Влияние препарата Урсосан на стеатоз и Фиброз печени, а также показатели метаболического синдрома у больных с неалкогольной жировой болезнью печени: сравнительное исследование СФЕРА

Аннотация:

Цель исследования - оценить влияние препарата Урсосан на регресс стеатоза печени (СП) и фиброза печени (ФП), инсулинорезистентность и дислипидемию у больных неалкогольной жировой болезнью печени. Материалы и методы. Включены 90 пациентов (мужчин - 49, женщин - 41), возраст (Ме)=45,6 года, индекс массы тела (Ме=32) кг/м2 с синдромом цитолиза более 2 норм и/или ФП и СПа1 стадии (ФС-FibroScan 502 TOUCH). Определены маркеры липидного спектра, инсулинорезистентность, воспаления. Проведены непрямая калориметрия и импедансометрия. Всем пациентам назначена диета с ежедневными аэробными нагрузками, а 63 больным - дополнительно Урсосан 15 мг/кг в сутки (основная группа) - на 6 мес. Результаты. По данным импедансометрии в обеих группах отмечено снижение индекса массы тела (-9% в основной группе и -10% в группе сравнения), основного обмена (-13 и -12% соответственно), жировой массы (-18 и -13% соответственно) с параллельным увеличением мышечной массы-(+10 и +6% соответственно). Выявлено снижение Me аланинаминотрансферазы на 25%, р<0,001 (основная группа) и 12% в группе сравнения (р<0,05); снижение аспартатаминотрансферазы на 30 и 18% соответственно (р<0,05); у-глютамилтранспептидазы - 32 и 17% соответственно (р<0,05); гликированного гемоглобина - 20 и 11% соответственно (р<0,05); НОМА-индекса - 16 и 8% (р<0,04); общего холестерина - 10 и 5% (р<0,001); триглицеридов - 22 и 10% (р<0,05); липопротеидов низкой плотности - 21% (р<0,05) и 10%; СП (dB/M2) 20 и 7% (р<0,05); ФП-снижение на 1 стадию (Metavir) у 40% пациентов 1-й группы. Заключение. Применение препарата Урсосан на фоне индивидуально подобранной диеты и лечебной физкультуры позволяет достоверно снизить стигмы воспаления, инсулинорезистентности и дислипидемии, СП по сравнению с немедикаментозной терапией. Ключевые слова: Урсосан, стеатоз печени, фиброз печени, инсулинорезистентность, дислипидемия, ожирение. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время избыточную массу тела имеют 39% мировой популяции (38% мужчин и 40% женщин), в России этот показатель составляет 55%. Ожирением страдают 13% населения планеты (11% мужчин и 13% женщин), в России -25% . Частота метаболического синдрома (МС) - 15-41% мировой популяции. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - самое распространенное заболевание печени в мире, представляющее собой печеночный компонент МС (рис. 1). По региональным данным акции «Проверь свою печень» (Челябинск, 2012) НАЖБП является наиболее частой причиной отклонений печеночных проб в популяции (рис. 2). НАЖБП может прогрессировать от простого стеатоза (т.е. аккумуляции жира в более 5% гепатоцитов) до некротического воспаления и фиброза, приводя к неалкогольному стеатогеиатиту, а в некоторых случаях - к циррозу печени и даже гепатоцел-люлярной карциноме . При МС НАЖБП является прогностически неблагоприятным фактором. Помимо угрозы развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы доказано, что НАЖБП существенно повышает риск сердечно-сосудистых катастроф. Это связано с тем, что при НАЖБП меняется структура липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), они становятся более инвазивными, что приводит к более раннему развитию атеросклероза и его осложнений даже у пациентов с нормальными показателями ли-пидного спектра. Поэтому крайне важно начать патогенетическую терапию НАЖБП на начальных этапах ее развития, предотвращая развитие цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и атеросклероза. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) входит в стандарты и рекомендации по лечению НАЖБП благодаря воздействию на большинство патогенетических механизмов последней и наличию обширной доказательной базы, подтверждающей эффективность и безопасность ее клинического использования. УДХК, и Урсосан в частности, - единственное лекарственное средство, которое благодаря своим плейотропным эффектам влияет и на патологические процессы в печени, и на основные механизмы МС - инсулинорезистентность и нарушение обмена холестерина. Цель исследования - оценить влияние препарата Урсосан на стеатоз печени (СП), фиброз печени (ФП), инсулинорезистентность и дислипидемию у больных с НАЖБП и алиментарным ожирением на фоне модификации образа жизни. Материалы и методы. В исследование включены 90 пациентов (мужчин - 49, женщин - 41) с избыточной массой тела и картиной жирового гепатоза по данным ультразвукового исследования печени (рис. 3). Пациенты, употребляющие более 40 г этанола в день для мужчин и 20 г этанола в день для женщин или набравшие более 8 баллов по опроснику AUDIT, в исследование не включались. Остальные распределены случайным образом на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ). Средний возраст Ме=46 (39-52) лет, ИМТ Ме=32 (30-35) кг/м2, окружность талии 105 (99-112) см. Проведено общеклиническое обследование пациентов с оценкой клинических симптомов и синдромов, определением липидного спектра крови (липидо-грамма), инсулинорезистентности (уровень глюкозы крови, гликированного гемоглобина, инсулина) и подсчетом НОМА-индекса, индикатора воспаления [С-реактивный белок (СРБ) - высокочувствительный тест], стигм цитолиза, холестаза, гепатодепрессии, гемостаза. Степень фиброза и уровень СП измеряли на фиброскане - ФС-FibroScan 502 TOUCH с ультразвуковым датчиком для тучных пациентов с программным обеспечением САР. В основе работы этого прибора - высокодостоверный неинвазивный скри-нинговый метод транзиентной эластометрии, дающий заключение о состоянии эластичности, стеатозе и степени ФП. С помощью метаболографа Спиролан-М «Лана Медика» определяли энергозатраты пациентов с последующей оценкой процессов метаболизма методом непрямой калориметрии. На аппарате Диамант-Аист выполнена биоимпе-дансметрия состава тела для оценки состояния белкового, жирового, водного обменов, интенсивности метаболических процессов. Произведен расчет основного обмена веществ для каждого пациента с учетом пола, возраста, роста и массы тела, определена суточная потребность в калориях для индивидуального подбора диеты и программы физических нагрузок (-500 ккал/сут, низкоуглеводная, высокобелковая - 1 г/кг массы тела в сутки, 100 г и менее углеводов в сутки) и индивидуальной системы аэробных нагрузок (+500 ккал/сут). Все пациенты рандомизированы в 2 группы: основная (п=63) получала Урсосан 15 мг/кг в сутки + диету с ежедневными аэробными нагрузками; группа сравнения (п=27) находилась на диете с ежедневными аэробными нагрузками. Длительность лечения составила 6 мес. В начале и конце лечения проведена оценка качества жизни с использованием опросника SF-36. Результаты исследования. Характерными чертами исследуемой группы пациентов было наличие у них составляющих МС . Так, каждый десятый страдал сахарным диабетом типа 2, каждый четвертый имел нарушение гликемии натощак. Более 1/2 пациентов получали медикаментозное лечение по поводу артериальной гипертонии, которая сочеталась с дис-липидемией и гипертриглицеридемией. Около 50% больных имели патологию билиарного тракта (некалькулезный холецистит, холестероз желчного пузыря, билиарный сладж, полипы желчного пузыря). По данным биохимического исследования (табл. 2) у всех пациентов выявлены синдром цитолиза с преимущественным увеличением ас-партатаминотрансферазы - ACT (до 2 норм), повышение уровня у-глутамилтранспептидазы (ГГТП) до 2 норм. СРБ до лечения в обеих группах превышал нормальный уровень в среднем на 25%. Показатель гликемии натощак был повышен не у всех пациентов, однако НОМА-индекс был повышен до лечения в обеих группах. Проанализированы показатели липидного обмена: у всех обследованных лиц уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, тригли-церидов превышали норму; уровень холестерина липо-протеидов высокой плотности (ЛПВП) был низким, что в целом предопределяло высокий индекс атерогенности. Диагностика стадии фиброза и СП при НАЖБП - важный этап в обследовании пациентов. Биопсия печени остается «золотым стандартом» диагностики стеатоза, воспаления и стадии фиброза при НАЖБП. Однако далеко не всегда у пациента с НАЖБП есть обоснованное клиническое показание к проведению биопсии печени, и сама процедура биопсии печени имеет недостатки: является инвазивной и довольно часто ассоциируется с риском возникновения осложнений. Появление неинвазивных методов диагностики фиброза и СП дает возможность врачу диагностировать стадию заболевания при первичном обращении, провести мониторинг осуществляемой терапии и оценить ее эффективность. Для получения корректных результатов у пациентов с ИМТ>25 и синдромом цитолиза и холестаза необходимо использовать фиброскан модели FibroScan 502 TOUCH с ультразвуковым датчиком для тучных пациентов и программным обеспечением САР. Диагностическая точность, чувствительность и специфичность метода от 80% и выше. В этом случае одновременно оператор получает данные стадии и степени фиброза и СП. Оценивая результаты фибросканирования (рис. 4), следует отметить, что 1/2 пациентов в обеих группах имели начальные стадии ФП (F1 и F2), однако СП II-III стадии есть более чем у 1/2 пациентов основной группы и более 40% пациентов группы сравнения. Получена корреляция (г>0,3) стадии ФП при НАЖБП с уровнем ACT, ГГТП, креатинина, НОМА-индекса, ИМТ, жировой массы, отклонением общего обмена, что позволяет рассматривать изменения этих показателей в качестве предикторов прогрессирова-ния заболевания. Стадии СП при НАЖБП коррелировали (г>0,3) с уровнем триглицеридов, холестерина, ЛПВП, коэффициентом атерогенности, СРВ, стадией фиброза, ИМТ, жировой массой, отклонением общего обмена, что также необходимо учитывать при веДении данной группы пациентов. Биоимпедансный анализ тела и непрямая калориметрия проведены для подбора интенсивности физических нагрузок и составления диеты индивидуально для каждого пациента (табл. 3). По данным биоимпедансного анализа имелось отклонение ИМТ (от идеальной массы) на 34% в основной группе и 32% - в группе сравнения. Полученные результаты корреляционного анализа позволяют говорить, что у пациентов с НАЖБП ИМТ и его отклонение коррелировали с женским полом, возрастом, уровнем триглицеридов, коэффициентом атерогенности, стадией фиброза и СП (г>0,3). Отклонение жировой массы составило 27% в основной группе и 28% в группе сравнения, что соответствовало 1-й степени ожирения, в среднем констатируемой у всей исследуемой группы пациентов. Интересным представляются данные корреляционного анализа, согласно которым отклонение жировой массы коррелировало с уровнем инсулина, общего обмена (г>0,3) и стадией фиброза и СП (г>0,6). Активная клеточная масса (АКМ), состоящая из мышц, органов, мозга и нервных клеток и зависящая от возраста, роста, генетических особенностей, наблюдалась в динамике. При снижении массы тела очень важно, чтобы расщеплялся жир и сохранялась АКМ, так как именно в ней сжигается жир, и потеря АКМ является причиной неэффективности лечения. Отклонение АКМ в основной группе составило 40%, в группе сравнения -37%. По результатам корреляционного анализа имелась положительная взаимосвязь (г>0,3) с СРБ, коэффициентом атерогенности, отрицательная - с женским полом, ИМТ. Количество безжировой массы и ее отклонение составили основу для расчета основного обмена при непрямой калориметрии, который имел отклонения на 25% в обеих группах пациентов. Основной обмен у исследуемой группы пациентов определялся с учетом пола, возраста, ИМТ, окружности талии и запястья. Отклонение основного обмена составило 22% в основной и 21% в группе сравнения. Показатель коррелировал с уровнем ГГТП, инсулина, триглицеридов, стадией фиброза (г>0,3). Определение метаболического возраста является интегральной оценкой биоимпедансного состава тела: в основной группе отклонение от реального возраста составило Ме=+10 (5-15) лет, в группе сравнения Ме=+9 (4-13) лет. Показатель коррелировал с уровнем инсулина, триглицеридов, коэффициентом атерогенности, показателями общего обмена, стадией фиброза и СП, возрастом, наличием сахарного диабета (г>0,3). Непрямая калориметрия выполнялась совместно с биоимпедансным анализом, и в соответствии с параметрами основного обмена определялся уровень энергозатрат в покое и при физической нагрузке, расход энергии во время различных видов физической нагрузки, оценка тренированности (выносливость, мышечная сила, гибкость) и метаболический возраст для каждого пациента. Непрямая калориметрия выполнена для индивидуального расчета уровня физической нагрузки, который определялся как дополнительные 500 ккал к обычному двигательному режиму пациента. Диетотерапия занимает важное место в лечении пациентов с НАЖБП. В исследовании G.Marchesini и соавт. (2016 г.) было продемонстрировано, что снижение массы тела не менее чем на 5-10% уменьшает СП, воспаление и способствует регрессу фиброза . В настоящее время предложено много вариантов диет для снижения массы тела: • гипокалорийная (снижение калорийности рациона на 500-700 ккал/сут с учетом физической активности); • Аткинса - высокожировая низкоуглеводная (40 г/сут); • с высоким содержания белка низкоуглеводная (40 г/сут); • Орниша - вегетарианская с низким содержанием жира (10%); • «сахар под запрет» или с использованием гликемиче-ского индекса. Применение любой из этих диет приводит к снижению массы тела в сроки от 3 до 6 мес, ближайший лучший результат у низкоуглеводных диет .Однако по результатам оценки применения каждой из диет в течение года продемонстрирована одинаковая эффективность всех предложенных вариантов. Сохранить результат помогает физическая активность на постоянной основе, а не только в процессе снижения массы тела. В нашем исследовании выбрана низкоуглеводная (80 сут) высокобелковая (1 г/кг массы тела в сутки) диета в связи с имеющимися у достаточно большого количества пациентов, включенных в исследование, нарушений углеводного обмена. Пациентам основной группы была назначена индивидуальная низкоуглеводная диета и ежедневные аэробные нагрузки в сочетании с приемом препарата Урсосан 15 мг/кг массы тела в сутки на 24 нед. Пациенты группы сравнения получили аналогичные рекомендации по модификации образа жизни, медикаментозное лечение больным этой группы не назначалось. Эффективность терапии оценена в обеих группах через 24 нед по всем изучаемым показателям. Одним из важных результатов была оценка динамики клинической картины заболевания (рис. 5). Отмечалось снижение частоты болевого синдрома в правом подреберье, симптомов кишечной диспепсии, более убедительно выраженное в основной группе (р<0,05). Это связано с холеретическим действием препарата Урсосан, а также известным механизмом его влияния на состав кишечной микрофлоры и регресс синдрома избыточного бактериального роста. На фоне проводимой терапии снижение ИМТ произошло в обеих группах(основная -9%,группа сравнения -10%); см. табл. 3. Отмечены снижение уровня основного обмена и процента его отклонения от нормы, уменьшение жировой массы и отклонения ее от нормы, процент отклонения от нормы стал ниже и параллельный прирост мышечной и безжировой массы (р<0,05). Эти параметры косвенно свидетельствуют о нормализации состава тела и служат основой снижения инсулино-резистентности. При оценке метаболизма методом непрямой калориметрии после лечения отмечены увеличение дыхательного коэффициента на 12% при увеличении потребления кислорода (+15%) и снижении выделения углекислого газа (+13) в обеих группах, снижение метаболического возраста на 5 лет (Me) в обеих группах пациентов на фоне регресса ИМТ. При повторном биохимическом исследовании (табл. 5) выявлено снижение Me аланинаминотрансферазы (АЛТ) на 25% (1-я группа; р<0,001) и 12% (2-я группа; р<0,05); снижение ACT на 30 и 18% соответственно (р<0,001); ГГТП 32 и 17% соответственно (р<0,001); СРВ 25% (р<0,001) и 5% (р<0,04) соответственно; гликированный гемоглобин - 20 и 11% соответственно (/><0,05); инсулина 16 и 14% (р<0,02); НОМА-индекс 16 и 8% (/><0,04); общий холестерин 10 и 5% (р<0,001); триглицериды 22 и 10% (р<0,05); ЛПНП 21 и 10% (р<0,05); САР (стеатоз; dB/м2) 20 и 7% (р<0,05); эластичность (стадия фиброза) - снижение на 1 стадию (по Metavir) у 40% пациентов 1-й группы. Таким образом, на фоне модификации образа жизни, включающего диету и дозированные физические нагрузки, отмечалась положительная динамика всех исследуемых параметров в обеих группах.Однако добавление к лечению в основной группе препарата Урсосан было патогенетически обоснованным благодаря его цитопротективному, иммуномодулирующему и антиапоптотическому механизмам действия и позволило достичь лучших результатов. Несомненно, важным фактом было влияние препарата на инсулинорезистентность, которая лежит в основе всех проявлений МС. Известно, что снижение массы тела на 10% от исходной массы всегда уменьшает выраженность СП. Но динамика фиброза и СП у больных с НАЖБП на фоне терапии Урсо-саном показала более значимые положительные изменения . Так, стадия стеатоза в группе пациентов, получавших Урсосан, снизилась на 1 стадию в 73% случаев по сравнению с 33% в группе сравнения. Стадия фиброза снизилась на 1 стадию у 40% пациентов в отличие от 7% в группе сравнения. При оценке качества жизни с помощью опросника SF-36 у всех пациентов до лечения отмечалось снижение показателей, характеризующих физический и психологический компоненты здоровья. После проведенного лечения отмечалось достоверное (р<0,05) улучшение показателей, характеризующих физический и психологический компоненты здоровья: повышение уровня физического функционирования (PF), снижение интенсивности болевого синдрома (BP), повышение жизненной активности (VT), социального функционирования (SF), улучшение психического здоровья (МН), за счет повышения которых отмечено увеличение уровня ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP), и, соответственно, повышение уровня общего состояния здоровья (GH). Обсуждение.Влияние УДХК на клинические, биохимические, морфологические параметры НАЖБП продолжает изучаться. Считается, что положительное влияние препаратов УДХК при неалкогольном стеатогепатите может быть обусловлено тем, что они уменьшают апоптоз гепатоцитов и сывороточные уровни фактора некроза опухоли а. По данным нескольких исследований тауринсвязанная УДХК может уменьшать проявления оксидативного стресса в эн-доплазматическом ретикулуме, восстанавливать чувствительность мышечной ткани и гепатоцитов к инсулину и уменьшать выраженность СП. По данным метаанализа (Hiang и соавт., BMS Gastroenterology, 2013) в 5 исследованиях монотерапия УДХК приводила к снижению показателей печеночных функциональных тестов (ACT, АЛТ, ГГТП), а в 2 исследованиях - к уменьшению стеатоза и фиброза. При оценке комбинированной терапии с УДХК в 5 исследованиях показаны значительные улучшения показателей печеночных функций, а в 2 работах - снижение степени стеатоза и воспаления. У пациентов, принимавших высокие дозы УДХК (28-35 мг/кг в сутки), выявлено значительное снижение уровня глюкозы, гликолизированного гемоглобина и инсулина. Заключение, сделанное авторами: УДХК эффективна как при монотерапии, так и при назначении с другими препаратами. В исследовании V.Ratziu и соавт. 126 пациентов в течение года получали УДХК в дозе 28-35 мг/кг массы тела. Отмечено снижение активности АЛТ на 28,3% по сравнению с исходным уровнем в группе УДХК, на 1,6% -в группе плацебо (р<0,001). Уровень ACT уменьшился на 8% по сравнению с +9% в группе плацебо. Нормализация уровня АЛТ достигнута у 24,5% больных в группе УДХК и 4,8% в группе плацебо (р<0,001). Показатели FibroTest, отражающие выраженность фиброза, значительно снизились на фоне терапии УДХК [14]. В нашем исследовании мы попытались решить задачи по модификации образа жизни пациентов с НАЖБП и МС и улучшению функционального состояния печени на фоне 24-недельного приема препарата Урсосан в условиях реальной клинической практики. Как было показано выше, НАЖБП становится наиболее распространенной патологией печени. Согласно современным рекомендациям модификация образа жизни посредством диетотерапии и дозированных физических нагрузок является основой лечения пациентов с НАЖБП. В ряде исследований показано, что сочетание гипокало-рийной диеты и физических упражнений уменьшает выраженность стеатоза и степень некровоспалительных изменений печеночной ткани при НАЖБП . Врач должен дать конкретные рекомендации пациенту и контролировать их выполнение. Применение непрямой калориметрии и биоимпендансометрии позволяет создать персональные рекомендации по изменению образа жизни на старте терапии и в процессе дальнейшего лечения. К сожалению, доступных методов неинвазивной оценки стадии фиброза и стеатоза немного в клинической практике. Корреляция между количеством жировой ткани (по данным биоимпедансометрии) и стадиями фиброза и СП (по данным фибросканирования печени) позволяет рекомендовать этот метод для косвенной оценки НАЖБП или скрининга пациентов с НАЖБП для дальнейшего углубленного обследования. Метод оценки стадии фиброза и СП при НАЖБП с помощью аппарата фиброскан - ФС-Fi-broScan 502 TOUCH с ультразвуковым датчиком для тучных пациентов является высокоинформативным, чувствительность, и специфичность его на РЗ/РЗ-стадиях фиброза достигает практически 100%; имеет преимущества. Для индивидуального прогноза пациента важно отсутствие прогрессирования стадий фиброза и стеатоза или их регресс. Так, при оценке данных получена корреляция стадии ФП при НАЖБП с уровнем ACT, ГГТП, креатинина, НОМА-индекса, ИМТ, жировой массы, отклонением общего обмена, что позволяет рассматривать изменения этих показателей в качестве предикторов прогрессирования заболевания. Стадия СП важна как для прогноза заболевания, так и для выбора терапии, оценки ее эффективности. Выраженность СП при НАЖБП коррелировала с уровнем три-глицеридов, холестерина, ЛПВП, коэффициентом атероген-ности, СРБ, стадией фиброза, ИМТ, жировой массой, отклонением общего обмена, что также необходимо учитывать при ведении данной группы пациентов. Согласно полученным данным применение Урсосана на фоне индивидуально подобранной диеты и лечебной физкультуры позволило достоверно уменьшить частоту клинических симптомов и синдромов, снизить стигмы воспаления, инсулинорезистентность, скорректировать дисли-пидемию, уменьшить стадии фиброза и СП по сравнению с немедикаментозной терапией. Таким образом, прием Урсосана не менее 24 нед в сочетании с модификацией образа жизни профилактирует риски и осложнения МС, улучшает качество жизни и прогноз пациентов с НАЖБП.

Авторы:

Издание: Consilium medicum. Гастроэнтерология
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 1.-С.7-14. Библ. 17 назв.
Просмотров: 891