Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в посттрансферной гормональной поддержке в циклах с переносом размороженных эмбрионов (обзор литературы и собственные данные)

Аннотация:

Ключевые слова: агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, лютеиновая фаза, перенос размороженных эмбрионов. Цель исследования — изучить влияние дополнительного применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в день переноса размороженных эмбрионов при стандартной поддержке лютеиновой фазы на исходы переноса. Материал и методы. Проведен анализ результатов 273 циклов переноса размороженных эмбрионов в зависимости от режима поддержки лютеиновой фазы. В основную группу вошли 60 пациенток, которым дополнительно вводили однократно дозу агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в день переноса размороженных эмбрионов. Группу сравнения составили 213 пациенток, которым проводили стандартную поддержку лютеиновой фазы. Результаты. У пациенток основной группы частота биохимической, клинической и многоплодной беременности была выше, чем в группе сравнения, однако различия не достигли статистической значимости. Вывода. Полученные результаты следует считать предварительными; необходимы дальнейшие исследования с большим количеством выборок и изучением исходов беременности. Решающее значение в успешной имплантации играют качество эмбриона, морфофункциональное состояние эндометрия и синхронизация стадии развития эмбриона с состоянием эндометрия . В протоколах с переносом размороженных эмбрионов (ПЭ) подготовка эндометрия в большинстве случаев осуществляется с помощью препаратов эстрогенов и прогестерона . Однако эффективность лечебных циклов даже с переносом эуплоидных эмбрионов не превышает 60—70%. В настоящее время известно о некоторых препаратах, которые применяют в качестве дополнительной (адьювантная) гормональной поддержки стандартного назначения эстрадиола и прогестерона, в том числе с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ). Основой подобного подхода явились данные о том, что экспрессия гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и рецептора ГнРГ II типа выявлена в эпителии и строме эндометрия (с ее усилением во вторую фазу менструального цикла), а также в трофобласте . Это предполагает участие ГнРГ в процессах децидуализации эндометрия и, возможно, имплантации. Кроме этого, одним из возможных механизмов позитивного влияния аГнРГ на эффективность лечебного цикла является их способность стимулировать секрецию лютеинизирующего гормона гонадотропными клетками гипофиза, который в свою очередь может взаимодействовать с соответствующими рецепторами эндометрия, способствуя продукции необходимых ддя имплантации ангиогенных факторов и некоторых ци-токинов. По данным ряда метаанализов , дополнительное использование аГнРГ в лютеиновую фазу в протоколах экстракорпорального оплодотворения/ интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку (ЭКО/ИКСИ) повышает эффективность лечения бесплодия. Цель исследования — изучить влияние дополнительного применения аГнРГ в день ПЭ при стандартной поддержке лютеиновой фазы на исходы переноса. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. В проспективное параллельное исследование включены 273 пациентки в возрасте от 25 до 40 лет. Критерии включения: бесплодие; протокол с ПЭ, подготовка эндометрия с применением препаратов эстрогенов и прогестерона. Критерии исключения: наружный генитальный эндометриоз III—IV степени, патология эндометрия, дефицит массы тела, ожирение II—III степени. Основную группу составили 60 женщин, которым после проведения подготовки эндометрия с использованием препаратов эстрогенов и прогестерона дополнительно вводили препарат трипторелин (аГнРГ) 0,1 мг подкожно в день ПЭ. Группу сравнения составили 213 пациенток, которым проводили стандартную поддержку лютеиновой фазы — подготовку эндометрия с использованием препаратов эстрогенов и прогестерона. Для заместительной гормональной терапии использовали препараты эстрогенов 4—6 мг/сут, начиная со 2—3-го дня цикла (не менее 10 дней). При толщине эндометрия 8 мм и более, по данным ультразвукового исследования (УЗИ), к указанному лечению добавляли препарат, содержащий микро-низированный прогестерон (200 мг 3 раза в сутки интравагинально). ПЭ проводили на 5-й день после назначения прогестерона. Переносили не более двух 5-дневных эмбрионов хорошего качества на стадии бластоцисты. Качество переносимых бластоцит оценивали по D. Gardner и соавт. После ПЭ пациенткам продолжали поддерживающую терапию до момента подтверждения/исключения беременности по уровню бета-хорионического гонадотропина человека (бета-чХГ) на 14-й день после ПЭ. При констатации биохимической беременности применение всех препаратов продолжали до момента подтверждения беременности поданным УЗИ (21-й день после ПЭ). Эффективность протокола оценивали по следующим показателям: частота наступления биохимической, клинической и многоплодной беременности. Биохимической беременностью считали положительный анализ крови на определение уровня бета-чХГ в отсутствие плодного яйца по результатам УЗИ. Клинической беременностью считали наличие плодного яйца с определением сердцебиения по данным УЗИ. Оценку частоты наступления беременности проводили в расчете на ПЭ. Полученные данные обрабатывали с использованием программной системы Statistica for Windows, версия 10.0. Проверку нормальности распределения параметров проводили по тестам Колмогорова—Смирнова и Лиллиефорса. Для параметров, отвечающих нормальному распределению, результаты представлены как среднее значение и стандартное отклонение (M+SD). Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществляли с помощью f-критерия Стьюдента для двух независимых выборок. Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводили с помощью непараметрических методов — критерия х2- Различия считали достоверными при р 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ. При анализе клинико-анамнестических данных выявлено, что пациентки статистически значимо не различались по возрасту, соматическому статусу, характеристике менструального цикла, репродуктивной функции, частоте и структуре перенесенных гинекологических заболеваний. Средний возраст пациенток основной группы составил 32,6±3,7 года, группы сравнения — 33,0+4,5 года. Среднее число эмбрионов на перенос как в основной группе, так и в группе сравнения составило 1,8±0,2 (табл. 1). Эффективность протоколов с ПЭ при разных вариантах поддержки лютеиновой фазы представлена в табл. 2. Частота биохимической и клинической беременности у пациенток основной группы превышала 50% (56,7 и 51,7% соответственно); частота многоплодной беременности составила 15%. У пациенток группы сравнения частота биохимической и клинической беременности составила 48,4 и 44,6% соответственно, многоплодной беременности — 10,8%. Наблюдалась тенденция к более высокой частоте биохимической, клинической и многоплодной беременности у пациенток основной группы, чем у пациенток группы сравнения. Однако различия не были статистически значимыми. ОБСУЖДЕНИЕ. В результате исследования показатели эффективности при переносе размороженных эмбрионов у пациенток, получавших аГнРГ, были несколько выше, чем у пациенток, которым проведена стандартная гормональная подготовка эндометрия. При этом частота биохимической беременности у пациенток основной группы превышала этот показатель у пациенток группы сравнения на 8,3%, клинической — на 7,1%, многоплодной — на 4,2%. Однако различия не были статистически значимыми. Впервые данные об использовании аГнРГ в лютеиновой фазе циклов с использованием ооцитов донора опубликованы в 2004 г. Показано, что однократное введение реципиенту аГнРГ в день предположительной имплантации эмбриона донора достоверно повышало частоту наступления беременности и родов. С тех пор опубликован ряд работ с противоречивыми результатами использования одной или повторных доз аГнРГ в протоколах ЭКО/ ИКСИ. При этом большинство метаанали-зов указывают на преимущество применения аГнРГ в середине лютеиновой фазы. Положительный опыт применения аГнРГ в комплексной поддержке лютеиновой фазы в протоколах ЭКО (введение препарата 0,1 мг подкожно на 6-е сутки после оплодотворения) отмечен в работе Е.М. Савельевой и соавт. Несмотря на множество работ по оценке эффективности применения аГнРГ в протоколах ЭКО/ ИКСИ, в литературе недостаточно данных об использовании препаратов данной группы для поддержки лютеиновой фазы в криопротоколах. Краткий обзор публикаций представлен в табл. 3. Из описания дизайнов проведенных исследований видно, что нет стандартного подхода к применению аГнРГ в протоколах ПЭ; исследования отличаются организацией, частотой введения аГнРГ и результатами. Так, в работе R. Davar и соавт.приведены результаты исследования эффективности применения однократной дозы аГнРГ на 3-й день после ПЭ в циклах с заместительной гормональной терапией. Показатели клинической и прогрессирующей беременности были немного выше у пациенток основной группы, но наблюдаемые различия не были статистически значимыми. J. Seikkula и соавт.оценили влияние применения однократной дозы аГнРГ в период имплантации на эффективность ПЭ в естественном менструальном цикле. По данным этих авторов, частота биохимической, клинической беременности и родов была выше при использовании аГнРГ, но различия также не были статистически значимыми. Статистически значимое повышение частоты имплантации, клинической и прогрессирующей беременности в естественном менструальном цикле при ПЭ описали J. Haas и соавт. у пациенток, получавших однократную дозу препарата аГнРГ в лютеиновой фазе. Исследование М. Gogce и соавт. показало, что двукратное введение аГнРГ на 4-й и 6-й дни после начала применения прогестерона при ПЭ связано с увеличением частоты беременности, особенно при переносе бластоцист. В 2017 г. A. Zarei и соавт.сравнили применение препаратов прогестерона в пероральной форме с дополнительным трехкратным введением аГнРГ (в день ПЭ, на 3-й и 6-й дни после ПЭ). По данным этих авторов, частота клинической беременности у пациентов, получавших аГнРГ, была значительно выше, чем у пациентов, получавших препараты прогестерона в пероральной форме. Механизмы, обусловливающие положительное влияние аГнРГ на процесс имплантации и развитие эмбриона, на данный момент недостаточно изучены. Известно, что эмбрионы человека на предымпланта-ционной стадии развития экспрессируют матричную рибонуклеиновую кислоту (мРНК) рецептора ГнРГ. Экспериментальные исследования на животных дают основания предполагать, что введение аГнРГ может улучшать показатели развития эмбрионов in vitro . Так, у предымплантационных мы шиных эмбрионов отмечена более высокая экспрессия мРНК рецептора ГнРГ на стадии бластоцисты по сравнению с таковой на стадии морулы. При этом скорость развития предымплантационных эмбрионов в среде с увеличенной концентрацией аГнРГ значительно повышается и снижается при добавлении антагониста ГнРГ. Кроме того, использование антагонистов ГнРГ дозозависимо блокирует развитие эмбрионов вплоть до полной остановки.Аналогичные результаты получены и при исследовании развития эмбрионов свиней. Известно, что рецепторы ГнРГ определяются в цито- и синцитио-трофобласте и, возможно, введение аГнРГ в середине лютеиновой фазы приводит к стимулированию секреции хорионического гонадотропина человека . Агонисты ГнРГ могут оказывать прямое действие на собственные рецепторы эндометрия. Действительно, экспрессия рецептора ГнРГ, более интенсивная в лютеиновой фазе, определяется в эпителии и строме эндометрия человека, свидетельствуя о том, что ГнРГ может участвовать в молекулярной аутокринно-паракринной регуляции во время имплантации . ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В нашем исследовании эффективность переноса размороженных эмбрионов была выше у пациенток основной группы. Полученные данные не показали статистически значимого преимущества дополнительного применения одной дозы препарата агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с обычной поддержкой лютеиновой фазы, вероятно, из-за небольшого размера выборки. Полученные результаты следует считать предварительными; необходимы дальнейшие исследования с большим количеством выборок и изучением исходов беременности.

Авторы:

Издание: Проблемы репродукции
Год издания: 2018
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.43-48. Библ. 33 назв.
Просмотров: 906