рамки считывания p.Thrl93Serfs*6. Мутации описаны ранее у пациентов с недостаточностью АТФ-синтетазы и неонатальной митохондриальной энцефалокардиомиопатией. Обе мутации, выявленные методом массового параллельного секвенирования. подтверждены методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру. Посредством проведенных исследований был установлен диагноз «Недостаточность комплекса V дыхательной цепи митохондрий, тип 2 (недостаточность АТФ-синтетазы), аутосомно-рецессивный тип наследования». Ребенок получает метаболическую терапию (левокарнитин, убидекаренон), направленную на восстановление работы дыхательной цепи митохондрий, а также терапию хронической сердечной недостаточности, антиагрегантную и антиаритмическую терапию (каптоприл, метопролола сукцинат, ацетилсалициловую кислоту), на фоне чего отмечается положительная динамика: значительное повышение физической активности, уменьшение функционального класса сердечной недостаточности, значительное улучшение сократительной способности левого желудочка от 42% до нормы. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Редкие наследственные заболевания встречаются в практике врачей практически всех специальностей. Верификация точного диагноза наследственного заболевания с использованием современных молекулярногенетических методов., особенно такого редкого как недостаточность комплекса V дыхательной цепи митохондрий, тип 2 (АТФ-синтазы), обусловленной мутациями в гене ТМЕМ70, дает возможность назначить ребенку необходимую терапию, провести медико-генетическое консультирование семьи, при необходимости предложить пренатальную и/или предимплантационную диагностику, а также использовать другие профилактические методы высокотехнологичных репродуктивных технологий, направленные на снижение повторных случаев возникновения данного заболевания в отягощенной семье.

Авторы:

Издание: Педиатрическая фармакология
Год издания: 2018
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.175-178. Библ. 9 назв.
Просмотров: 118