Сравнительная характеристика эутопического эндометрия при эндометриозе и в отсутствие данного заболевания

Аннотация:

В литературном обзоре представлена сравнительная характеристика эутопического эндометрия при эндометриозе и в отсутствие данного заболевания по многим параметрам: генетическим и эпигенетическим маркерам, наличию нервных волокон, маркерам ангиогенеза, рецептивности эндометрия, характеристикам иммунекомпетентных клеток и локального синтеза эстрогена, а также маркерам резистентности к прогестерону. По данным многочисленных исследований , эутопический эндометрий пациенток с эндометриозом отличается по множеству параметров от эндометрия женщин, не страдающих данным заболеванием. Это обстоятельство способствует рассмотрению роли функционального состояния эндометрия в патогенезе эндометриоза, а также поиску потенциальных биомаркеров заболевания среди отличительных характеристик эутопического эндометрия . Известно, что при эндометриозе в клетках эндометрия наблюдается изменение экспрессии различных белков, вовлеченных в процессы инвазии, ангиогенеза, пролиферации, апоптоза, иммунного ответа и действия стероидных гормонов. Однако, несмотря на большое количество данных, роль эутопического эндометрия в развитии эндометриоза по-прежнему остается неясной. Генетический анализ клеток эутопического эндометрия. Многочисленные генетические исследования эутопического эндометрия выявили определенные перечни дифференциально экспрессируемых генов при эндометриозе . Исследование К. Hwang и соавт. продемонстрировало, что в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом значительно повышена экспрессия 462 генов, тогда как экспрессия 643 генов снижена. Гены с наибольшим уровнем экспрессии включали гены матриксных металлопротеиназ (ММР') 3-го типа (ММРЗ) и 10-го типа (ММР 10), 24-гидроксилазы (CYP24A1), хемокинов, интерлейки-на 1-бета (IL1P) и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (IGFBP1) . S. Matsuzaki и соавт.выявили повышение экспрессии генов Ron, SOS, 14-3-3 protein eta и uPAR в эпителиальных клетках и KSR и Р13Кр85 в стромальных клетках эутопического эндометрия пациенток с эндометриозом. Следует отметить, что рекомбинантный фактор некроза опухоли усиливает пролиферацию клеток эутопического эндометрия пациенток с эндометриозом и, наоборот, стимулирует апоптоз клеток эндометрия у женщин, не имеющих данного заболевания.Показано, что направление действия фактора некроза опухоли (TNF) зависит от баланса между анти- и проапоптотическими сигнальными путями. Киназный супрессор Ras (KSR) и регуляторный белок PI3K р85 задействованы в антиапоптотическом сигнальном пути, активируемом с помощью TNF.Таким образом, повышение активности KSR и PI3K р85 приводит к стимуляции пролиферации клеток эндометрия при эндометриозе. В эутопическом эндометрии пациенток с эндо-метриозом также наблюдаются повышенная пролиферация, пониженная экспрессия трансформирующего фактора роста TGF(31, повышенная экспрессия белка активина, инсулиноподобного фактора роста (IGF), фактора роста гепатоцитов (HGF), аннексина-1. Однако ни один из выявленных дифференциальных параметров не является специфичным для эндометриоза и не может служить основой перспективного диагностического теста. Эпигенетические изменения и резистентность к прогестерону Наряду с результатами исследований, выявивших изменения в эпигенетической регуляции генов в эутопическом эндометрии при эндометриозе, многие данные свидетельствуют об отсутствии каких-либо дифференциальных уровней метилирования генов. Это означает неспецифичность эпигенетических изменений и ставит под сомнение их роль в патогенезе эндометриоза. В статье О. Koukora и соавт. описано гипометилирование гена циклооксигеназы (СОХ-2), что опосредованно стимулирует активность ароматазы и способствует повышению локального синтеза эстрогена. Y. Wu и соавт. в результате исследования показали, что промоторная область гена НОХА10 гиперметилирована в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом. Гиперметилирование гена подавляет его активность, что объясняет снижение экспрессии НОХА10 в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом. При эндометриозе в эндометрии происходит снижение экспрессии рецептора к прогестерону, что приводит к ослабленному ответу на прогестерон и нарушению экспрессии прогестерон-ассоциированных генов, включающих и ген НОХА 10, в эутопическом эндометрии . Резистентность к прогестерону, наблюдаемую при эндометриозе, обусловливают следующие нарушения: изменение экспрессии рецепторов прогестерона А и В, белков шаперонов FKBP52 и корегуляторов HIC-5/ARA55 . Активация провоспалительных факторов транскрипции может конкурировать с рецепторами прогестерона за ограниченное количество ко-регуляторов и даже нарушать взаимодействие между рецепторами и такими факторами транскрипции, как F0X01 или HOXA10 . Эндометриальные нервные волокна. В функциональном слое эндометрия и в миоме-трии пациенток с эндометриозом выявлены нервные волокна, чего не бывает в отсутствие данного заболевания . В исследовании N. Tokushige и соавт. показано увеличение концентрации маркера нейрональных клеток PGP9.5 и рецептора нейротрофического фактора роста NGFp75 в функциональном слое эндометрия пациенток с эндометриозом. Авторы исследований утверждают, что наличие сенсорных и адренергических нервных волокон в стенке матки пациенток с эндометриозом может играть важную роль в генерации боли. В исследовании группы авторов под руководством академика РАН Л.B. Адамян выявлено, что при эндометриозе происходит ремоделирование нервных волокон и нервных окончаний, а повышение экспрессии PGP9.5, NGF и рецептора NGF — NGFRp75 обеспечивает новообразование нервных волокон и возникновение болевого синдрома. Прогестины и комбинированные оральные контрацептивы уменьшают плотность нервных волокон в функциональном и базальном слоях эндометрия и миометрия, что способствует нивелированию боли. Кроме того, показано, что экспрессия NGF и NGFRp75 значительно снижена у женщин, получающих гормональную терапию . Однако нервные волокна в эндометрии и миометрии обнаруживаются не только у женщин с эндометриозом, но и у пациенток с аденомиозом и миомой матки . Оценка плотности нервных волокон в биоптатах эутопического эндометрия предложена в качестве метода ранней минимально инвазивной диагностики эндометриоза . Следует отметить, что для подтверждения эффективности данного метода необходимы дополнительные масштабные исследования. Ангиогенез в эндометрии V. Bourlev и соавт. сравнили плотность микрососудов, пролиферативную активность и ангиогенез в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом и не имеющих данного заболевания. Исследователи выявили, что при эндометриозе значительно повышается плотность микрососудов, усиливается экспрессия фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) в железистом эпителии, а также экспрессия рецептора VEGFR-2 в сосудах эндометрия. A. Hey-Cunningham и соавт. впервые выявили повышение плотности не только кровеносного, но и лимфатического микрососудистого русла матки при эндометриозе. Рецептивность эндометрия. Prokineticin-1 (PROK1) — ангиогенный фактор, играющий немаловажную роль в функционировании эндометрия в периимплантационный период и на ранних сроках беременности. PROK1 участвует в регуляции множества генов, задействованных в процессе имплантации бластоцисты; и экспрессия данного фактора гораздо важнее в данный период, чем локальный ангиогенез. Несмотря на то что при эндометриозе происходит усиление ангиогенеза в эндометрии, уровень экспрессии PROK1 значительно снижается или даже не выявляется у данных пациенток . Во время имплантации необходимы определенные молекулы клеточной адгезии, присутствующие как на трофэктодерме бластоцисты, так и на клетках эндометрия. Данные молекулы включают интегрины и лиганды внеклеточного матрикса, работа которых регулируется множеством гормонов, цитокинов и факторов роста. Одним из маркеров нарушения рецептивности эндометрия является anb3-интегрин, экспрессия которого совпадает с «окном имплантации». Скорость синтеза одной из субъединиц anb3-интегрина находится под прямым контролем фактора транскрипции НОХА10. Ряд исследований показал, что экспрессия как НОХА10, так и anb3-интегрина снижается в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом. Таким образом, эпигенетические изменения в эндометрии пациенток с эндометриозом приводят к нарушению процесса имплантации и снижению фертильности. Локальный синтез эстрогена в эутопическом эндометрии Ароматаза является ключевым ферментом в процессе конверсии андрогенов в эстрогены. Исследования показали, что экспрессия ароматазы отсутствует в нормальном эндометрии, однако наблюдается в образцах эутопического эндометрия при эндометриозе . Также при эндометриозе выявляется недостаточность фермента 17b-гидроксистероидцегидрогеназы II типа, ответственного за инактивацию эстрадиола путем превращения в эстрон. Локальный синтез эстрогена стимулирует экспрессию СОХ-2 и синтез простагландина Е2 (PGE2), что в свою очередь повышает активность ароматазы и соответственно также способствует локальному синтезу эстрогена (см. рисунок) . Оценена роль и других ферментов, задействованных в биосинтезе эстрогенов: стероидной сульфатазы (STS), ответственной за гидролиз неактивной формы сульфата эстрона в активную форму эстрогена, и сульфотрансферазы (SULT 1Е1), катализирующей обратную реакцию. В ряде исследований выявлены повышение экспрессии гена STS и снижение экспрессии гена SULT 1Е1 в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом, что также свидетельствует об изменении локальной продукции эстрогенов. Аберрантный иммунный ответ В ходе исследований обнаружено, что стро-мальные клетки эутопического эндометрия при эндометриозе оказывают значительный ингибирующий эффект на цитотоксичность NK-клеток. Показано, что экспрессия растворимой молекулы межклеточной адгезии-1 (sICAM-1) выше в стромальных клетках эутопического эндометрия при эндометриозе, чем в эндометрии женщин без данного заболевания . Связывание ICAM-1 с функциональным лимфоцитарным антигеном 1-го типа (LFA-1), расположенным на поверхности NK-клеток, активирует данные клетки. Когда циркулирующий фрагмент sICAM связывается с LFA-1, он ингибирует связывание NK-клеток с ICAM-1 на клетках-мишенях и таким образом подавляет активацию NK-клеток. Исследования показали, что при эндометриозе нарушается функция иТ-лимфоцитов . R. Steele и соавт. выявили, что при данном заболевании снижается цитотоксичность Т-лимфоцитов по отношению к клеткам эндометрия. Механизм, с помощью которого клетки эндометрия «избегают» цитотоксического эффекта Т-лимфоцитов, обусловлен белком FasL, вырабатываемым клетками эутопического эндометрия. Соединение FasL-экспрессирующей клетки с Fas-несущим лимфоцитом приводит к апоптозу Fas-несущей клетки. Экспрессия FasL в стромальных клетках эутопического эндометрия значительно увеличивается при эндометриозе. Таким образом, эутопический эндометрий способствует апоптозу окружающих лимфоцитов, обеспечивая резистентность клеток эндометрия к цитотоксическому эффекту. В исследовании М. Berbic и соавт. выявлено, что количество регуляторных лимфоцитов, контролирующих силу и продолжительность иммунного ответа, существенно увеличивается в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом; это снижает активность иммунного ответа и способствует возникновению очагов эндометриоза. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Отсутствие единой теории этиологии и патогенеза эндометриоза, а также эффективных биомаркеров для ранней диагностики, способствует изучению различного биологического материала пациенток с эндометриозом для открытия новых граней в понимании этого загадочного заболевания. Результаты многих исследований, выполненных на протяжении последнего десятилетия, доказывают, что эутопический эндометрий пациенток с эндометриозом значительно отличается от эндометрия женщин, не имеющих данного заболевания. Данные исследования необходимы для уточнения этиологии и патогенеза эндометриоза, а также для выявления новых потенциальных биомаркеров данного заболевания. Возможно, в перспективе именно анализ биоптата эутопического эндометрия позволит диагностировать эндометриоз на ранней стадии.

Авторы:

Издание: Проблемы репродукции
Год издания: 2018
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.10-15. Библ. 35 назв.
Просмотров: 159