Офтальморозацеа: этиопатогенез и современные методы лечения

Аннотация:

Розацеа — полиэтиологическое хроническое воспалительное заболевание с различными клиническими проявлениями. В первую очередь — это дерматологическое заболевание, однако нередки глазные проявления с поражением век, роговицы и конъюнктивы. В статье освешены основные аспекты этиопатогенеза, варианты клинического течения заболевания и подходы к лечению. Учитывая разнородную клиническую манифестацию розаиеа, в том числе ее глазной формы, различную тяжесть патологического процесса, до конца не изученные этиологию и патогенез, универсальные схемы лечения на сегодняшний день отсутствуют. Ведущая роль в патологическом процессе принадлежит нарушениям регуляторных механизмов в сосудистой, иммунной и нервной системах. При этом выявляется повышенный уровень металлопротеиназ и сосудистого эндотелиального фактора роста (VECF). Не исключается влияние ряда микроорганизмов. Базисная терапия включает использование препаратов как системного, так и местного действия. К первым относят антибиотики тетрациклинового ряда. Новым направлением в лечении розацеа с целью восстановления структурной и функциональной целостности эндотелия сосудов, улучшения микроциркуляции и нормализации реологических свойств крови является применение ангиопротекторов, в частности кальция добезилата (Докси-Хем). В лечении глазных форм, помимо системной терапии, используют средства местного воздействия, такие как препараты искусственной слезы, выбор которых зависит от тяжести глазных симптомов, противовоспалительные средства и иммунодепрессанты. В особо тяжелых случаях поражения роговицы возможно выполнение различных видов кератопластики. Для выбора адекватной тактики лечения поражения глаз при розаиеа необходима совместная работа офтальмологов и дерматологов. Розацеа — хроническое идиопатическое воспалительное заболевание, которое преимущественно поражает кровеносные сосуды и сально-волосяные фолликулы центральной части лица (кожи щек, подбородка, носа, лба), а также глаза .Характерные проявления розацеа включают различные комбинации кожных изменений в виде эритемы, телеангиэктазий, отеков, папул, пустул, ринофимы, повреждение глазной поверхности и мейбомиевых желез. В работе J. Rolleston «А note on the early history of rosacea» прослежены первые упоминания о розацеа. В произведении Geoffrey Chaucer «Кентерберийские рассказы» автор упомянул о человеке с красным лицом и носом «картошкой» . Еще одним упоминанием о розацеа является знаменитая картина Ghirlandaio 1480 г., которая находится в Лувре.Ghirlandaio описывает страдания пожилого мужчины, нежно прислонившегося к внуку. Художник не был врачом, но на картине изображена ринофима, которая спустя 400 лет была описана в медицинской литературе . Первые описания розацеа в специализированных изданиях появились в XIV веке и связаны с именем французского врача Guy de Chauliac, который назвал заболевание goutterose, что означало «розовая капля» . Офтальмологические проявления розацеа не были описаны дерматологами, и только в 1864 г. Wise и Arlt описали конъюнктивит и кератиту этой категории больных . Современный термин «розацеа» предложил в 1812 г. Thomas Bateman . Распространенность офтальмологической формы заболевания весьма вариабельна. По некоторым данным, поражение органа зрения зарегистрировано у 6—50% больных розацеа. По данным Е. Lazaridou и соавт. у 33% пациентов с розацеа имеются офтальмологические симптомы , другие полагают, что у 58—72%. В дерматологических клиниках пациенты не всегда упоминают о глазных симптомах. У 90% лиц с офтальморозацеа кожные проявления могут быть незначительными или вовсе отсутствовать, что усложняет диагностику . Считается, что заболеваемость розацеа среди населения со светлой кожей (I и II фенотип по Фит-цпатрику) более высокая, чем у людей азиатского и африканского происхождения. По данным литературы, 4% пациентов с диагностированной розацеа имеют африканское, латиноамериканское или азиатское происхождение [12]. G. Wise в одной из своих работ говорил: «rosacea probably does not occur in the Negro race» [13]. J. Browning и соавт. описали трех чернокожих пациентов с глазными проявлениями розацеа и утверждали, что диагностика была невозможна из-за расовой пигментации кожи, скрывающей характерные кожные проявления болезни, а вовлечение в патологический процесс глаз стало главным признаком при постановке диагноза [7]. P. Borrie распределил проявления розацеа следующим образом: у 20% пациентов имеются прежде всего глазные симптомы, у 27% — болезнь затрагивает как кожу, так и глаза, а у 53% — кожные изменения являются первыми симптомами заболевания [14]. По данным литературы, у 20% пациентов с офтальморозацеа глазные симптомы предшествовали кожным проявлениям [12, 15, 16]. Считается, что глазные признаки чаще обнаруживаются в возрасте 50—60 лет, распределение по полу одинаковое, в отличие от кожных субтипов [8, 14]. Национальным обществом розацеа США в 2002 г. была утверждена классификация заболевания, в которой было выделено 4 субтипа: эритемато-телеан-гиэктатическая розацеа, папуло-пустулезная розацеа, фиматозная розацеа, офтальмическая розацеа и только один морфологический вариант — грануле-матозная розацеа . Тяжесть глазной формы заболевания можно классифицировать следующим образом: легкая степень (блефарит), от легкой до умеренной (блефарит и конъюнктивальная инъекция), от умеренной до тяжелой (вовлечение роговицы с точечным кератитом, инфильтратами, язвами и васкуляризацией) и тяжелая степень (проявляется склеритом или кератитом с угрозой перфорации) . Подобно кожной розацеа, офтальморозацеа имеет неясную этиологию. Однако применение аналогичной терапии при обоих субтипах приводит к положительному эффекту, что может свидетельствовать о схожем патогенезе . Патофизиологический механизм офтальморозацеа изучен не до конца, и многие механизмы остаются неясными. Не мало научных исследований подтверждают изменения в сосудистой, иммунологической и нервной системах . Роль воспаления поддерживается во многих работах. К. Barton и соавторы отметили повышение концентрации IL-1 а в слезной пленке у пациентов с окулярной розацеа по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе.L. Sobrin и соавторы выявили значительно большую активность ММР-9 (Matrix metalloproteinase-9 (желатина-за В), которая продуцируется эпителием роговицы) в слезе у больных с окулярным типом розацеа по сравнению с аналогичным параметром в контрольной группе. О. Kari и соавторы обнаружили более высокую концентрацию коллагеназы — 2 (ММР-8) в слезной пленке у пациентов с офтальморозацеа, что отражает усиление воспалительной активности . Известно, что воспалительные клетки активно экспрессируют ММР, такие как желати-назы (ММР-2 и 9), коллагеназы (ММР-1, 8 и 13). Воспалительные цитокины, уровень которых у пациентов с офтальморозацеа выше, способны разрушать эпителиальный слой роговицы и растворять коллаген и другие вещества в ее строме. ММР-8 (коллагеназа-2) представляет собой мощный проте-олитический фермент, способный расщеплять коллаген I типа (основной тип коллагена роговицы) и коллаген III типа. Y. Yildirim и соавт. в своем исследовании предположили, что воспалительная реакция и повышенная протеолитическая активность на глазной поверхности пациентов с окулярным типом розацеа могут способствовать изменению биомеханики роговицы. Исследование показало, что гистерезис роговицы и коэффициент резистентности были ниже у пациентов с окулярным типом розацеа по сравнению с аналогичными показателями в контроле. Авторы связывают нарушение биомеханических свойств роговой оболочки глаза с повышением концентрации ММР-8. Согласно этим исследованиям, можно предположить сходный механизм воспаления при развитии как кератоконуса, так и окулярной розацеа с точки зрения изменения биомеханики роговицы.Также при исследовании слезной пленки, помимо повышения уровня ММР, обнаруживается снижение их тканевых ингибиторов.Однако эти воспалительные маркеры являются неспецифичными и были обнаружены при других патологических изменениях. Так, уровень ММР-9 был увеличен у пациентов с осложнениями после трансплантации роговицы, а уровень IL-1 был значительно повышен у пациентов с синдромом «сухого глаза» [23]. В совокупности подтипы ММР играют важную роль в разрушении и ремоде-лировании тканей, возможно, дальнейшие научные исследования будут полезны для подбора целевых лекарственных препаратов. К триггерным факторам розацеа относят алкоголь, кофеин, горячие напитки, шоколад, орехи, пряные продукты, а также определенные моющие средства, косметику, солнечное излучение, ветер, тепло, холод, высокую влажность, физический и эмоциональный стресс и др. . Эти факторы инициируют воспалительные и иммунные реакции организма. Считается, что в развитии кожного воспалительного процесса при розацеа ключевую роль играют То11-подобные рецепторы-2 (TLR-2) эпи-дермальных кератиноцитов. Их активация способствует индукции молекул: кателицидина, калликре-ина, ММР, активных форм кислорода, оксида азота (N0), цитокинов и хемокинов . TLR-2 представитель семейства сигнальных паттерн-распознаю-щих рецепторов, присутствующих на поверхности кератиноцитов, а также макрофагов. TLR-2 в кера-тиноцитах повышает активность сериновой протеа-зы KLK-5. KLK-5 — фермент-активатор антимикробного пептида кателицидина (LL-37) . Согласно исследованиям М. Ueta и S. Kinoshita, TLR-3 является наиболее выраженным То11-подобным рецептором в эпителиальных клетках глазной поверхности. Другие авторы продемонстрировали, что TLR-3 активирует экспрессию hCAP-18 (неактивный предшественник LL-37) .Концентрации LL-37 и KLK-5 повышены при розацеа, и предполагается, что это является фактором, усиливающим воспалительный каскад. LL-37 также вызывает увеличение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), приводящее к неоангиогенезу.В недавнем исследовании A. Vieira и соавторов было изучено влияние сульфатирования и фукозилирования. Результаты показали снижение содержания фукозилированных N-гликанов и резкое увеличение концентрации сульфатированных О-гликанов в слезной пленке у пациентов с офталь-морозацеа. По мнению авторов, эти процессы играют определенную роль в физиологии и прогресси-ровании офтальморозацеа . Микроорганизмы, такие как Helicobacter pylori, Demodex Jolliculorum, были идентифицированы как возможные причинные факторы в обострении болезни. Однако это остается спорным. J. Li и соавторы продемонстрировали выраженную корреляцию между Demodexfolliculorum и симбиотическими Bacillus oleronius в лицевой и глазной розацеа . В исследовании Z. Dakovic и соавт. и показана положительная связь между Helicobacter pylori и розацеа. В работе приведены 7 пациентов с глазной розацеа, которые имели клинические и серологические признаки инфекции Helicobacter pylori. После эрадикации последней у всех пациентов наблюдалось улучшение симптомов розацеа. Было также отмечено, что лица с окулярным типом розацеа ответили на лечение лучше, чем больные с кожной формой . Глазные проявления розацеа чаще двусторонние. Обычно поражаются веки, конъюнктива и роговица.Блефариты, дисфункция мейбомие-вых желез, гордеолум и рецидивирующий халазион, телеангиэктазия края век, жжение, зуд, сухость глаз, светобоязнь, ощущение «инородного тела», слезотечение являются типичными проявлениями офтальморозацеа .Реже развиваются эпи-склерит, склерит, ирит . Воспаление глазной поверхности при офтальморозацеа приводит к гиперемии конъюнктивы, к фолликулярной и папиллярной реакции .P. Starr, A. McDonald описали «аркады» — расширенные сосуды в поверхностном лимбальном сплетении, находящиеся в нижних квадрантах и не распространяющиеся на роговицу .Рубцовый конъюнктивит с участием нижнего века описан как один из наиболее распространенных поражений глазной поверхности. В. Adam и соавт. опубликовали клинический случай, в котором имело место рубцовое поражение верхнего века с линией Арльта, что наиболее специфично для трахомы и является классическим проявлением болезни. Антитела к Chlamydia trachomatis не были обнаружены, и исследование бактериальной культуры также дало отрицательный результат. И только глазная форма розацеа послужила объяснением таких изменений .Пингвекула и фиброз конъюнктивы встречаются в 20% случаев.Рубцовый конъюнктивит развивается у менее чем 10% пациентов и приводит к осложнениям, таким как укорочение сводов, симблефарон, энтро-пион, трихиаз, мадароз . Блефарит и дисфункция мейбомиевых желез — наиболее типичные изменения при офтальморозацеа. При исследовании с помощью щелевой лампы выявляется телеангиэктазия и эритема краев век в 50—94% случаев. Дисфункция мейбомиевых желез присутствует у 92% пациентов и связана с уплотнением и кератинизацией концевых протоков, что приводит к выделению мутного секрета, иногда снижающего остроту зрения. При этом нижний слезный мениск может иметь мыльный или пенистый вид . Рецидивирующий гордеолум и халазион также являются результатом дисфункции мейбомиевых желез.Для окулярной розацеа характерно нарушение стабильности слезной пленки, что также связано с дисфункцией мейбомиевых желез. Слезная пленка состоит из трех слоев: внешнего (липидного), водного (среднего) и богатого муцином слоя, непосредственно контактирующего с эпителием роговицы. При розацеа внешний липидный слой является несостоятельным, слезная пленка нестабильна, что приводит к чрезмерному испарению слезы и развитию синдрома «сухого глаза». Среднее время разрыва слезной пленки у пациентов с розацеа составило 5,7 с . К. Gudmundsen и соавторы показали снижение результатов теста Ширмера у пациентов с розацеа по сравнению с данными контрольной группы: у 56,3% было менее 8 мм против 25% в контрольной группе, у 40,6% было менее 5 мм относительно 18,75% в контроле . Снижение показателя теста Ширмера было зарегистрировано у 56 — 62,5% пациентов с окулярным типом розацеа . Изменения роговой оболочки обычно проявляются точечным эпителиальным кератитом в нижней трети роговицы, обнаруживающимся у 39%.Также могут развиваться неоваскуляризация, периферические инфильтраты, периферический паннус, истончение роговицы и изъязвления . Характерно развитие краевой неоваскуляризации роговой оболочки с субэпителиальными инфильтратами преимущественно в нижней трети. Эти инфильтраты могут проходить по окружности или продвигаться к центру роговицы, новообразованные сосуды располагаются в виде треугольника с основанием у лимба и вершиной, обращенной к центру, имеют так называемую «spade-shape» форму. Тяжелое воспаление роговицы может привести к расплавлению и изъязвлению стромы и даже к перфорации. Инфильтраты могут сопровождаться васкуляризацией, распространяясь к центру, и вызывать снижение зрения. Это может стать причиной значительного периферического истончения и асимметричного астигматизма, который также ухудшает зрение. К. А1 Arfaj и соавторы описали краевую перфорацию роговицы у пациентки с офтальморозацеа. Осложнение довольно редкое, однако влечет за собой серьезные последствия, вплоть до слепоты . Другие менее распространенные и необычные глазные проявления включают псевдокератоконус, высокий асимметричный астигматизм, а также псевдодендритное поражение роговицы . Лечение офтальморозацеа — это прежде всего совместная работа дерматологов и офтальмологов. Многие пациенты имеют клинические особенности и признаки более чем одного субтипа заболевания, Таким образом, индивидуализация плана лечения является основополагающим подходом. Лечение в первую очередь зависит от тяжести офтальморозацеа. Оно может варьировать от гигиены краев век и использования слезозаместителей при синдроме «сухого глаза» до применения антибиотиков и противовоспалительных средств при умеренном течении болезни и хирургического лечения при тяжелом течении или запущенных стадиях заболевания. Глазные проявления и симптомы розацеа довольно разнообразны, и лечение должно быть адаптировано к каждому конкретному случаю. Перспективным в качестве слезозаместитель-ной терапии представляется применение группы гидрогелей линейки Визмед. Последняя состоит из 4 форм, каждая из которых содержит высокоочигцен-ный раствор гиалуроновой кислоты, полученный методом бактериальной ферментации с тщательно подобранными концентрацией и молекулярной массой, что позволяет применять тот или иной сле-зозаместитель «Визмед» в зависимости от тяжести заболевания. рН гидрогелей составляет 7.3, что соответствует нормальной кислотности слезы человека. В состав растворов входят ионы Са, Mg, К в концентрации, сходной с концентрацией в естественной слезе. В состав слезозаместителей не входит консервант (кроме ВИЗМЕД лайт). В лечении блефарита и дисфункции мейбомиевых желез используют теплые компрессы, массаж и специальные шампуни и скрабы для обработки краев век . Использование антибиотиков в лечении розацеа является наиболее распространенным и эффективным методом. Множество работ доказывают положительную роль тетрациклина, доксициклина, ази-тромицина, микацина и других антибиотиков тетра-циклинового ряда. Эффект достигается не за счет бактерицидного действия препаратов, а посредством их способности в несколько меньших концентрациях ингибировать фосфолипазы А2 и ММР, подавлять миграцию лейкоцитов, угнетать продуцирование антител В-лимфоцитов и снижать производство активных форм кислорода и оксида азота. Так, в работе М. Quarterman и соавт. отмечена эффективность системного применения доксициклина 100 мг для лечения офтальморозацеа. Однако В. Sobolewska и соавт.в своем исследовании доказали целесообразность использования препарата в низкой дозе — 40 мг. Считается, что при такой дозе препарат оказывает больше противовоспалительное действие, чем антибактериальное . По данным литературы, 33% пациентов, получавших доксициклин для лечения офтальморозацеа, имели побочные эффекты — желудочно-ки-шечные боли, кожные изменения после воздействия солнечного света. Также применение препарата ограничено у детей и беременных женщин из-за воздействия на развитие костей и зубов . В этих случаях эритромицин (перорально или местно) и азитромицин являются препаратами выбора. F. Mantelli и соавторы доказали большую эффективность и безопасность местного применения азитромицина 1,5% (триглицериды средней цепи — глазные капли) как средства для лечения офтальмо-розацеа по сравнению с системным применением доксициклина . В проспективном рандомизированном слепом двойном плацебо-контролируемом исследовании геля фузидиновой кислоты и перорального оксите-трациклина (производного тетрациклина) для лечения хронического блефарита при глазной форме розацеа положительный эффект был получен у 75% пациентов при использовании геля фузидиновой кислоты и у 50% — при применении окситетраци-клина. Н. Lee и соавторы доказали эффективность перорального приема миноциклина при лечении умеренной и тяжелой дисфункции мейбомиевых желез за счет снижения уровня воспалительных цитокинов. В исследовании A. Arman и соавт. пациентов с офтальморозацеа случайным образом разделили на две группы: 19 человек получали местно циклоспорин А 2 раза в день, а 19 — перорально докси-циклин 100 мг 2 раза в день в течение 1-го месяца и 1 раз в день в течение следующих 2 мес. В результате местное применение циклоспорина А для лечения офтальморозацеа оказалось эффективней, чем использование доксициклина перорально. Кроме того, местное применение циклоспорина А дает меньше побочных эффектов, чем системное использование доксициклина. При стойком воспалении поверхности глаз, эписклеритах, склеритах, иритах и стерильных кератитах кортикостероиды или циклоспорин являются наиболее актуальными средствами, однако следует избегать длительного использования стероидов из-за побочных эффек. При лечении синдрома «сухого глаза» средней или тяжелой степени используют окклюзию слезных протоков. При формировании халазиона возможно его иссечение, обязательно гистологическое исследование удаленной ткани, чтобы исключить карциному сальных желез . Учитывая хронический, рецидивирующий, а в тяжелых случаях и торпидный постоянный воспалительный процесс, сопровождающийся неконтролируемым ангиогенезом, в терапию пациентов с розацеа целесообразно включать ангиопротекторы, препараты, нормализующие состояние микроцир-куляторного русла и блокирующие патологические факторы роста фибробластов и эндотелия сосудов.Одним из известных ангиопротекторов системного применения является кальция добезилат (Докси-Хем). Препарат обладает мультинаправлен-ным механизмом действия, что обеспечивает его влияние на многие патологические звенья розацеа: — уменьшает повышеннную проницаемость сосудов в ответ на действие серотонина, брадикинина и гистамина; — увеличивает резистентность стенок сосудов за счет усиления синтеза NO и ингибирования эндоте-лина-1; — способствует уменьшению воспалительного процесса, замедляя выброс провоспалительных цитокинов; — тормозит патологический ангиогенез, инги-бируя чрезмерную экспрессию FGF и VEGF; — улучшает микроциркуляцию и дренажную функцию лимфатических сосудов, действуя как ан-тиоксидант, сохраняя функции эндотелия. Один из опытов эффективного применения кальция добезилата как ингибитора FGF в лечении ранних проявлений розацеа описывает в своей работе P. Cuevas, когда у пациентки в течение 2 нед определялось значительное уменьшение эритемы и телеангиэктазий. Автор наблюдения делает вывод, что препарат может применяться для лечения розацеа и других заболеваний, зависящих от патологического ангиогенеза. Кальция добезилат как ингибитор VEGF-индуцируемой пролиферации эндотелиальных клеток in vitro и in vivo был успешно продемонстрирован в исследовании J. Angulo и соавт.Таким образом, в качестве антагониста активности VEGF и FGF кальция добезилат (Докси-Хем) может представлять интерес для лечения заболеваний, связанных с чрезмерным ангиогенезом, и включаться в схемы лечения различных субтипов розацеа. Также известны рекомендации применения кальция добезилата (Докси-Хем) в комбинации с никотиновой кислотой как дополнительного системного средства для лечения кожных проявлений розацеа, что способствует нормализации тонуса сосудов и разрешению эритемы. Кальция добезилат (Докси-Хем) эффективен, безопасен, имеет уникальный механизм действия, сохраняет целостность стенки капилляров и улучшает микроциркуляцию . Назначают кальция добезилат по 500 мг (1 капсула) 3 раза в сутки во время еды 2—3 нед, затем суточную дозу снижают до 1 капсулы (500 мг) 1 раз в сутки. Курс лечения от 3—4 нед до нескольких месяцев в зависимости от терапевтического эффекта. Тяжелое поражение роговицы может потребовать хирургического вмешательства. Однако выраженное истончение и перфорация роговицы у пациентов с окулярным типом розацеа бывают довольно редко. Оперативное лечение может включать наложение простых швов на роговицу, использование тканевого клея, пластику аутоконъюнктивой, трансплантацию амниотической мембраны, послойную или сквозную кератопластику. A. Jain и соавторы продемонстрировали успешное лечение перфорации роговицы при глазной форме розацеа с помощью трансплантации амниотической мембраны с достижением остроты зрения 1,0 . B. Gracner и соавторы описали применение сквозной кератопластики для лечения спонтанной перфорации роговицы при офтальморозацеа. Розацеа — хроническое заболевание, требующее длительного лечения и постоянного наблюдения. Диагностика глазных проявлений может представлять определенные трудности при отсутствии характерных кожных поражений и требует внимания со стороны как офтальмологов, так и дерматологов. Вовлечение глаз в патологический процесс при розацеа — неспецифическое проявление болезни, поэтому при раннем выявлении и адекватном лечении имеет благоприятный исход.

Авторы:

Издание: Вестник офтальмологии
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.121-128. Библ. 55 назв.
Просмотров: 1471