Лечение угрожающего выкидыша препаратами микронизированного прогестерона и дидрогестерона (результаты многоцентрового открытого проспективного сравнительного неинтервенционного исследования)

Аннотация:

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность лечения угрожающего выкидыша препаратами микронизированного прогестерна (утрожестан) и дидрогестерона (дюфастон) в многоцентровом открытом проспективном сравнительном неинтервенционном исследовании на территории России. Материал и методы. В исследование включена 1241 женщина в возрасте 18—35 лет с подтвержденной угрозой спонтанного выкидыша (скудные кровяные выделения из половых путей, тянушие боли внизу живота), срок беременности — от 8 до 22 полных недель. Отбор пациенток вели в 114 клинических центрах России (стационары), обеспечивающих медицинскую помощь беременным женщинам, в том числе с диагнозом угрожающий выкидыш. Пациентки, в зависимости от назначенного им лечения, распределены на три группы. Пациентки 1-й группы (п=399) получали микронизированный прогестерон (препарат утрожестан) 200 мг 3 раза в сутки перорально до купирования острых симптомов угрозы прерывания беременности (кровяные выделения из половых путей, боли внизу живота) и далее микронизированный прогестерон 200 мг 2 раза в сутки (утром и в течение дня) вагинально и 200 мг 1 раз в сутки перорально на ночь. Пациентки 2-й группы (п=436) получали микронизированный прогестерон (препарат утрожестан) 200 мг 2 раза в сутки (утром и в течение дня) вагинально и 200 мг 1 раз в сутки на ночь перорально. Пациентки 3-й группы (п=406) получали дидрогестерон (препарат дюфастон) 40 мг однократно перорально, затем по 10 мг каждые 8 ч до исчезновения симптомов. Лечение препаратами утрожестан и дюфастон проводили согласно зарегистрированным показаниям и способам применения. Период динамического наблюдения за пациентками соответствовал продолжительности стационарного лечения в связи с угрозой спонтанного выкидыша до момента выписки (в среднем 8,5+0,1 сут). В ходе исследования регистрировали данные относительно тяжести состояния пациентки в процессе лечения; скорости купирования симптомов угрожающего выкидыша (кровяные выделения из половых путей, боли внизу живота); психоэмоционального статуса женшины (уровни тревоги и депрессии); применения дополнительных лекарственных средств; наличия нежелательных явлений. Все обследования и процедуры были рутинными, используемыми в повседневной медицинской практике, что определило неинтервенционный характер исследования. Статистический анализ проводили с использованием программы IBM SPSS 23. Исследование имеет идентификационный номер NCT03309735 в библиотеке clinicaltrials.gov. Результаты. По первичному критерию эффективности (выписка из стационара с пролонгированной беременностью) пациентки исследуемых групп не отличались (р=0,127), как и по продолжительности госпитализации (р=0,577). Скорость купирования симптомов угрожающего выкидыша (тянущие боли внизу живота) была значимо выше у пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с пациентками 3-й группы (р=0,019). По скорости купирования кровяных выделений из половых путей не выявлены статистически значимые различия у пациенток исследуемых групп (р=0,392). В психоэмоциональном статусе женщин на 3-й день лечения отмечены различия: уровни тревожности и депрессии были ниже у пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с пациентками 3-й группы (р=0,001). К моменту выписки из стационара средний уровень тревожности и депрессии нормализовался у всех обследуемых. Заключение. Представленные результаты исследования демонстрируют сопоставимую эффективность и безопасность терапии угрожающего выкидыша препаратами микронизированного прогестерона (утрожестан) и дидрогестерона (дюфастон).Репродуктивные неудачи, включающие бесплодный брак и невынашивание беременности, являются наиболее актуальной проблемой в акушерстве и гинекологии, поскольку имеют не только медицинское, но и большое социальное значение. Это связано с наметившейся в последние годы неблагоприятной демографической тенденцией снижения рождаемости в нашей стране . Несмотря на достижения фундаментальной науки, репродуктивной медицины, генетики, эмбриологии, сделавшие доступными для населения вспомогательные репродуктивные технологии, по данным ВОЗ, частота бесплодных браков в России превышает 15%, что считается критическим уровнем для воспроизводства населения нации . Частота самопроизвольного прерывания беременности в России остается высокой — от 15 до 23% всех зарегистрированных беременностей, при этом около 50% выкидышей приходится на долю привычного невынашивания беременности . Установлено, что риск потери повторной беременности после первого выкидыша составляет 13—17% (что соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции), тогда как после 2 предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36—38% . Невынашивание беременности в настоящее время является одной из самых изучаемых проблем акушерства. Разработаны принципы диагностики и ведения преждевременных родов, которые позволяют минимизировать перинатальные потери во второй половине беременности . Однако, несмотря на большое количество исследований, в настоящее время не решен вопрос ведения беременности в ранние сроки. В последние годы доказана роль течения беременности именно в ранние сроки в развитии таких осложнений второй половины беременности, как преэклампсия, фетоплацентарная недостаточность, гипоксия и гипотрофия плода. Причины невынашивания беременности многочисленны и часто не удается выделить ведущий фактор. В структуре причин привычных потерь беременности выделяют генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические, инфекционные и тромбофилические факторы. Одной из этиологических причин прерывания беременности на ранних сроках является эндокринный фактор, в частности дефицит эндогенного прогестерона. Нарушениям формирования, развития, ангиогенеза и функциобеременность, срок от 8 до 22 полных недель; наличие сердцебиения плода при исследовании с применением УЗИ; подтвержденный диагноз угрожающий выкидыш (скудные кровяные выделения из половых путей и тянущие боли внизу живота); наличие письменного добровольного информированного согласия пациентки на участие в исследовании. Решение врача о назначении пациентке препарата микронизированного прогестерона или дидроге-стерона согласно утвержденным инструкциям, а также тактике дальнейшего ведения беременности принималось до включения пациентки в исследование и независимо от него. Критерии исключения: стимуляция овуляции; применение вспомогательных репродуктивных технологий; аномалии строения матки; ампутация шейки матки; миома матки с подслизистым расположением узла (средний или большой размер); аномалии кариотипа родителей; анеуплоидии, анэмбриония, пороки развития плода как установленные причины потери предшествующих беременностей; врожденные тромбофилии: мутация гена фактора V (Лейде-новская мутация), мутация гена протромбина; неразвивающаяся беременность; прочие выявленные в процессе обследования клинически важные причины невынашивания (включая, но не ограничиваясь): сахарный диабет и некомпенсированные нарушения функции щитовидной железы, существующие до беременности; злокачественные заболевания в анамнезе или в настоящее время; психические заболевания; инфекционные заболевания, передающиеся половым путем, на момент включения в исследование; прием препаратов, индуцирующих ферменты (антиконвульсанты, нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы), а также психоактивных веществ до и во время беременности; многоплодная беременность; противопоказания к приему препаратов утрожестан и дюфастон, перечисленные в утвержденных инструкциях; противопоказания к пролонгированию беременности. В процессе исследования пациентки последовательно выполняли 3 визита (В): Bt — в день госпитализации с диагнозом угрожающий выкидыш; В, — на 3-й день исследования/госпитализации; В3 — в день выписки из стационара (с пролонгированной или прервавшейся беременностью). Если беременность прерывалась раньше, то осмотр в момент выписки из стационара регистрировали как В3 (в этом случае В2 не было). Общая продолжительность исследования для каждой пациентки равнялась длительности ее пребывания в стационаре (в среднем 8,5+0,1 сут). Лечение назначали во время Вг В ходе исследования регистрировали следующие данные: тяжесть состояния пациентки в динамике; скорость купирования симптомов угрожающего выкидыша; применение дополнительных лекарственных средств; наличие нежелательных явлений. Проводили оценку психоэмоционального статуса пациенток в динамике при помощи госпитальной шкалы тревоги и депрессии А.С. Зигмонда и Р.П. Снейта (HADS). Все медицинские обследования и процедуры, применяемые в рамках исследования, являлись рутинными, используемыми в повседневной клинической практике, что определило неинтервенционный (наблюдательный) характер исследования. Конечной точкой оценки эффективности проводимого лечения была выписка из стационара пациентки с пролонгированной беременностью. Безопасность оценивали на основании анализа всех нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), начиная с момента подписания участницей исследования информированного согласия до момента окончания участия в исследовании. Статистический анализ данных выполняли с использованием программ IBM SPSS 23 и MS Excel 2016. Демографические данные, данные исходного состояния рассчитывали в виде частот или процентного отношения, или при помощи среднего значения и стандартного отклонения (М), медианы (межквар-тильного размаха), min и max, в зависимости от типа переменной. Нормальность распределения количественных показателей определяли по критерию Шапиро—Уилка (Shapiro—Wilk's test) Wс вычислением вероятности соответствия нормальностир (W). С целью анализа изменений показателей в динамике для связанных наблюдений выполняли все возможные попарные сравнения средних по t-критерию Стьюдента или по парному критерию Вилкоксона. Для анализа изменений показателей в динамике для независимых наблюдений применяли критерий Кра-скела—Уоллиса. Сравнение достоверности различий бинарных признаков между группами проведено с использованием двустороннего точного критерия Фишера (Fisher exact р, two-tailed). Исследование имеет идентификационный номер NCT03309735 в библиотеке clinicaltrials.gov. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Исследуемые группы были однородны по ряду демографических, антропометрических и клинико-анамнестических характеристик (табл. 1). Статистический обзор предшествующего и сопутствующего лечения не выявил значимых различий (табл. 2). Анализ проведенного лечения показал, что пациентки исследуемых групп не имели различий по первичному критерию эффективности (выписка из стационара с пролонгированной беременностью), р—0,127 (табл. 3), как и по продолжительности госпитализации: у пациенток 1 -й группы она составила 8,3±0,18 сут; 2-й группы — 8,51±0,19; 3-й группы - 8,55±0,18; р=0,577 (см. табл. 3).Генетический анализ материала абортуса прервавшихся беременностей в рамках исследования не выполняли. Относительно низкий удельный вес прерываний беременности у пациенток исследуемых групп по сравнению с популяционными значениями можно объяснить искусственными ограничениями на этапе включения пациентов в исследование. В частности, включение в исследование женщин не старше 35 лет и со сроком беременности более 8 нед нивелировало влияние генетических факторов на количество выкидышей. Исключение пациентов с определенной соматической и акушерско-гинеколо-гической патологией также могло отразиться на статистических данных. Скорость купирования симптома тянущих болей внизу живота была выше у пациенток 1-й и 2-й групп, чем у пациенток 3-й группы. На 3-й день лечения тянущие боли внизу живота купировали у 30,2 и 33% пациенток 1-й и 2-й групп соответственно и только у 24,2% пациенток 3-й группы (/>=0,019) (рис. 1). По скорости купирования симптома кровяных выделений из половых путей не выявлены статистически значимые различия: на 3-й день этот симптом купирован у 58,7, 63,5 и 58,7% пациенток 1-й, 2-й и 3-й групп соответственно (р=0,392) (рис. 2). Психологический стресс (тревога, депрессия) является доказанным неблагоприятным фактором риска прерывания беременности. В психоэмоциональном статусе женщин на 3-й день лечения выявлены статистически значимые различия: уровни тревожности и депрессии были значимо меньшими — менее 7 баллов (это нормальный уровень по госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS А.С. Зигмонда и Р.П. Снейта) у пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с пациентками 3-й группы, у которых уровни тревожности и депрессии превышали нормальные значения (более 7 баллов; />=0,001). К моменту выписки из стационара средний уровень тревожности и депрессии нормализовался у всех пациенток (рис. 3). Данный факт, вероятно, связан с тем, что 5а-метаболиты микронизированного прогестерона, в том числе 5а-прегнанолон, связываясь с GABA-рецепторами головного мозга, оказывают нейропротекторное, анксиолитическое и седативное действие; это благоприятно сказывается на психоэмоциональном фоне пациенток во время лечения. По мнению авторов, комбинированный способ применения препаратов микронизированного прогестерона для лечения спонтанного выкидыша имеет ряд преимуществ и позволяет максимально реализовать эффекты эндогенного прогестерона. Вагинальное введение препарата 400 мг в 2 приема (утром и в течение дня) поддерживает стабильную концентрацию прогестерона в плазме крови без резких колебаний и высокую его концентрацию в матке, а дополнительный пероральный прием препарата в дозе 200 мг/сут (в стационаре — в любое время суток, целесообразно начать прием сразу при поступлении; в амбулаторных условиях — на ночь) вызывает дозоза-висимый эффект и оказывает стресспротекторное и противотревожное действие. Оценка безопасности лечения, проводимая на основании анализа всех НЯ и СНЯ, начиная с В1 до В3 показала, что все группы пациенток однородны по изучаемым признакам (р>0,05). В настоящем исследовании зафиксированы 90 НЯ, СНЯ не наблюдали. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. По результатам многоцентрового открытого проспективного сравнительного неинтервенционного исследования сделан вывод о сходных эффективности и профиле безопасности лечения угрожающего выкидыша препаратами микронизированного прогестерона или препаратом дидрогестерона. Кроме того, лечение угрожающего выкидыша препаратом микронизированного прогестерона способствует более быстрой нормализации психоэмоционального фона пациенток, устранению признаков тревоги и депрессии, а также купированию симптома тянущих болей внизу живота в более короткие сроки по сравнению с препаратом дидрогестерона.

Авторы:

Издание: Проблемы репродукции
Год издания: 2018
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.34-42. Библ. 15 назв.
Просмотров: 786