Дальневосточный государственный медицинский университет Поиск | Личный кабинет | Авторизация
Поиск статьи по названию
Поиск книги по названию
Каталог рубрик
в коллекциюДобавить в коллекцию

ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-(ГЕТ)АРИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ


Аннотация:

Актуальная проблема отечественной фармации - борьба с антибиотикорезистентностью. Согласно результатам проведенных исследований, производные 4-(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот, имеющие в своем составе 2-N-замещенные фрагменты, проявляют широкий спектр биологической активности. Ранее нами получены малотоксичные 4-арил-2-(4-ариламино)-1-[пиперазин-1-ил]бут-2-ен-1,4-диона гидрохлориды и 4-(гет)арил-2-{2-[2-(3-R-адамантан-1-ил)-2оксоэтилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноаты натрия с хорошей растворимостью в воде, но их противомикробное действие не было изучено. Цель работы - исследование противомикробной активности N-замещенных производных 2-ариламино- и 2-гидразинил-4(гет)арил-4-оксобут-2-еновых кислот, содержащих фармакофорные фрагменты адамантила и пиперазинила, а также их водорастворимых солей. Противомикробную активность соединений проверяли на тест-культурах микроорганизмов Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р и Escherchia coli АТСС 25922. В результате выявлена закономерность усиления противомикробной активности при переходе от исходных производных кислот к их солям. Наибольшую активность проявляют вещества, имеющие адамантильный фрагмент и электронодонорные группы в арильном радикале. Действие на уровне или выше эффекта хлоргексидина оказывают 12 веществ, диоксидина - 9 соединений. Заключение. Выявлено, что противомикробное действие водорастворимых соединений, имеющих фрагмент адамантила, значительно выше, чем соединений, содержащих в своем составе пиперазинил. Высокую активность показали вещества с электронодонорными заместителями при ариле у атома С(4) бут-2-еновой кислоты. Найдено соединение, действие которого превышает или находится на уровне препаратов сравнения к исследуемым штаммам микроорганизмов. Одна из актуальных проблем отечественной фармации - борьба с антибиотикорезистентностью, возникикающей в результате бесконтрольного приема противомикробных средств. Для эффективности таких лекарственных средств (ЛС) особое внимание следует уделять оптимизации их биологической доступности. С целью усиления соответствующего фармакологического действия при терапии бактериальных заболеваний проводятся научные работы по поиску улучшения растворимости в воде, абсорбции и распределения биологически активных соединений в органах и тканях человека. Согласно результатам проведенных исследований, производные 4-(гет)арил-4-оксобут2-еновых кислот, имеющие в своем составе замещенные фрагменты 2-ариламино- или 2-гидразинил-, проявляют широкий спектр биологической активности. Однако данный класс соединений обладает низкой водорастворимостью, что негативно влияет на их биодоступность и может снижать фармакологическое действие. Ранее нами были получены 4-арил-2-(4ариламино)-1-[пиперазин-1-ил]бут-2-ен-1,4-диона гидрохлориды и 4-(гет)арил-2-{2-[2-(3-R-адамантан1-ил)-2-оксоэтилиден]гидразинил}-4-оксобут-2еноаты натрия с хорошей растворимостью в воде, определена их острая токсичность и гемостатическая активность. Установлено, что изученные соединения относятся к 4-му классу опасности и являются малотоксичными веществами. Однако сравнительное изучение противомикробного действия как исходных N-замещенных производных кислот, так и соответствующих солей проведено не было. Цель работы - исследование противомикробной активности N-замещенных производных 2-ариламино- и 2-гидразинил-4-(гет)арил-4-оксобут2-еновых кислот, содержащих фармакофорные фрагменты адамантила и пиперазинила, а также их водорастворимых солей. Объектом исследования служили: 4-арил2-(4-ариламино)-1-[пиперазин-1-ил]бут-2-ен-1,4дионы (соединения - 1-5, см. таблицу), 4-арил-2-(4ариламино)-1-[пиперазин-1-ил]бут-2-ен-1,4-диона гидрохлориды (6-10), 2-{[2-(3-R-адамантан-1-ил)-2оксоэтилиден]гидразинил}-4-(гет)арил-4-оксобут2-еновые кислоты (соединения - 11-17, см. таблицу ) и 4-(гет)арил-2-{2-[2-(3-R-адамантан-1-ил)2-оксоэтилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноаты натрия (18-24), синтезированные по опубликованным методикам. Первоначальный прогноз биологической активности с помощью компьютерного моделирования осуществляли по программе «PASS Online», что позволило предсказать спектр биологической активности химических соединений, а также вероятность оказания эффекта. Противомикробную активность (ПМА) синтезированных соединений по отношению к тест-культурам микроорганизмов Staphylococcus aureus (St. aureus) АТСС 6538-P и Escherichia coli (E. Coli) ATCC 25922 определяли методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде мясопептонного бульона или агара. Микробная нагрузка составила 2,5x105 микробных тел/мл. Учет результатов проводили через 18-20 ч термостатирования при температуре 37°С. Эксперименты выполняли в асептических условиях. Для всех исследуемых соединений определяли минимальные ингибирующие концентрации (МИК) в мкг/мл. В качестве растворителя использовали органическое соединение диметилформамид (ДМФА), препаратами сравнения служили хлоргексидин («Хлоргексидина биглюконат»®) и гидроксиметилхиноксилиндиоксид («Диоксидин»®). Компьютерное прогнозирование показало, что соединения 1-24 (см. таблицу) потенциально обладают широким спектром биологической активности. В частности, они могут оказывать анальгетическое, противовоспалительное, а также с хорошей вероятностью 20-55% противомикробное действие, включая активность в отношении микобактерии. Экспериментальным исследованием ПМА установлено, что соединения из рядов 6-10, 1824 в целом проявляют более выраженную активность, чем соответствующие исходные кислоты 1-5, 11-17 (см. таблицу). Вещества 10-14, 18-24 активны на уровне или выше эффекта хлоргексидина в отношении штамма St. aureus, а соединения 4,6,10,11,13,14,20-23 - также и Е. coli. Действие на уровне или выше диоксидина в случае St. aureus проявляется у веществ 10, 13, 14, 1822, 24, а на Е. coli активна соль 21. Таким образом, лидирует соединение 21, действие которого превышает или оказывается на уровне препаратов сравнения. При изучении производных кислот 1-5, 1117 установлено, что на усиление противомикробного эффекта влияет наличие одного или двух электронодонорных заместителей в арильном фрагменте при атоме С(4), в частности (у соединений 4, 5, 11-14). Аналогичная закономерность установлена у солей 9,10 и 19-21, при этом более существенный вклад в проявление изучаемого действия наблюдается у фармакофорного фрагмента адамантила в заместителе при атоме С(2), по сравнению с фрагментом пиперазинила при атоме С(1). Сравнительный анализ ПМА соединений, содержащих фрагмент пиперазинила, показал общую тенденцию усиления активности при переходе от исходных производных кислот 1-5 к их солям 6-10. Выявлено, что присутствие галогенового заместителя в ариле при атоме С(2) также увеличивает эффект (вещества 5,10). В ряду адамантилсодержащих производных наиболее активны соли 18-24. Введение галогенового заместителя во фрагмент адамантила (вещества 16,17, 23, 24) не привело к увеличению ПМА. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Установлено, что исследуемые вещества проявляют выраженную противомикробную активность по отношению к штаммам St. aureus и Е. coli. Водорастворимые соединения, имеющие фрагмент адамантила, оказывают значительно более высокое противомикробное действие, чем соединения, содержащие в своем составе пиперазинил. Высокую активность показали вещества 20-22 с электронодонорными заместителями при ариле у атома С(4) бут-2-еновой кислоты. Лидирует 2-{2-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиден] гидразинил}-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2еноат натрия, действие которого превышает или оказывает действие на уровне хлоргексидина и диоксидина к исследуемым штаммам микроорганизмов.

Авторы:

Кузнецов А.С.
Дубровина С.С.
Пулина Н.А.

Издание: Фармация
Год издания: 2018
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.40-43. Библ. 8 назв.
Просмотров: 34

Рубрики
Ключевые слова
staphylococcus
абсорбция
агаровом
адамантан
адамантил
активность
активные
акты
анализ
аналоги
анальгетическая
антибиотикорезистентность
асептический
атом
бактериального
бактерий
биглюконат
биодоступность
биологический
болеющие
борьба
введен
вероятности
вещество
внимание
вода
водорастворимые
выражение
высокий
галогены
гемостатические
гета
гидразины
гидроксиметил
гидрохлориды
групп
данные
действие
диметил
диоксидин
доступность
жидкие
заболевания
закон
замещение
изучение
изучению
ингибирующий
исследование
исследований
исход
качества
кислот
класс
ключ
компьютерная
концентрация
лекарственна
лекарственная
малотоксичн
материал
метод
методика
микобактерии
микробная
микроорганизмов
минимально
моделирование
нагрузка
наибольшая
наличия
натрий
научной
негативное
низкие
новые
образ
общей
объект
одного
оказание
опасности
определения
оптимизация
орган
органическая
особо
острая
отечественные
отношение
первая
переход
пиперазин
питательная
поза
поиск
пола
помощи
потенциальный
препараты
прием
проблема
проведения
прогноз
прогнозирование
программ
производные
противовоспалительные
противомикробные
проявление
проявления
работа
радикал
разведения
распределение
растворимость
растворители
результата
ряда
серийное
синтез
синтезированные
след
слова
случаев
содержащая
соединение
солевая
соли
соль
соответствующие
состав
спектр
сравнение
сравнительная
среда
средств
таблицы
тел
температура
терапия
термы
тестовые
ткань
токсичность
увеличение
уровни
усиление
условия
устойчивость
учет
фармакологическая
фармакофор
фармацевтическая
фармация
фрагмент
химические
химия
хлоргексидин
хороший
целом
цель
целью
частная
человек
широкая
штамм
эксперимент
экспериментальная
электроны
эффект
эффективность
Ваш уровень доступа: Посетитель (IP-адрес: 3.16.75.156)
Яндекс.Метрика