Патогенетические эффекты фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов при синдроме поликистозных яичников

Аннотация:

Цель исследования — изучить влияние фолатсодержащего комбинированного орального контрацептива (КОК) на гиперандрогению, выраженность тревоги и депрессии у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Материал и методы. В исследование включены 85 женщин в возрасте 17—35 лет с СПКЯ: 1-я группа (п=30) — пациентки получали КОК, содержащий дроспиренон 3 мг, этинилэстрадиол 30 мкг, левомефолат кальция 451 мкг; 2-я группа (п=30) — пациентки получали КОК, содержащий дроспиренон 3 мг, этинилэстрадиол 30 мкг; 3-я группа (п=25) — пациентки не получали КОК. Методы: анкетирование на основании Госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS, антропометрические измерения (индекс массы тела, окружность талии/бедер), оценка выраженности гирсутизма по шкале Ферримана—Голлвея, определение уровней тестостерона и инсулина в сыворотке крови в начале исследования и через 3 мес после начала лечения. Результаты. Через 3 мес после начала лечения у пациенток, получавших КОК, отмечено статистически значимое снижение уровня тестостерона и гирсутного числа по сравнению с исходными параметрами (р<0,05). Метаболический профиль (индекс массы тела, окружность талии/бедер и уровень инсулина) у пациенток всех групп не изменился. У всех участниц исследования до начала лечения выявлены признаки тревоги и/или депрессии. Через 3 мес после начала лечения у пациенток 1-й группы признаки тревоги и/или депрессии полностью купированы (р<0,05); у пациенток 2-й группы отмечалась статистически незначимая динамика (пограничное состояние). У пациенток 3-й группы показатели остались без изменений. Выводы. Применение фолатсодержащих КОК у пациенток с СПКЯ способствует снижению гиперандрогении, уменьшению выраженности тревоги и депрессии. Ключевые слова: фолиевая кислота, гипергомоцистеинемия, гиперандрогения,депрессивные расстройства, комбинированные оральные контрацептивы. Недостаточное потребление фолиевой кислоты и фолатов является основной причиной дефицита этих соединений, что приводит к уменьшению их концентрации в крови с последующим увеличением уровня общего гомоцистеина в крови и снижению уровня фолатов в эритроцитах. Гипергомоцистеинемия повышает риск атеросклеротических и тромбо-эмболических нарушений и ухудшает чувствительность тканей к инсулину, которая в свою очередь приводит к гиперинсулинемии, а высокий уровень инсулина, действуя синергетически с лютеинизиру-ющим гормоном (ЛГ), активирует синтез андрогенов. Гиперинсулинемия и гиперандрогения лежат в основе патогенеза одного из самых распространенных эндокринных заболеваний женщин репродуктивного возраста — синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) . Критериями установления диагноза являются: клинические или биохимические признаки гиперандрогении, хроническая ановуля-ция, данные ультразвукового исследования, исключение других причин. Гипергомоцистеинемия — частое явление при СПКЯ, ассоциированное с высоким риском развития сосудистых и метаболических нарушений . Фолиевая кислота — водорастворимый витамин группы В (В9). Ее производные (фолаты) также относят к витаминам. Эта кислота является важным компонентом рациона человека, поскольку поступает в организм с пищей. Кроме того, фолиевая кислота синтезируется микрофлорой кишечника. После попадания фолатов из пищи или фолиевой кислоты, содержащейся в пищевых добавках, в организме эти соединения с помощью фермента 5,10-метиленте-трагидрофолатредуктазы (MTHFR) превращаются в биологически активную форму — левометилфолат (L-метилфолат). Он функционирует как донор метильной группы, которая присоединяется к ДНК и оказывает влияние на экспрессию гена MTHFR. Когда молекула гомоцистеина, которая является токсичной аминокислотой, получает метильную группу, она преобразуется в аминокислоту метионин. Высокий уровень гомоцистеина может приводить к воспалению, повреждению эндотелиальных клеток и повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Мутации гена, который кодирует MTHFR, уменьшают превращение фолатов и фолиевой кислоты в левометилфолат. Прием левомефола-та исключает мутантный ген MTHFR из цепочки превращений, усиливая реакцию метилирования независимо от генетических вариаций . Доказана связь гипергомоцистеинемии и риска развития дефектов нервной трубки плода, при этом могут играть роль как экологические, так и генетические факторы . Независимо от причины гипергомоцистеинемии, преконцепционное добавление фолиевой кислоты позволяет значительно снизить ее уровень, а также риск развития дефектов нервной трубки . Помимо отрицательного влияния на сердечнососудистую систему и риска развития врожденной патологии плода, гипергомоцистеинемия играет роль в развитии когнитивной дисфункции и депрессии. Обнаружено, что мутация гена MTHFR связана с депрессивными эпизодами . Известно, что СПКЯ наряду с метаболическими расстройствами нередко оказывает негативное влияние на психологическую сферу пациенток; часто встречаются такие психоэмоциональные нарушения, как депрессия, тревога, неудовлетворенность своим телом, эпизодическая булимия и пониженное сексуальное удовлетворение, ухудшающие качество жизни больных . Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) могут снижать уровень фолатов в крови, однако результаты ряда исследований свидетельствуют об обратном эффекте . Тем не менее у пациенток с признаками гиперандрогении, которые не планируют беременность, использование КОК является патогенетически обоснованным, так как позволяет снизить яичниковую и надпочечниковую продукцию андрогенов и повысить синтез глобулина, связывающего половые стероиды, уменьшить гирсутное число за счет связывания биологически активного тестостерона. Эти контрацептивы успешно контролируют менструальный цикл и защищают эндометрий от негативного воздействия эстрогенов . На фоне гормональной контрацепции блокируется гипоталамо-гипофизарная ось, снижается уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ, что приводит к подавлению овуляции, уменьшению числа фолликулов и объема яичников . Решить задачу контрацепции и преконцепцион-ной подготовки позволяет применение КОК с добавлением левомефолата кальция. В России известны препараты с дроспиреноном и этинилэстрадиолом. Левомефолат кальция является метаболически активной формой фолиевой кислоты, его использование актуально для женщин с патологией метаболизма фолата. Кроме того, он с меньшей вероятностью маскирует симптомы дефицита витамина В12, а также уменьшает количество неметаболизированной фолиевой кислоты в крови в результате ее приема . За счет антиандрогенного действия дроспиренона КОК, содержащие данный гестаген, используют в качестве терапии первой линии СПКЯ у пациенток, нуждающихся в контрацепции. Около 50% беременностей являются незапланированными, поэтому многие женщины не получают адекватную преконцепционную подготовку и рекомендацию о дополнительном приеме фолиевой кислоты. При этом у 45,7% женщин детородного возраста беременность наступает в течение 3 мес после отмены оральных контрацептивов, и только 28,1% принимают фолиевую кислоту до зачатия . Цель исследования — изучить влияние фолатсодержащего КОК на гиперандрогению, выраженность тревоги и депрессии у пациенток с СПКЯ. В исследовании приняли участие 85 пациенток в возрасте 17—35 лет с СПКЯ: 1-я группа (я=30) — пациентки получали КОК, содержащий дроспиренон 3 мг, этинилэстрадиол 30 мкг, левомефолат кальция 451 мкг; 2-я группа («=30) — пациентки получали КОК, содержащий дроспиренон 3 мг, этинилэстрадиол 30 мкг; 3-я группа (л=25) — пациентки не получали КОК. Диагноз СП КЯ установлен на основании Роттердамских критериев (ESHRE/ASRM, 2003) . Критерии исключения из исследования: аллергическая непереносимость компонентов препаратов, беременность, лактация, лечение гормональными препаратами и препаратами, содержащими фолиевую кислоту, за 3 мес до включения в исследование, наличие противопоказаний к приему КОК. Все участницы прошли клинико-лаборатор-ное обследование, включавшее анкетирование на основании Госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS : 0—7 баллов — отсутствие явно выраженных симптомов тревоги/депрессии; 8—10 баллов — субклинически выраженная тревога/депрессия; 11 баллов и выше — клинически выраженная тревога/депрессия. Кроме того, проводили измерение окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ) и вычисление их соотношения; расчет индекса массы тела (ИМТ); оценку выраженности гирсутиз-ма по шкале Ферримана—Голлвея; ультразвуковое исследование органов малого таза, а также исследование уровня тестостерона и инсулина в сыворотке крови. Забор крови из локтевой вены проводили на 5—7-й день менструального цикла. Исследуемые параметры оценивали до начала приема препаратов КОК и через 3 мес после начала лечения. Исследования проводили в лаборатории ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России иммуноферментным методом на аппарате Liaison XL DiaSorin (Италия, Германия). Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием прикладных программ Statistica, версия 6.0 («StatSoft Inc.», США). Количественные показатели представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD. Изменения количественных показателей в связанных группах до и через 3 мес после начала лечения оценивали при помощи парного критерия Вилкоксона (для двух временных точек). Сравнение количественных показателей между несвязанными группами осуществляли при помощи критерия Краскела— Уоллиса. Статистически значимыми различия считали при /КО,05. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. РЕЗУЛЬТАТЫ. Пациентки всех групп статистически значимо не различались по возрасту, ИМТ, ОТ/ОБ, гирсутному числу и уровню тестостерона. Через 3 мес после начала лечения пациентки, получавшие КОК, отметили субъективное улучшение состояния кожи и волос. При анализе степени выраженности гирсутизма до и после лечения выяснено, что у пациенток 1-й и 2-й групп показатель снизился (/КО,05), у пациенток 3-й группы не изменился (см. таблицу). У пациенток 1 -й и 2-й групп отмечено статистически значимое снижение уровня тестостерона по сравнению с исходным. У пациенток 3-й группы уровень тестостерона остался прежним. Метаболический профиль пациенток всех групп (ИМТ, ОТ/ ОБ и уровень инсулина) статистически значимо не изменился. По данным первичного анкетирования, у всех пациенток выявлены признаки тревоги и/или депрессии. Через 3 мес после начала лечения у пациенток 1-й группы признаки тревоги и/или депрессии полностью купированы (/КО,05); у пациенток 2-й группы наметилась тенденция к улучшению психоэмоционального состояния (диагностировано пограничное состояние). У пациенток 3-й группы показатели остались без изменений. ОБСУЖДЕНИЕ. СПКЯ представляет собой гетерогенное расстройство, включающее 4 фенотипа, согласно Роттердамским критериям. Это заболевание ассоциировано с высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и нарушений метаболических процессов; при этом чем выраженнее гиперандрогения, тем больше вероятность появления данных осложнений . В механизме развития гиперандрогении участвует патологическая пульсация гонадотропинов, которая потенцирует действие инсулина, а тот в свою очередь активирует синтез андроге-нов в яичниках. Инсулинорезистентность (ИР) не является диагностическим критерием, однако она вместе с гиперинсулинемией задействована в механизмах патофизиологии СПКЯ. ИР встречается у 65—80% больных и не всегда сопровождается избыточной массой тела, но связь между гиперандрогенией и ИР до сих пор требует уточнения. ИР встречается особенно часто при СПКЯ, сопровождающемся гиперандрогенией и хронической ановуляцией. Появляются доказательства взаимосвязи гипергомоцистеинемии и гиперандрогении: Y. Lin и соавт. обнаружили прямую корреляцию уровней гомоцистеина и общего тестостерона. Сочетание инозитола (витаминоподоб-ного вещества группы В) и фолиевой кислоты активно изучается в качестве альтернативной патогенетической терапии ИР и гиперандрогении у больных с СПКЯ при противопоказаниях к приему КОК. В нашем исследовании улучшение показателя гирсутно-го числа и уровня тестостерона достигнуто не только за счет эффективного воздействия дроспиренона (гестаген мощного антиандрогенного действия), но и возможного влияния активной формы фолиевой кислоты на чувствительность тканей к инсулину, восстановление которой приводит к снижению продукции андрогенов. Механизмы влияния фолиевой кислоты на И Р пока неясны. Существует предположение, что при дефиците фолата гомоцистеин-тио-лактон активная форма гомоцистеина ингибирует фосфорилирование тирозина бета-субъединицы рецептора инсулина и может уменьшить активность р85-субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы. Это приводит к увеличению уровня инсулина и развитию резистентности к данному гормону. Поэтому добавление фолиевой кислоты может блокировать этот процесс. Кроме того, употребление фолиевой кислоты улучшает функцию эндотелия, что дополнительно влияет на выраженность ИР . Однако лабораторного подтверждения изменений уровня инсулина в нашем исследовании не получили. Клинические проявления гиперандрогении (рост нежелательных волос на лице и теле, истончение волос на голове, акне), нерегулярные менструации и субфертильность повышают психологическую нагрузку в популяции женщин с СПКЯ и снижают качество жизни. У больных с СПКЯ депрессия встречается в 2,8 раза чаще по сравнению с контролем . Результаты нашего исследования продемонстрировали снижение тревожности/депрессии у получавших КОК пациенток обеих групп, что может быть связано с купированием внешних признаков гиперандрогении. Эффект более выражен у пациенток 1-й группы, что свидетельствует о возможной взаимосвязи низкого уровня фолиевой кислоты и риска развития депрессии. В последние годы разрабатываются гипотезы о зависимости депрессии от различных форм питания. Недостаточное употребление с пищей фолатов, витаминов В12 и D, цинка, магния может повышать риск развития депрессии . Функция и структура нервной системы зависят от концентрации жирных кислот, аминокислот, витаминов и минералов . В клинических исследованиях отмечено улучшение состояния пациентов при сочетанном назначении L-метилфолата и антидепрессанта, что позволяет предположить роль недостаточного употребления фолиевой кислоты с пищей в развитии депрессии . Например, при употреблении высоких доз фолатов во время диетотерапии, направленной на снижение массы тела, симптомы депрессии регрессируют . Метилфолат участвует в регуляции синтеза трех основных нейротрансмиттеров — серотонина, дофамина и норэпинефрина. Дефицит метилфолата в центральной нервной системе может привести к снижению продукции этих жизненно важных соединений. Пациенты с депрессией, шизофренией и де-менцией часто имеют значительно более низкие уровни сывороточного фолата по сравнению с людьми, не страдающими психическими расстройствами. Больные чаще сообщают о раздражительности, усталости, бессоннице и подавленном настроении, а также о плохой концентрации внимания . В систематическом обзоре и метаанализе показано, что добавление фолата уменьшало симптомы депрессии . Дополнительное назначение метилфолата пациентам в отсутствие эффекта монотерапии антидепрессантами привело к продолжительной ремиссии и выздоровлению . A. Mech и соавт. продемонстрировали преимущества метилфолата и других биоактивных витаминов группы В в качестве монотерапии у пациентов с мутациями гена MTHFR и тяжелым депрессивным расстройством. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Применение фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов при синдроме поликистоза яичников способствует снижению проявлений гиперандрогении, уменьшению выраженности тревоги и депрессии. Восполнение дефицита фолиевой кислоты путем приема фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов в преконцепционном периоде может снизить риск формирования врожденных пороков развития у плода.

Авторы:

Издание: Проблемы репродукции
Год издания: 2018
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.21-26. Библ. 29 назв.
Просмотров: 313