Наследственный колоректальный рак: генетика и скрининг

Аннотация:

Цель обзора. Представить данные об основных формах наследственного рака толстой кишки (РТК) и рассмотреть вопросы его диагностики, генетического тестирования и ведения пациентов. Основные положения. РТК является одним из самых распространенных онкологических заболеваний и занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности в структуре онкологических нозологии в России. В 30% случаев заболевание обусловлено наследственной предрасположенностью, однако лишь 5% всех форм РТК развиваются на фоне хорошо известных наследственных синдромов, таких как синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак), семейный аденоматозный полипоз, MUTYH-ассоциированный полипоз, ювенильный полипоз, наследственный синдром смешанного полипоза, синдром Пейтца-Егерса и зубчатый полипоз. В обзоре рассмотрены клинические и генетические характеристики двух основных наследственных колоректальных синдромов — синдрома Линча и семейного аденоматозного полипоза. Заключение. Клинические и молекулярно-генетические исследования наследственных форм РТК позволяют разработать индивидуальный комплексный подход к верификации диагноза, оценке риска развития рака, ранней диагностике, лечению и профилактике с целью снижения заболеваемости и смертности. В России показатель распространенности злокачественных новообразований в 2016 г. составил 2403,5 на 100000 населения, что выше уровня 2006 г. (1730,9) на 38,8%. Рак толстой кишки (РТК) — одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний. Для РТК характерны высокие темпы роста заболеваемости и смертности, сохраняющиеся в течение последних десятилетий, особенно в развитых странах. Ежегодное число заболевших РТК во всём мире приближается к 1,5 млн (в 2012 г. зарегистрированы 1 млн 360 тыс.). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) в России рак этой локализации занимает 4-е место. В 2016 г. в РФ из поставленных на учет 530509 больных с впервые установленным диагнозом ЗНО у 60275 (11,3%) был колоректальный рак (КРР). С 2005 по 2015 г. в России абсолютный прирост заболеваемости РТК составил 26,09%. В структуре смертности населения РФ от ЗНО удельный вес рака ободочной кишки составляет 7,9%, прямой кишки — 5,7%. В большинстве случаев РТК имеет спорадический характер. У 30% пациентов прослеживается семейная история заболевания, но лишь у 5% из них КРР развивается на фоне хорошо известных наследственных синдромов, таких как синдром Линча (СЛ, наследственный неполипозный КРР), семейный аденоматозный полипоз (САП), MUTYH-ассоциированный полипоз (МАП), ювенильный полипоз, наследственный синдром смешанного полипоза, синдром Пейтца—Егерса и зубчатый полипоз. Зубчатый полипоз характеризуется множественными зубчатыми полипами в толстой кишке с высоким риском развития КРР, однако генетическая основа этого синдрома не выявлена. Большинство семейных случаев КРР (20—30%) не входят в состав какого-либо синдрома и, возможно, имеют мультигенную этиологию. В этом обзоре будут рассмотрены клинические и генетические аспекты двух основных наследственных колоректальных синдромов — СЛ и САП. Синдром Линча. СЛ, или наследственный неполипозный КРР, — заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, развивающееся вследствие мутации в одном из генов репарации неспаренных оснований (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) либо в гене ЕрСАМ. Основное клиническое проявление СЛ — КРР, средний возраст развития которого при СЛ составляет 44—61 год, что на 20 лет раньше, чем в общей популяции. Опухоли чаще (у 60—80% больных) возникают проксимально к селезеночному изгибу. При СЛ отмечается высокая частота развития метахронного рака. В возрасте около 50 лет возможно появление 1—2 колоректальных аденом. Развитие рака на месте полипов при СЛ происходит намного быстрее (35 мес), чем при спорадическом КРР (10—15 лет). Гистологически опухоли часто низкодифференцированные, но, несмотря на это, у пациентов с СЛ более благоприятный прогноз выживаемости по сравнению с больными спорадическим раком при одинаковых стадиях развития опухолевого процесса. СЛ характеризуется повышенным риском развития множества внекишечных злокачественных опухолей (табл. 1). У 54% женщин рак эндометрия развивается при мутациях в генах MLH1 и MSH2, у 71% — в гене MSH6 и у 15% — в гене PMS2. Более позднее возникновение КРР и рака эндометрия наблюдается у пациентов с мутацией в гене MSH6. Другие новообразования с пожизненным риском 4—25%: переходно-клеточный рак мочевого тракта, аденокарциномы яичников, желудка, гепатобилиарного тракта и тонкой кишки, рак мозга (глиобластома), рак сальных желез. Некоторые исследователи обсуждают вопрос о повышенном риске развития рака поджелудочной железы при СЛ. Относительный риск развития рака простаты может быть в 2—2,5 раза выше, чем в общей популяции. Также описаны гемобластозы и опухоли гортани, но конкретная взаимосвязь их развития с СЛ не установлена. Фенотипические стигмы СЛ наблюдаются редко, но могут включать пятна цвета «кофе с молоком», опухоли сальных желез и кератоакантомы. Пятна цвета «кофе с молоком» встречаются при одной из разновидностей СЛ, называемой синдромом конституциональной недостаточности системы репарации неспаренных оснований, который развивается при биаллельных мутациях в генах-мишенях. У данных пациентов КРР или другие опухоли, ассоциированные с СЛ, развиваются в молодом возрасте (в детстве и юности). Существует несколько вариантов клинических критериев, разработанных для выявления пациентов, у которых предположительно имеется СЛ. В 1990 г. Международная совместная группа но наследственному неполипозному раку толстой кишки установила критерии Амстердам I: 1 — наличие трех или более родственников с гистологически подтвержденным РТК, один из которых имеет родство первой степени с остальными двумя (необходимо исключить САП); 2 — наличие РТК хотя бы в двух поколениях; 3 — у одного или нескольких родственников РТК развился в возрасте до 50 лет. Более точными являются критерии Амстердам II, принятые в 1999 г. В них дополнительно включено наличие внекишечных опухолей, наиболее часто наблюдаемых при СЛ, в частности рак эндометрия, тонкой кишки, мочевыводящих путей. В настоящее время добавлены также другие связанные с СЛ опухоли, такие как рак яичников, желудка, гепатобилиарного тракта и головного мозга. Пересмотренные критерии Bethesda являются третьим клинико-патологическим критерием и содержат те же клинические показатели при необязательном одновременном их выполнении с определением микросателлитной нестабильности (МСН) и/или иммуногистохимическим исследованием опухоли. Генетические изменения. Развитие СЛ определяется наследственными мутациями одного из генов репарации неспаренных оснований ДНК, а именно MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Эти гены отвечают за точность репликации ДНК, корректируя потери пар нуклеотидов, небольшие делеции и инсерции, возникающие вследствие проскальзывания полимеразы при репликации ДНК. Мутации в гене ЕрСАМ, расположенном несколько выше гена MSH2, блокируют ген MSH2, вызывая фенотипические проявления, сходные с симптомами СЛ. Около 90% пациентов с СЛ имеют мутации в генах MLH1 и MSH2 и до 10% — в гене MSH6. Небольшой процент случаев СЛ приходится на мутации в генах PMS2 и ЕрСАМ. Также довольно редкими являются наследственные эпимутации, приводящие к гиперметилированию гена MLH1. Основная молекулярно-генетическая характеристика опухолей при СЛ — наличие МСН, которая проявляется повсеместными мутациями в последовательностях микросателлитов, определяемых в опухолевой ДНК. МСН свидетельствует о дефекте в одном из генов репарации неспаренных нуклеотидов, вызванном либо соматической (эпигенетической) инактивацией (гиперметилирование промотора гена MLH1 при спорадическом РТК), либо наследственной мутацией в этих генах (СЛ). МСН определяется в большинстве случаев малигнизации кишки при СЛ и у 12% пациентов со спорадическим РТК. Однако опухоли, обусловленные мутацией в гене MSH6, могут демонстрировать низкий уровень МСН либо отсутствие изменений длины микросателлитных локусов. Согласно рекомендациям Bethesda, для исследования МСН в опухолях толстой кишки используют панель из 5 маркеров: 2 мононуклеотидных, таких как ВАТ25 и ВАТ26, а также 3 динуклеотидных: D5S346, D2S123 и D17S250. Результаты исследования трактуют следующим образом: опухоль микросателлитно стабильна (microsatellite stable [MSS]), если все маркеры не изменены; опухоль с низким уровнем МСН, если изменен один маркер (low level of microsatellite instability [MSI—L]); опухоль с высоким уровнем МСН, если изменено более одного маркера (high level of microsatellite instability [MSI-H]). Иммуногистохимический анализ с использованием антител к белкам генов репарации выявляет потерю экспрессии и помогает при идентификации пациентов с СЛ. Патогенные изменения (наследственные либо соматические) в генах MMR определяются по частичному или полному отсутствию продукции белков MMR. Мутации гена BRAF отмечаются у 15% больных со спорадическими опухолями толстой кишки, тогда как в опухолях у больных с СЛ, для которого характерна МСН, мутации в гене BRAF не описаны, следовательно, наличие BRAF-мутации в опухоли с высокой степенью МСН свидетельствует об отсутствии СЛ. Генетическое тестирование. Для идентификации пациентов с СЛ используют различные методы: клинические критерии (Амстердамские критерии, пересмотренные критерии Bethesda), компьютерные модели расчета риска, исследование опухоли, ДНК-диагностика терминальных мутаций. Поскольку использование клинических критериев для идентификации пациентов с СЛ не является методом с оптимальной чувствительностью и эффективностью, EGAPP (Evaluation of Genomic Applicationin Practiceand Prevention), NCCN (the National Comprehensive Cancer Network) и MSTF (the Multi-Society Task Forceon Colorectal Cancer) одобрили универсальный скрининг СЛ. Согласно рекомендациям MSTF, всем пациентам с КРР моложе 70 лет либо старше 70 лет с отягощенным семейным анамнезом по СЛ необходимо проводить скрининг. Для анализа можно использовать исследование МСН и/или иммуногистохимический анализ белков MLH1/MSH2/ MSH6/PMS2. Опухоли с потерей функции гена MLH1 тестируют на наличие ВRAF-мутации либо определяют гиперметилирование MLH1- промотора. При обнаружении пациентов с СЛ в ходе универсального скрининга их направляют на генетическое обследование, которое может включать определение наследственных мутаций в генах репарации неспаренных оснований (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) либо в гене ЕрСАМ. Пациенты с раком эндометрия моложе 50 лет, известными семейными мутациями в генах репарации неспаренных оснований, пациенты, подходящие по Амстердамским критериям либо критериям Bethesda, и те, у которых персональный риск развития СЛ более 5%, также нуждаются в генетическом обследовании. Тактика ведения пациентов. Для скрининга РТК пациентам, у которых имеется риск развития СЛ, рекомендовано проведение колоноскопии 1 раз в год либо 1 раз в 2 года, начиная с 20—25-летнего возраста, либо за 2—5 лет до возраста, в котором обнаружен РТК в семье (в случае установления диагноза до 25 лет). У пациентов с СЛ повышен риск развития внекишечных опухолей, в связи с этим рекомендовано ежегодное проведение физикального обследования и разъяснительных бесед с пациентом и его семьей. С целью скрининга рака эндометрия необходимо выполнять УЗИ органов малого таза у женщин раз в год с 30—35-летнего возраста. Для исключения рака яичников женщинам с СЛ необходимо ежегодно проводить трансвагинальное УЗИ с 30—35-летнего возраста. Гистерэктомия и билатеральная сальпингоофорэктомия должны быть предложены женщинам, не планирующим деторождение, либо в возрасте более 40 лет. Скрининг рака желудка с помощью эзофагогастродуоденоскопии и биопсии антрального отдела проводят у пациентов с СЛ с 30—35 лет. При обнаружении Helicobacter pylori необходимо провести лечение пациента. Последующее обследование осуществляют каждые 2—3 года в зависимости от индивидуальной степени риска. Скрининг рака мочевыводящих путей нужно проводить ежегодно вместе с исследованием мочи, начиная с 30—35-летнего возраста. Во многих исследованиях установлено, что аспирин, возможно, может быть эффективен в качестве превентивной меры в отношении развития рака у пациентов с СЛ, однако окончательных доказательств нет. В связи с этим применение аспирина возможно только после обсуждения с пациентом возможных рисков, предполагаемой пользы и отсутствия доказанной эффективности данного метода лечения. Семейный аденоматозный полипоз. САП — это синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, развивающийся вследствие мутации в гене АРС (adenomatous polyposis coli). В зависимости от места локализации мутации в гене САП может манифестировать в классической форме (классический САП) либо в форме аттенуированного САП (АСАП). Частота встречаемости САГ1 1:13000. Классическая форма САП характеризуется появлением в подростковом возрасте сотен и тысяч (как минимум 100) полипов на всем протяжении толстой кишки. К 15 годам аденомы толстой кишки имеются приблизительно у 50% пациентов, а к 35 годам — у 95%. При отсутствии лечения КРР у таких пациентов развивается в среднем в возрасте 39 (35—43) лет. АСАП характеризуется наличием в среднем 30 полипов (олигополипоз). Данная патология может быть заподозрена у пациентов в возрасте 40—50 лет, у которых имеются в совокупности 10—100 аденом. Риск развития КРР у пациентов с АСАП составляет 70%, но он развивается на 12 лет позже, чем при классической форме САП. Следует отметить, что олигополипоз может быть проявлением как наследственной мутации гена АРС, так и биаллельной мутации гена MUTYH (МСТУН-ассоциированный полипоз будет рассмотрен далее). При САП также возможно развитие внекишечных доброкачественных и злокачественных процессов. Особую опасность представляют аденомы и рак двенадцатиперстной кишки (ДПК). Аденомы ДПК обнаруживают у 30—70% пациентов с САП, а риск их появления в течение жизни составляет почти 100%, риск развития рака ДПК — 4—10%. Для определения степени тяжести заболевания, а также тактики ведения пациентов с полипами ДПК используют классификацию Шпигельмана (табл. 2, 3). Аденомы тощей и подвздошной кишки встречаются спорадически. У 50% пациентов обнаруживают полипы желудка, большинство из которых являются доброкачественными полипами фундальных желез. Аденомы желудка возникают у 10% пациентов с САП, чаще всего в антральном отделе. Риск развития рака желудка чрезвычайно низкий - 0,6-1%. К злокачественным новообразованиям, реже встречающимся при САП, относят гепатобластому, рак щитовидной железы, желчевыводящих путей, поджелудочной железы и центральной нервной системы. Сочетание колоректальных полипов и первичной опухоли мозга (медуллобластома) получило название «синдром Крайля (Тюрко)». Десмоидные опухоли обнаруживают у 10% пациентов с САП, и обычно они располагаются в брыжейке тонкой кишки, брюшной стенке либо на конечностях. Наличие интраабдоминальных десмоидных опухолей является плохим прогностическим признаком. Несмотря на то что опухоли данного типа не имеют метастатического потенциала, их местное распространение и инвазивный рост с повреждением внутрибрюшных структур и послеоперационные осложнения являются основными причинами смерти пациентов с САП. Внекишечные доброкачественные проявления могут быть способом диагностики при обследовании родственников пациента первой степени. Врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки глаза — отдельные округло-овальные пигментированные участки размером от 0,1 до 1 диаметра оптического диска, расположенные на глазном дне, определяют более чем у 90% пациентов с САП. Билатеральная либо множественная (>4) гипертрофия пигментного эпителия сетчатки является клиническим маркером бессимптомного носительства в семьях больных с САП. У пациентов с САП могут быть обнаружены некоторые повреждения полости рта и челюстно лицевой области. На панорамной рентгенограмме челюсти определяются остеосклеротические поражения костей, которые также могут служить предиктивным маркером появления полипов в семьях больных с САП. Сосудистые уплотнения слизистой оболочки полости рта также могут быть клиническим признаком САП. У пациентов с САП повышен риск развития остеом челюсти (у 46 — 93% пациентов), одонтом (у 9 — 83%), дополнительных зубов (у 11 — 27%) либо непрорезавшихся зубов (у 4 — 38%). Кроме того, частота образования назофарингеальной аденофибромы у пациентов с САП в 25 раз выше, чем в общей популяции. К поражениям кожи при САП относят липомы, фибромы, кисты сальных желез и эпидермоидные кисты. В более ранних исследованиях сочетание колоректальных аденоматозных полипов с внекишечными проявлениями определяли как синдром Гарднера. В настоящее время общепризнано, что у большинства пациентов с САП развивается один или несколько внекишечных патологических процессов, связанных с САП. Генетические изменения Ген АРС, расположенный на хромосоме 5q21, является геном-супрессором опухолевого роста. В 1991 г. было установлено, что дефекты данного гена приводят к развитию САП. Ген АРС имеет 15 экзонов и кодирует 2843 аминокислотных остатка белка, играющего ключевую роль в Wnt сигнальном пути. Мутации гена АРС обнаруживают у 80—90% больных с классическим САП и у 10—30% — с АСАП [4]. Описано более 300 различных мутаций данного гена. Большинство из них представлены делециями и инсерциями, которые приводят к сдвигу рамки считывания, а также нонсенс-мутациями, обусловливающими синтез укороченного белка АРС. Наибольшая частота соматических мутаций гена АРС определяется в части 5' экзона 15 между ко донами 1286 и 1513 и в кодоне 1309. Исследования связи мутаций гена АРС с определенными фенотипическими проявлениями показывают, что мутации в центральной части гена (между кодонами 160 и 1393) приводят к развитию классического САП, а мутации между кодонами 1250 и 1464 становятся причиной развития множественного полипоза (более 1000 колоректальных полипов). В противоположность этому мутации на концах 3' и 5' гена предрасполагают к развитию АСАП. Генотип-фенотип-корреляции для дуоденальных полипов при САП недостаточно ясны, но, возможно, существует связь с мутациями, возникающими дистальнее кодона 1400 в экзоне 15. Зарегистрировано несколько генотип-фенотипкорреляций. Множественные внекишечные поражения связаны с мутациями в кодонах 1465, 1546 и 2621, поражения глазного дна (CHRPE) — с мутациями между кодонами 463 и 1444, рак щитовидной железы — с частью 5' экзона 15 (за пределами кодонов 1286—1513) в кодоне 1061, десмоидные опухоли — с мутациями на конце 3' кодона 1444. Мутации гена АРС между кодонами 697 и 1224 были причиной 3-кратного увеличения риска образования опухолей головного мозга, а также 13-кратного увеличения риска развития медуллобластомы. Однако при генетическом консультировании семей больных с САП необходима осторожность, так как существует множество внутри- и межсемейных фенотипических различий. Мутация 11307К гена АРС характерна для 6% евреев ашкеназов. Данная нуклеотидная замена Т на А в положении 3920 приводит к появлению обширного мононуклеотидного участка, состоящего из 8 адениновых пар оснований на одном из аллелей гена АРС. Сама по себе мутация не вызывает нарушения функции белка, однако она может привести к появлению дополнительной соматической мутации в этом аллеле гена АРС при проскальзывании полимеразы в процессе репликации ДНК. Мутация 11307К вызывает увеличение риска развития КРР в 2 раза. Тактика ведения пациентов. Исследование гена АРС проводят при определенных показаниях: 100 или более колоректальных аденом либо наличие родственника первой степени родства, имеющего САП; 20 и более кумулятивных колоректальных аденом (при подозрении на АСАП) либо наличие родственника первой степени родства, имеющего АСАП. При отсутствии информативных генетических тестов пациентам, у которых заподозрен САП, необходимо проходить эндоскопический скрининг с ежегодной ректороманоскопией либо колоноскопией, начиная с 10—15-летнего возраста. Лицам, у которых заподозрен АСАП, генетическое тестирование рекомендуется проводить при обнаружении 20 и более кумулятивных аденом. При наличии риска развития АСАП необходимо проводить эндоскопический скрининг больных с колоноскопией в возрасте 12, 15, 18 лет и 21 год и далее каждые 2 года. Около 33% пациентов с АСАП можно наблюдать с помощью эндоскопии с выполнением полипэктомии. Профилактическая колэктомия должна быть выполнена сразу после установления диагноза САП, чтобы предотвратить развитие КРР. Варианты хирургического лечения включают субтотальную колэктомию с илеоректальным анастамозом, реконструктивную проктоколэктомию с анастамозом между карманом подвздошной кишки и задним проходом, тотальную проктоколэктомию и концевую илеостомию. Эндоскопическое исследование оставшихся сегментов прямой кишки необходимо проводить каждые 6 мес на протяжении всей жизни, так как примерно у 25% больных может развиться рак прямой кишки. От 16 до 33% таких пациентов впоследствии нуждаются в проктоколэктомии. Эффективность превентивной химиотерапии, а именно использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), была изучена при лечении пациентов с САП с целью задержки развития аденом в верхней и нижней частях желудочно-кишечного тракта и предотвращения рецидива аденомы в случае сохранения прямой кишки. НПВП сулиндак и избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 целекоксиб уменьшают количество и размер колоректальных полипов за кроткий срок. Длительный прием сулиндака позволяет уменьшить количество полипов и предотвратить рецидив аденоматоза в сохраненном сегменте прямой кишки. Однако необходимо учесть, что эффекты от данной терапии весьма непостоянны, поэтому требуется обязательный эндоскопический контроль. Основным преимуществом лечения НПВП является более простой эндоскопический контроль в связи с уменьшением количества и размеров полипов. У пациентов без фенотипических проявлений САП, но имеющих мутацию в гене АРС первичная химиотерапия не предотвратит развитие полипоза. Заключение. КРР занимает третье место по распространенности среди онкологических заболеваний. Несмотря на то что в большинстве случаев КРР является спорадическим, без четкого семейного и наследственного компонента, выявление пациентов с наследственными формами КРР является жизненно важным с точки зрения последствий для больных и их семей. Генетическое тестирование пациентов, у которых заподозрен наследственный КРР, проводится (уровень убедительности рекомендаций А или уровень достоверности доказательств 1а). При подозрении на СЛ проводят тестирование на наличие мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 в случае: соответствия пациента критериям Amsterdam II и Bethesda; наличия у пациента родственника первой или второй линии с достоверно установленным СЛ; развития рака эндометрия у пациентки в возрасте до 50 лет. При подозрении на САП проводят тестирование на наличие мутации в гене АРС в случае: наличия у пациента более 10 полипов в кишечнике; наличия у пациента родственника первой линии с достоверно установленным САП. При подозрении на аттенуированную форму САП и МYH-ассоциированный полипоз проводят тестирование на наличие мутации гена АРС. При отсутствии мутации гена АРС пациентам: с более чем 10 полипами толстой кишки; в семье которых прослеживается рецессивное наследование семейного аденоматоза; у которых полипы обнаружены в возрасте 34—44 года; у которых отсутствует мутация гена АРС; рекомендовано исследование гена MYH. При наличии яркого семейного анамнеза злокачественных заболеваний пациентам, у которых исключены СЛ и САП, показана консультация генетика для потенциального выявления более редких заболеваний: синдромов Пейтца— Егерса, Ли— Фраумени, Блума, Коудена, ювенильного полипоза, олигодонтии и КРР.

Авторы:

Издание: Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.18-25. Библ. 44 назв.
Просмотров: 557