Лептин, интерлейкин-6, растворимые рецепторы 1-го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста и LOX-1 при беременности, осложненной преэклампсией, угрозой преждевременных родов, ожирением

Аннотация:

Цель исследования — сравнить действие лептина, интерлейкина-6 (ИЛ-6), растворимого рецептора 1-го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста (р-СЭФРр1) и растворимого рецептора (LOX-1) для окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при осложнениях беременности (преэклампсии — ПЭ, угрозе преждевременных родов, ожирении), имеющих обшую патогенетическую основу — воспаление. Материал и методы. Обследованы 78 беременных, которые были распределены на четыре группы: 1-я — 21 женщина с ПЭ, 2-я — 17с угрозой преждевременных родов, обязательным компонентом которых являлось сокращение миометрия, 3-я — 15 с ожирением I степени без повышенного артериального давления (АД), 4-я (контроль) — 25 соматически здоровых беременных с неотягошенным акушерско-гинекологическим анамнезом и физиологически протекающей беременностью. Всем беременным проведено традиционное комплексное клинико-лабораторное обследование, ультразвуковое исследование, а при ПЭ — допплерографическое исследование. В сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов параллельно определяли: ИЛ-6 (ЗАО «Вектор Бест», Новосибирск), р-СЭФРр1 («Platinum ELISA е Bioscience», Австрия), лептин (Leptin ELISA, «Diagnostics Biochem Canada Inc.», Канада), лектиноподобный рецептор 1-го типа (LOX-1) для окисленных ЛПНП человека (RAY «Biotech Inc.», США). Результаты. Растворимые рецепторы LOX-1 и СЭФР в комплексе с лептином и ИЛ-6 являются элементами патогенеза таких осложнений беременности, как ПЭ, ожирение, угроза преждевременных родов, хотя их функциональная роль при этих патологиях может быть различной. Выводы. Сравнение действия провоспалительных факторов: лептина, ИЛ-6, р-СЭФРр1 и растворимого рецептора для окисленных ЛПНП при осложненной беременности показало общие и специфические признаки их реагирования. Эффекты, полученные in vitro в отношении того или иного цитокина, не всегда реализуются в организме в условиях взаимодействия с другими цитокинами. Ключевые слова: осложнения беременности, лептин, интерлейкин-6, растворимый рецептор 1-го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста, растворимый рецептор для окисленных липопротеинов низкой плотности.Воспаление как элемент патологического процесса наблюдается при различных осложнениях течения беременности, в том числе при преэклампсии (ПЭ), угрозе преждевременных родов, ожирении. Оценка роли воспаления в патогенезе этих осложнений и в исходе беременности является важной акушерской проблемой . Остается открытым вопрос, почему воспаление при беременности ассоциировано с различной патологией беременности? Другими словами, биологическое значение воспаления при этих осложнениях в полной мере не выяснено. ПЭ характеризуется развернутым воспалением, внося значительный вклад в общий уровень преждевременных родов (12% от общего количества преждевременных родов). Ожирение как состояние низкоуровневого воспаления является фактором риска развития ПЭ. Однако не всякое воспаление индуцирует преждевременные роды и не каждое ожирение переходит в ПЭ. Другими словами, существуют определенные условия, позволяющие реализовать ту или иную патологию. Цель исследования — сравнить действие лепти-на, интерлейкина-6 (ИЛ-6), растворимого рецептора 1 -го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста (р-СЭФРр1) и растворимого рецептора (LOX-1) для окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при осложнениях беременности (ПЭ, угроза преждевременных родов, ожирение), имеющих общую патогенетическую основу — воспаление. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Обследованы 78 беременных, которые были распределены на четыре группы: 1 -я — 21 женщина с ПЭ, 2-я —17 с угрозой преждевременных родов, обязательным компонентом которых являлось сокращение миометрия, 3-я — 15 с ожирением I степени без повышенного артериального давления (АД), 4-я (контроль) — 25 соматически здоровых беременных с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и физиологически протекающей беременностью. Диагноз ПЭ устанавливали при АД 140/90 мм рт.ст. и выше и протеинурии (300 мг/сут и выше в суточной моче), не обусловленной заболеванием почек. В основу диагностики ПЭ положена классификация, рекомендованная Американской ассоциацией акушеров и гинекологов . Всем беременным проведены традиционное комплексное клинико-лабораторное обследование, ультразвуковое исследование, а при ПЭ — допплеро-графическое исследование. В сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов параллельно определяли ИЛ-6 (ЗАО «Вектор Бест», Новосибирск), р-СЭФРр1 («Platinum ELlSAe Bioscience», Австрия), лептин (Leptin ELISA, «Diagnostics Biochem Canada Inc.», Канада), лектиноподобный рецептор 1-го типа (LOX-1) для окисленных Л ПНП человека (RAY «Biotech Inc.», США). Чувствительность наборов 0,5 пг/мл и 0,03 нг/мл, 0,5 нг/мл и 2 пг/мл соответственно. Получено информированное согласие всех пациенток на использование данных исследования в научных целях; имеется разрешение комитета по этике на проведение исследования. Статистическую обработку результатов исследования проводили, вычисляя среднее арифметическое значение (А/), ошибку среднего арифметического значения (т), и представили в виде (М±т)\ различия между группами оценивали с помощью непараметрического {U-критерия Манна—Уитни, программа Statistica, версия V 10.0. Статистически значимыми считали результаты при p 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. В соответствии с поставленной целью исследования оценивали следующие факторы, оказывающие провоспалительное действие: 1) р-СЭФРр1— один из ключевых антиангиогенных маркеров, используемых для характеристики ПЭ ; он синтезируется плацентой и способен связываться с СЭФР и фактором роста плаценты, блокируя их действие; 2) лептин — энергетический регулятор, секретируемый плацентой, способный усиливать работу аминокислотных транспортеров в этом органе; 3) ИЛ-6 — провоспалительный цитокин, один из основных иммунных регуляторов течения беременности; 4) sLOX-1 — растворимый рецептор для окисленных Л ПНП , играющих весомую роль в патогенезе ПЭ . Как видно на рис. 1, при ПЭ уровень лептина повышается. На этом фоне регистрировалось повышение уровня р-СЭФРр1; уровень ИЛ-6 также был значительно повышен. Все эти показатели характеризуют выраженный системный воспалительный ответ при данной патологии, который отмечен многими авторами . Уровень LOX-1 для окисленных Л ПНП снижен по сравнению с таковым в контроле. Наши данные согласуются с данными У. Chigusa и соавт. , показавших снижение экспрессии LOX-1 в плаценте при ПЭ. Этими авторами на примере культивируемых плацентарных эксплантов показано, что гипоксия может отрицательно влиять на экспрессию LOX-1 в плаценте. Как известно, гипоксия вовлечена в патофизиологические процессы ПЭ за счет ухудшенной инвазии вневорсинчатого трофобласта в спиральные артерии. Н. Lee и соавт. полагают, что снижение экспрессии LOX-1 в плаценте может являться следствием более раннего повреждения плаценты. Возможно, это связано с апоптозом трофобласта. Следует отметить, что при ПЭ зарегистрирован и противоположный процесс в сосудах матери, а именно повышение экспрессии LOX-1 . S. Sankaralin-gam и соавт. показано повышение экспрессии LOX-1 в 2 раза в эндотелиальных клетках под воздействием плазмы от женщин с ПЭ. И такого повышения не происходит при воздействии плазмы от небеременных и беременных с нормально протекающей беременностью. Показано, что повышение уровня LOX-1 осуществляется под воздействием перокси-нитрита; этот момент, а именно повышение уровня LOX-1 в сосудах, имеет важнейшее значение при ПЭ. Так, авторы этого исследования утверждали, что зависимое от LOX-1 повреждение гематоэнцефалическо-го барьера может означать переход ПЭ в эклампсию. ПЭ характеризуется гиперлипидемией с повышением уровня ЛПНП в крови . Разнонаправленную экспрессию LOX-1 в плаценте и сосудах при ПЭ можно расценивать как защитный механизм на уровне плаценты от ее жировой инфильтрации модифицированными липидами. Возможно, отражением этого процесса является то, что женщины с повышенным уровнем окисленных ЛПНП имеют повышенный риск развития ПЭ , следовательно, система их метаболизма работает против индукции ПЭ. В пользу этого механизма свидетельствует тот факт, чтоLOX-1 — главный рецептор эндотелия, ответственный за поглощение 50—70% окисленных ЛПНП . При анализе индивидуальных показателей можно отметить следующую особенность. При ПЭ в 19% случаев уровень ИЛ-6 превышал 20—30 пг/мл. Такое повышение уровня этого цитокина может стимулировать синтез серотонина в плаценте из L-триптофана за счет активации триптофан гидроксилазы 1 -го типа. Серотонин, поступая в систему кровообращения плода, способен изменить развитие передних отделов мозга, создавая предпосылки появления в дальнейшем целого спектра психических нарушений . По сравнению с другими изученными патологиями при беременности, осложненной ожирением, отмечался наиболее высокий уровень лептина (рис. 2). Это легко объясняется наличием повышенной маесы жировой ткани, активно синтезирующей лептин. При данной патологии лептин плаценты и лептин жировой ткани суммируются, оказывая стимулирующее действие на аминокислотные транспортеры плаценты и обеспечивая тем самым макросомию. Заслуживает также внимания двукратное повышение уровня р-СЭФРр1, хотя не такое значительное, как при ПЭ. Возможно, более выраженное повышение этого антиангиогенного фактора само по себе или в комплексе с другими цитокинами способно индуцировать повышение АД и протеинурию. Исходя из этого, можно считать повышение уровня р-СЭФРр1 фактором риска развития ПЭ при беременности, осложненной ожирением. Уровень ИЛ-6 при данной патологии имел тенденцию к повышению, в то время как уровень LOX-1 для окисленных ЛПНП был ниже, чем в контроле. При угрозе преждевременных родов уровень лептина был выше более чем в 2 раза по сравнению с контролем (рис. 3). Однако это повышение было наименее выраженным по сравнению с исследуемыми патологиями. Так, при ПЭ это повышение было практически троекратным, а при ожирении — почти четырехкратным. На этом фоне уровень р-СЭФРр1 был в 2 раза ниже. Эти выводы подтверждают ранее полученные нами данные о снижении уровня р-СЭФРр1 при угрозе преждевременных родов , которые позволяют понять, каким образом изменяется один из главных регуляторов СЭФР и фактора роста плаценты. В настоящее время становится совершенно очевидно, что ось СЭФР— р-СЭФРр1 не только является важным элементом ангиогенеза, но и оказывает регулирующее действие на другие клетки, в том числе миобласты, подоциты, гемопоэтические, стволовые, костные и нервные клетки, стимулирует регенерацию скелетных мышц . S. Beckman и соавт. отмечают, что СЭФР может усиливать функцию мышц. С этих позиций совершенно очевидным становится потребность в снижении уровня р-СЭФРр1 как ингибитора СЭФР, за счет чего усиливается сокращение миометрия, с одной стороны, а с другой — для ослабления миграции моноцитов в миоме-трии, которые усиливают контрактильную активность миометрия. Уровень ИЛ-6 был примерно таким же, а уровень LOX-1 — ниже, чем в контроле. Сравнительный анализ выявил своеобразие исследуемых показателей при сравниваемых патологиях, несмотря на наличие общего компонента — воспаления. Сравнение показателей при данных патологиях беременности представляется целесообразным, так как позволяет по-новому оценить роль того или иного показателя при той или иной патологии. Так, например, повышение уровня лептина при ПЭ трактуется как результат гипоксии плаценты, а при ожирении — как гипоксии в жировой ткани. Однако при угрозе преждевременных родов повышение уровня лептина вряд ли можно связать с гипоксией. Учитывая сниженный уровень р-СЭФРр1, можно предположить, что лептин работает как ангиогенный фактор . Подсчет отношения лептин/р-СЭФРр1 как ангиогенно/антиангиогенного фактора показал, что это отношение при ПЭ соответствует 11,5 ед., при ожирении — 53,56 ед., а при угрозе преждевременных родов — 115,9 ед. Важно и то, что лептин часто трактуется как фактор, повышающий АД. Но, во-первых, в группе с ожирением он повышен значительнее, чем при ПЭ, однако у беременных регистрировалось нормальное АД. Другими словами, для повышения АД нужны еще дополнительные факторы, которые в комплексе способны повысить его, как при ПЭ. Во-вторых, особенность повышения или понижения уровня того или иного цитокина обусловливает различную патологию у матери и плода. Например, значительное повышение уровня леп-тина может индуцировать макросомию, в то время как резкое повышение уровня ИЛ-6 может привести к аутизму. В-третьих, растворимый LOX-1 является важным регулятором метаболизма окисленных ЛПНП при различных патологиях беременности, хотя нельзя исключить его участие в воспалении. Следует особо отметить, что исследования, касающиеся LOX-1, в основном относятся к клеточному рецептору. Работ по изучению растворимого LOX-1 при угрозе преждевременных родов, а также при беременности, осложненной ожирением, в доступной литературе нами не найдено. Поэтому объяснить механизм действия растворимого LOX-1 и его роль при исследованных патологиях сложно. На основании полученных нами данных и анализа научной литературы мы предлагаем следующий вероятный механизм участия исследованных веществ в развитии дисфункции эндотелия при ПЭ (рис. 4). Исходя из полученных данных, можно утверждать, что растворимый рецептор LOX-1 и р-СЭФРр1 в комплексе с лептином, ИЛ-6 являются элементами патогенеза таких осложнений беременности, как ПЭ, ожирение, угроза преждевременных родов, хотя их функциональная роль при этих патологиях может быть различна. Например, лептин при ПЭ, в условиях нарушенного ангиогенеза, выступает в качестве ангиогенного фактора, в то время как при ожирении в основном реализуется его функция энергетического регулятора. Конечные эффекты разнятся — повышение уровня лептина при ПЭ часто сопровождается внутриматочной задержкой роста плода, тогда как при ожирении — макросомией. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Таким образом, сравнение действия лептина, ИЛ-6, растворимого рецептора 1-го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста и растворимого рецептора для окисленных липопротеинов низкой плотности при беременности, осложненной пре-эклампсией, угрозой преждевременных родов, ожирением, показало наличие общих и специфических признаков их реагирования. Кроме того, эффекты, полученные in vitro в отношении того или иного цитокина, не всегда реализуются в организме в условиях взаимодействия с другими цитокинами. Источник финансирования — ФГБНУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины».

Авторы:

Издание: Проблемы репродукции
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.88-95. Библ. 17 назв.
Просмотров: 79