ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-(ГЕТ)АРИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ

Аннотация:

Актуальная проблема отечественной фармации - борьба с антибиотикорезистентностью. Согласно результатам проведенных исследований, производные 4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот, имеющие в своем составе 2-N-замещенные фрагменты, проявляют широкий спектр биологической активности. Ранее нами получены малотоксичные 4-арил-2-(4-ариламино)-1-[пиперазин-1-ил]бут-2-ен-1,4-диона гидрохлориды и 4-(гет)арил-2-{2-[2-(3-R-адамантан-1-ил)-2оксоэтилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноаты натрия с хорошей растворимостью в воде, но их противомикробное действие не было изучено. Цель работы - исследование противомикробной активности N-замещенных производных 2-ариламино- и 2-гидразинил-4(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот, содержащих фармакофорные фрагменты адамантила и пиперазинила, а также их водорастворимых солей. Противомикробную активность соединений проверяли на тест-культурах микроорганизмов Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р и Escherchia coli АТСС 25922. В результате выявлена закономерность усиления противомикробной активности при переходе от исходных производных кислот к их солям. Наибольшую активность проявляют вещества, имеющие адамантильный фрагмент и электронодонорные группы в арильном радикале. Действие на уровне или выше эффекта хлоргексидина оказывают 12 веществ, диоксидина - 9 соединений. Заключение. Выявлено, что противомикробное действие водорастворимых соединений, имеющих фрагмент адамантила, значительно выше, чем соединений, содержащих в своем составе пиперазинил. Высокую активность показали вещества с электронодонорными заместителями при ариле у атома С(4) бут-2-еновой кислоты. Найдено соединение, действие которого превышает или находится на уровне препаратов сравнения к исследуемым штаммам микроорганизмов. Одна из актуальных проблем отечественной фармации - борьба с антибиотикорезистентностью, возникикающей в результате бесконтрольного приема противомикробных средств. Для эффективности таких лекарственных средств (ЛС) особое внимание следует уделять оптимизации их биологической доступности. С целью усиления соответствующего фармакологического действия при терапии бактериальных заболеваний проводятся научные работы по поиску улучшения растворимости в воде, абсорбции и распределения биологически активных соединений в органах и тканях человека. Согласно результатам проведенных исследований, производные 4-(гет)арил-4-оксобут2-еновых кислот, имеющие в своем составе замещенные фрагменты 2-ариламино- или 2-гидразинил-, проявляют широкий спектр биологической активности. Однако данный класс соединений обладает низкой водорастворимостью, что негативно влияет на их биодоступность и может снижать фармакологическое действие. Ранее нами были получены 4-арил-2-(4ариламино)-1-[пиперазин-1-ил]бут-2-ен-1,4-диона гидрохлориды и 4-(гет)арил-2-{2-[2-(3-R-адамантан1-ил)-2-оксоэтилиден]гидразинил}-4-оксобут-2еноаты натрия с хорошей растворимостью в воде, определена их острая токсичность и гемостатическая активность. Установлено, что изученные соединения относятся к 4-му классу опасности и являются малотоксичными веществами. Однако сравнительное изучение противомикробного действия как исходных N-замещенных производных кислот, так и соответствующих солей проведено не было. Цель работы - исследование противомикробной активности N-замещенных производных 2-ариламино- и 2-гидразинил-4-(гет)арил-4-оксобут2-еновых кислот, содержащих фармакофорные фрагменты адамантила и пиперазинила, а также их водорастворимых солей. Объектом исследования служили: 4-арил2-(4-ариламино)-1-[пиперазин-1-ил]бут-2-ен-1,4дионы (соединения - 1-5, см. таблицу), 4-арил-2-(4ариламино)-1-[пиперазин-1-ил]бут-2-ен-1,4-диона гидрохлориды (6-10), 2-{[2-(3-R-адамантан-1-ил)-2оксоэтилиден]гидразинил}-4-(гет)арил-4-оксобут2-еновые кислоты (соединения - 11-17, см. таблицу ) и 4-(гет)арил-2-{2-[2-(3-R-адамантан-1-ил)2-оксоэтилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноаты натрия (18-24), синтезированные по опубликованным методикам. Первоначальный прогноз биологической активности с помощью компьютерного моделирования осуществляли по программе «PASS Online», что позволило предсказать спектр биологической активности химических соединений, а также вероятность оказания эффекта. Противомикробную активность (ПМА) синтезированных соединений по отношению к тест-культурам микроорганизмов Staphylococcus aureus (St. aureus) АТСС 6538-P и Escherichia coli (E. Coli) ATCC 25922 определяли методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде мясопептонного бульона или агара. Микробная нагрузка составила 2,5x105 микробных тел/мл. Учет результатов проводили через 18-20 ч термостатирования при температуре 37°С. Эксперименты выполняли в асептических условиях. Для всех исследуемых соединений определяли минимальные ингибирующие концентрации (МИК) в мкг/мл. В качестве растворителя использовали органическое соединение диметилформамид (ДМФА), препаратами сравнения служили хлоргексидин («Хлоргексидина биглюконат»®) и гидроксиметилхиноксилиндиоксид («Диоксидин»®). Компьютерное прогнозирование показало, что соединения 1-24 (см. таблицу) потенциально обладают широким спектром биологической активности. В частности, они могут оказывать анальгетическое, противовоспалительное, а также с хорошей вероятностью 20-55% противомикробное действие, включая активность в отношении микобактерии. Экспериментальным исследованием ПМА установлено, что соединения из рядов 6-10, 1824 в целом проявляют более выраженную активность, чем соответствующие исходные кислоты 1-5, 11-17 (см. таблицу). Вещества 10-14, 18-24 активны на уровне или выше эффекта хлоргексидина в отношении штамма St. aureus, а соединения 4,6,10,11,13,14,20-23 - также и Е. coli. Действие на уровне или выше диоксидина в случае St. aureus проявляется у веществ 10, 13, 14, 1822, 24, а на Е. coli активна соль 21. Таким образом, лидирует соединение 21, действие которого превышает или оказывается на уровне препаратов сравнения. При изучении производных кислот 1-5, 1117 установлено, что на усиление противомикробного эффекта влияет наличие одного или двух электронодонорных заместителей в арильном фрагменте при атоме С(4), в частности (у соединений 4, 5, 11-14). Аналогичная закономерность установлена у солей 9,10 и 19-21, при этом более существенный вклад в проявление изучаемого действия наблюдается у фармакофорного фрагмента адамантила в заместителе при атоме С(2), по сравнению с фрагментом пиперазинила при атоме С(1). Сравнительный анализ ПМА соединений, содержащих фрагмент пиперазинила, показал общую тенденцию усиления активности при переходе от исходных производных кислот 1-5 к их солям 6-10. Выявлено, что присутствие галогенового заместителя в ариле при атоме С(2) также увеличивает эффект (вещества 5,10). В ряду адамантилсодержащих производных наиболее активны соли 18-24. Введение галогенового заместителя во фрагмент адамантила (вещества 16,17, 23, 24) не привело к увеличению ПМА. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Установлено, что исследуемые вещества проявляют выраженную противомикробную активность по отношению к штаммам St. aureus и Е. coli. Водорастворимые соединения, имеющие фрагмент адамантила, оказывают значительно более высокое противомикробное действие, чем соединения, содержащие в своем составе пиперазинил. Высокую активность показали вещества 20-22 с электронодонорными заместителями при ариле у атома С(4) бут-2-еновой кислоты. Лидирует 2-{2-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиден] гидразинил}-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2еноат натрия, действие которого превышает или оказывает действие на уровне хлоргексидина и диоксидина к исследуемым штаммам микроорганизмов.

Авторы:

Издание: Фармация
Год издания: 2018
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.40-43. Библ. 8 назв.
Просмотров: 34