Раннее прогнозирование преэклампсии (обзор литературы)

Аннотация:

Рассмотрены данные литературы, касающиеся вопросов классификации, патогенеза и прогнозирования одного из тяжелых осложнений беременности — преэклампсии. Анализ современного состояния этой проблемы позволяет прийти к заключению, что основной тенденцией в настоящее время является поиск анамнестических, клинических и биохимических предикторов развития данной патологии, в частности, доступных в применении на практике биомаркеров, с помощью которых можно прогнозировать развитие и тяжесть преэклампсии на ранних сроках беременности. Доказано, что большей эффективностью отличается многофакторный подход, позволяющий выявлять женщин с высоким риском развития преэклампсии с помощью комплекса различных клинических и биохимических предикторов. Преэклампсия (ПЭ) остается важнейшей медико-социальной проблемой, являясь, согласно данным ВОЗ, причиной перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных а также 30% случаев материнских смертей . Несмотря на значительное число исследований, не существует единой классификации ПЭ как по факторам, способствующим ее развитию, так и по времени клинической манифестации. В отечественной литературе принято различать раннюю ПЭ, развивающуюся при сроке беременности до 34 нед, и позднюю — после 34 нед . В зарубежной литературе предлагается другая классификация: преждевременная ПЭ (preterm-preeclampsia), развивающаяся при сроке беременности до 32 нед либо в период от 32 до 37 нед, а также ПЭ (term-preeclampsia), развивающаяся после 37 нед . Большинство классификаций ПЭ в качестве факторов риска учитывают уровень протеинурии, артериального давления (АД) и выраженности отеков (шкалы Г. Витглингера, А.С. Слепых, М.А. Репиной, С. Goecke в модификации Г.М. Савельевой), при этом тяжесть состояния и наличие соматических заболеваний в расчет не берутся. Осложнение беременности, определяемое триадой Цангемейстера (гипертония, протеинурия, отеки) или двумя из этих факторов, обозначается разными терминами (гестационная гипертензия, гестоз, токсемия, ПЭ). Этим обстоятельством обусловлены разные статистические данные относительно выявляемости ПЭ, особенно ее тяжелых форм. Лечебные учреждения, которые для установления диагноза ПЭ принимают за основу критерии, приведенные в Федеральных клинических рекомендациях «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (2016) , регистрируют тяжелую форму ПЭ в 33,4—40,5% случаев, в то время как другие, используя классическую отечественную классификацию, — в 1,14—6%. До недавнего времени общепринятой в РФ была классификация С. Goecke в модификации Г.М. Савельевой, в которой выделены следующие формы осложнений беременности: гестоз легкий, умеренный, тяжелый; ПЭ; эклампсия .Однако критерии этой классификации не позволяли в полном объеме определить степень тяжести ПЭ. В ней не учитывались базовый уровень АД, показатели, отражающие состояние функции почек, головного мозга, печени, гемостаза. В связи с этим часто наблюдалось несоответствие клинической картины, лабораторных и инструментальных данных тяжести состояния женщины, что могло повлечь несвоевременное оказание медицинской помощи. На основании приведенных выше Федеральных клинических рекомендаций выделяют следующие формы ПЭ: умеренная и тяжелая. Умеренная ПЭ имеет следующие основные признаки: — артериальная гипертензия (систолическое АД — 140 мм рт. ст. и более или диастолическое АД — 90 мм рт.ст. и более), возникшие при сроке беременности более 20 нед у женщины с нормальным АД в анамнезе; — протеинурия (белок 0,3 г/л и более в суточной пробе мочи/любая протеинурия, зафиксированная в разовой порции мочи). Тяжелая преэклампсия имеет следующие признаки: — артериальная гипертензия (систолическое АД 160 мм рт.ст. и более и/или диастолическое АД 110 и более мм рт. ст.); — протеинурия (5,0 г/л и более в суточной пробе мочи и/или 3 г/л и более в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов, или значение «3+» по тест-полоске); — нарушение функции почек (повышение уровня креатинина более 90 мкмоль/л; олигурия менее 500 мл/сут); — нарушение функции печени (повышение уровней аспартатаминотрансферазы, аланинамино-трансферазы, лактатдегидрогеназы); — церебральные нарушения (рвота, головная боль, «пелена и туман, мелькание мушек перед глазами» вплоть до потери зрения); — боль в эпигастрии или правом верхнем квадранте живота (интерстициальная ишемия вследствие нарушения кровообращения, перерастяжение капсулы печени); — острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, отек легких; — тромбоцитопения (<100 109/л) и/или ее про-грессирование, отек диска зрительного нерва, суб- и декомпенсированная хроническая плацентарная недостаточность (нарушение маточно-плацентарноплодового кровотока и/или синдром задержки роста I плода II—III степени); — маловодие; — HELLP-синдром; — антенатальная гибель плода. В 2017 г. Американский конгресс по акушерству и гинекологии (ACOG) объявил, что наличие протеинурии как классификационного признака ПЭ необязательно . В новой классификации, предложенной ACOG, для диагностики ПЭ достаточно наличия повышенного АД, сопровождаемого другими признаками и симптомами. Таким образом, в настоящее время продолжается работа по изучению и совершенствованию классификационных признаков ПЭ. Несмотря на значительное количество исследований, окончательно не выяснены этиологические факторы и предикторы развития ПЭ, что ограничивает возможность ее прогнозирования и лечения. Многочисленные исследования посвящены изучению различных факторов, обусловливающих развитие ПЭ: генетических, сосудистых и иммунологических. Однако наиболее конструктивным подходом, безусловно, является изучение сочетания патогенетических факторов ПЭ . Установлено, что развитие ПЭ происходит в 2 этапа . На 1-м этапе имеет место неправильное развитие плаценты вследствие дисфункциональной пролиферации, миграции и инвазии клеток цитотрофобласта, обусловливающих уменьшение плацентарной перфузии и окислительный стресс . Во время 2-го этапа происходит системный воспалительный ответ . Инвазии цитотрофобласта принадлежит основная роль в этом процессе . Она определяет преобразование частей спиральных эндометриальных артерий в I триместре беременности и миометриальных — во II, что отражается на клинической симптоматике в конце II триместра и в III триместре . Клинические маркеры ПЭ определяют в результате развития эндотелиальной дисфункции у беременной вследствие окислительного стресса, вазоспазма, гипоксических и ишемических изменений органов-мишеней . Важнейшим фактором, обусловливающим формирование эндотелиальной дисфункции, является окислительный стресс, оказы- вающий как непосредственное деструктивное влияние на эндотелиальные клетки, так и опосредованное в результате изменения антиагрегантной, барьерной, вазодилататорной функций эндотелия . При этом в крови увеличивается количество циркулирующих факторов активации эндотелия: эндотелина-1, тромбоксана-А2, клеток эндотелия, простациклина, фактора Виллебранда, фибронектина, фактора релаксации эндотелия . При ПЭ происходит поражение системы сосудов плаценты, что обусловливает повышение ее проницаемости.В состоянии гипоксии плацента выбрасывает в кровоток факторы, вызывающие выраженную эндо-телиальную дисфункцию с системными проявлениями. Это провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor а — TNFa), интерлейкины -1 и -6 (IL-1, IL-6), плацентарный фактор роста (placental growth factor — PIGF), фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) и его рецепторы (растворимая FMS-подобная тирозинкиназа1-го типа — sFltl) и эндоглин (soluble endoglin, sEng), плацентарный белок РР 13 (placental protein 13 — РР-13). Существенные изменения величины этих факторов наблюдаются до клинических проявлений ПЭ . Системный выброс цитотоксических факторов ведет к активации агрегационной активности эритроцитов и тромбоцитов, повреждению маточно-плацентарного комплекса и изменениям в процессах синтеза вазо-активных веществ — фактора Виллебранда, проста-циклина, фибронектина, тромбоксана А2, фактора релаксации эндотелия, тканевого активатора плаз-миногена и его ингибитора. Именно эти факторы считаются главными предикторами дисфункции эндотелия при развитии ПЭ . Согласно современным представлениям, наиболее значимыми клиническими и анамнестическими предикторами развития ПЭ являются эндокринные заболевания, хроническая патология почек, метаболический синдром, заболевания желудочно-кишеч-ного тракта, возраст матери старше 35 лет, сосудистая патология, заболевания сердца, ожирение, многоплодная беременность, наличие ПЭ в анамнезе, особенно в сочетании с преждевременными родами и HELLP-синдромом . Риск развития ПЭ возрастает при увеличении тяжести соматических заболеваний . Частота тяжелой ПЭ выше у первобеременных. Результаты многочисленных исследований указывают на то, что факторами риска развития ПЭ являются семейный характер наследования этой патологии и расовая принадлежность. В настоящее время активно изучается роль мужского фактора в возникновении ПЭ. Показано, что ПЭ является следствием отсутствия иммунологической устойчивости организма матери к антигенным детерминантам плода, связанным с отцовскими генами . По данным Национального института здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence — NICE) , факторами высокого риска развития ПЭ являются: повышение АД во время предыдущих беременностей, хронические заболевания почек, аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, гипертоническая болезнь. К факторам умеренного риска относятся: первая беременность, индекс массы тела 35 кг/м2, возраст 40 лет и более, интервал между беременностями более 10 лет, указания на наличие ПЭ в семейном анамнезе, вредные привычки матери (курение). По утверждению Американского колледжа акушерства и гинекологии (ACOG, США), оценка данных анамнеза материнских факторов является оптимальным подходом к прогнозу развития ПЭ . Для анализа рекомендуются следующие материнские факторы: индекс массы тела 30 кг/м2, первая беременность, возраст более 40 лет, зачатие путем экстракорпорального оплодотворения, ПЭ во время предшествующих беременностей, наличие ПЭ в семейном анамнезе, стойкое повышение АД, хронические заболевания почек, сахарный диабет, системная красная волчанка или тромбоэмболия. Согласно рекомендациям NICE, всем беременным из группы высокого риска развития ПЭ рекомендовано назначать низкие дозы аспирина. По данным ACOG, применение аспирина показано женщинам с ПЭ, установленной дважды во время предыдущих беременностей, или в случае одной ПЭ в анамнезе с родоразрешением при сроке беременности до 34 нед . По данным NICE, эффективность прогнозирования ПЭ по материнским факторам составляет 41% для ПЭ при сроке беременности менее 32 нед, 39% — при сроке беременности менее 37 нед и 34% при сроке беременности 37 нед и более. В соответствии с прогностическими критериями, рекомендованными ACOG, развитие ПЭ является вероятным при сроке беременности до 32 нед в 94% случаев, до 37 нед — в 90%, более 37 нед — в 89%. Ложноположительные результаты отмечены в 64,2%. В результате более чем 60% женщин из общей выборки при скрининговом обследовании оказываются в группе высокого риска развития ПЭ и нуждаются в назначении лечения с применением аспирина. Таким образом, данных исключительно акушерского анамнеза недостаточно для использования в качестве прогностических факторов , поэтому большое количество исследований посвящено изучению других предикторов ПЭ, в том числе биомаркеров. В настоящее время наиболее эффективным признается подход, основанный на применении комбинации различных факторов. Так, рядом исследователей показано, что использование показателей уровней сывороточного хорионического гона-дотропина человека (чХГ) наряду с материнскими критериями улучшает прогноз для преждевременной ПЭ, но не для ПЭ при сроке беременности более 37 нед. В 2017 г. исследователями из Великобритании и Гонконга предложен метод скрининга с использованием миникомбинированного теста: определение материнских факторов; ассоциированного с беременностью протеина А плазмы (pregnancy-associated plasma protein-A — РАРР-А); отцовских факторов (МАР-исследование). Другой вариант — комбинированный тест — включал определение материнских факторов, среднего АД, пульсационного индекса маточных артерий, плацентарного фактора роста и РАРР-А. Установлено, что в случаях ПЭ при сроке беременности 37 нед и более, как и при сроке до 37 нед, комбинированный и миникомбинирован-ный тесты имели прогностическую ценность 75 и 55, 60 и 50 соответственно. Однако использование комбинированного теста весьма ограничено вследствие невозможности широкого использования допплеро-метрии. Кроме того, недавнее масштабное исследование, выполненное с применением комбинированного теста у 35 948 беременных при сроке беременности 11 — 13 нед, показало эффективность прогноза ПЭ 89, 75 и 47% при родах ранее 32 нед, ранее 37 и более 37 нед соответственно; ложноположительный результат — 10% . Таким образом, уточнено, что данный тест наиболее эффективен при прогнозировании ранней ПЭ, в то время как поздняя ПЭ встречается значительно чаще. Большое число исследований в современной специальной литературе посвящено анализу прогностической ценности биохимических маркеров по отдельности и в различных комбинациях. Имеются данные об изменении уровня матриксных металло-протеиназ (ММР-2, ММР-9, MMPs) при ПЭ . В некоторых работах есть указания на роль VEGF в патогенезе ПЭ. Наиболее изученными биохимическими предикторами ПЭ, показавшими высокую прогностическую ценность, являются материнские сывороточные уровни PIGF и РАРР-А . Обсуждается применение РР-13 в качестве маркера ПЭ . Уровень sEng, являющегося корецептором для TGF-(31 и TGF-бета3 на клеточной мембране клеток эндотелия и синцитиотрофобласта, не просто увеличивается при ПЭ, но и коррелирует с тяжестью осложнения. В ряде работ представлены данные о значении ангиогенных факторов для прогноза ПЭ. Установлено, что за несколько недель до появления симптомов заболевания в крови наблюдается повышение концентрации sFlt-1 одновременно со снижением PIGF. Проводятся исследования подоцитов на предмет использования их в качестве прогностических критериев ПЭ. В экспериментах на животных установлено, что при удалении одной аллели VEGF в подоцитах почек наблюдаются патологические процессы, характерные для ПЭ . Однако в силу трудоемкости метод определения подо-цитурии не может быть значимым диагностическим критерием. Представляют интерес исследования микроРНК, представляющих собой короткие нуклеоидные РНК. Они не связаны с синтезом белка, но при этом участвуют в таких процессах, как рост и дифференци-ровка клеток, стресс-реакция и ремоделирование тканей, и при определенных условиях могут играть существенную роль в развитии осложнений беременности, включая ПЭ . В ряде работ содержатся данные о том, что у женщин с ПЭ повышается уровень белка лептина, однако для оценки его прогностического значения нужны дополнительные исследования. Соединение дизинтегрина и ММР-12 является цинкзависимой связанной с мембраной протеазой и представляет семейство белков ADAM. Некоторые авторы определили связь между повышенным уровнем ADAM-12 и ПЭ. Признанным индикатором эффективного функционирования почек является цистатин С, плацентарная экспрессия которого возрастает при ПЭ и приводит к увеличению его уровня в плазме крови . В рамках обсуждаемой темы следует отметить данные о прогностической ценности ретинолсвязы-вающего протеина 4-го типа (RBP-4), участвующего вместе с РАРР-А в процессе образования плаценты. Увеличение концентрации RBP-4 происходит при воспалительном процессе, что может быть связано с регуляцией иммунного ответа, сопряженного с патогенезом ПЭ. Кроме того, рост уровня RBP-4 характерен для ожирения, инсулинорезистентности и ги-пертензии. RBP-4 совместно с РАРР-А являются наиболее многообещающими предикторами развития ПЭ в I триместре беременности . В изолированном варианте РАРР-А обладает низкой чувствительностью и дает высокие ложноположительные значения. Есть данные, что RBP-4 как самостоятельный маркер также имеет низкую чувствительность для прогноза ПЭ . Еще одним исследуемым маркером ПЭ является чемерин — адипокин, активно участвующий в патогенезе воспаления и ожирения. Утверждается, что его концентрация резко возрастает в I триместре беременности до появления развернутой картины ПЭ . Резистин известен как «секреторный фактор, полученный из адипоцитов» (ADSF). Он участвует в процессах, приводящих к метаболическому синдрому, резистентности к инсулину и гиперлипидемии, и также рассматривается в качестве маркера развития ПЭ . Так или иначе, но все предполагаемые биомаркеры в большей степени связаны с ранней тяжелой ПЭ. При этом все они не проявляют достаточной чувствительности и специфичности и, согласно заключению ВОЗ, не могут являться самостоятельными предикторами ПЭ. Однако их изучение, безусловно, расширяет наши представления о механизмах ранней и поздней ПЭ, способствует построению лучших прогностических моделей этого осложнения беременности с целью разработки программ профилактики для женщин с высоким риском развития ПЭ. Важно отметить, что раннее выявление женщин с высоким риском развития ПЭ способствует своевременному назначению адекватной терапии. Применение низких доз аспирина у пациенток с высоким риском развития в I триместре беременности уменьшает частоту ПЭ, вероятность плацентарных нарушений и осложнений, таких как преждевременные роды и синдром задержки внутриутробного развития плода. Однако, по данным ряда авторов [14, 28], прием аспирина способствует профилактике преимущественно ранних тяжелых форм ПЭ, в то время как вопросы прогнозирования и профилактики поздних и умеренных форм ПЭ еще далеки от своего решения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Анализ результатов исследования различных аспектов преэклампсии позволяет прийти к заключению, что основной тенденцией является поиск различных анамнестических, клинических и биохимических предикторов развития данной патологии в I триместре беременности, в частности доступных для применения на практике биомаркеров. Доказано, что большей эффективностью отличается многофакторный подход, позволяющий выявлять женщин с высоким риском развития преэклампсии путем использования сочетания различных предикторов. Таким образом, в настоящее время активно продолжается поиск как клинических критериев, так и лучших по своей прогностической ценности биомаркеров преэклампсии.

Авторы:

Издание: Проблемы репродукции
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.67-73. Библ. 50 назв.
Просмотров: 114