Первичная лимфома печени: обзор литературы и описание клинического случая

Аннотация:

Цель наблюдения. Продемонстрировать редкий случай экстранодальной лимфомы с первичным массивным поражением печени, вызвавшим трудности при верификации диагноза. Несмотря на стремительное течение заболевания с развитием тяжелой печеночной недостаточности, что обусловило плохой прогноз, удалось получить выраженный эффект от высокодозной химиотерапии и достичь длительной ремиссии. Основные положения. Первичные симптомы болезни появились остро: потливость, слабость, фебрильная лихорадка, уменьшение массы тела (50 кг за 4 мес), боли в животе в сочетании с гепатомегалией и множественными очаговыми образованиями в печени по данным УЗИ, 5-кратная биопсия которых в течение 6 мес была неинформативной. В лабораторных анализах нарастали признаки печеночной недостаточности при нормальном уровне альфа-фетопротеина и ракового эмбрионального антигена, клинически — прогрессировали признаки печеночной энцефалопатии, кожный геморрагический синдром, выраженные отеки, асцит, кожный зуд и расчесы. Эмпирически назначенная терапия преднизолоном не дала эффекта и осложнилась развитием стероидного диабета. Диагноз был установлен только на основании результатов открытой биопсии печени — диффузная В-крупноклеточная лимфома. На фоне четырех блоков высокодозной полихимиотерапии по программе mNHL-BFM-90 отмечены быстрое уменьшение размеров печени, восстановление сознания, разрешение признаков энцефалопатии, однако печень и селезенка по-прежнему оставались увеличенными, в паренхиме органов сохранялись очаговые образования, в связи с чем потребовалось выполнить лапароскопию с биопсией патологических очагов, в которых опухолевые клетки не обнаружены. В течение 10 лет последующего наблюдения за пациентом сохраняется компенсация печеночной функции, очаговые изменения в печени и селезенке не определяются, что свидетельствует о достижении полной ремиссии опухоли при сроке наблюдения 113 мес. Заключение. Наличие множественных очаговых образований в печени и признаков прогрессирующей печеночной недостаточности при нормальном уровне опухолевых маркеров обусловливает необходимость рассматривать первичную лимфому печени в спектре возможных нозологий. Потенциально плохой прогноз для жизни в подобных клинических ситуациях при выявлении первичной лимфомы печени может измениться радикально на благоприятный благодаря высокой эффективности современных химиотерапевтических средств. Введение. Первичная лимфома печени (ПЛП) была впервые описана в 1965 г. A. Ata и соавт. ПЛП — очень редкая патология: составляет около 0,016% от всех неходжкинских лимфом, 0,4% от всех первичных экстранодальных лимфом и 0,1% от всех злокачественных опухолей печени. К критериям диагностики ПЛП относят первичное изолированное поражение печени в отсутствие отдаленных очагов опухоли. При длительном анамнезе нередко наблюдается распространение лимфомы на селезенку и регионарные лимфатические узлы. Более 90% ПЛП происходит из В-клеток, Т клеточные лимфомы (периферическая, анапластическая, гепатолиенальная) встречаются крайне редко. Среди В-клеточных ПЛП до 96% составляет диффузная В-крупноклеточная лимфома, описаны случаи развития MALT-лимфомы, лимфомы Беркитта с первичным поражением печени. Клинические признаки ПЛП неспецифичные (так называемые В-симптомы — лихорадка, уменьшение массы тела, ночная потливость, боли в животе и желтуха), что определяет высокую частоту ошибок на этапе установления диагноза и длительный анамнез у большинства больных. Характерно стремительное течение опухоли с развитием печеночной энцефалопатии и комы. Смерть часто наступает до начала специфического лечения и диагноз устанавливают на вскрытии. В гистологических препаратах наблюдаются деструкция дольковой структуры печени, диффузная или нодулярная инфильтрация вдоль печеночных синусов с повреждением гепатоцитов, разрушение печеночных протоков клетками опухоли округлой формы средних и больших размеров с крупными гранулами хроматина и обильной вакуализированной цитоплазмой. Ядра в атипичных клетках округлые, расщепленные, с выраженными нуклеолами. Характерны частые фигуры митозов с формированием картины «звездного неба». При иммуногистохимическом исследовании клетки опухоли экспрессируют общие В клеточные маркеры CD19, CD20, CD79a и негативны по маркерам CD3, CD43, Нер-1. Маркеры нелимфатических опухолей (цитокератин и специфическая энолаза) в атипичных клетках негативны. Отмечается высокий коэффициент пролиферативной активности Ki-67 — 75—80%. Единая программа терапии при ПЛП не разработана. Все рекомендации основаны на опыте лечения в отдельных клинических случаях. Согласно современным представлениям, при ПЛП предпочтение отдают полихимиотерапии (ПХТ). Хирургическое удаление опухоли производят в основном в тех случаях, когда ошибочно предполагают наличие рака без морфологического подтверждения диагноза до операции. Редкий клинический случай — развитие первичной лимфомы печени у мужчины 38 лет. Больной С. в ноябре 2007 г. отметил резкое ухудшение самочувствия: появились потливость, слабость, лихорадка, боль в животе, уменьшилась масса тела. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) выявлена гепатомегалия с множественными очаговыми образованиями в печени. На момент первичного обследования спленомегалия и лимфаденопатия не определялись. В дальнейшем пациент в течение 6 мес проходил обследование в различных стационарах с предположительными диагнозами «гепатоцеллюлярная карцинома», «цирроз», «абсцессы печени», «амебиаз». Больному 5 раз производили пункционную биопсию патологических очагов в печени, однако материал каждый раз оказывался неинформативным. Концентрация альфа-фетопротеина (АФП) и ракового эмбрионального антигена (РЭА) оставалась в пределах нормальных значений. Состояние пациента ухудшалось: сохранялись фебрильная лихорадка и интенсивная абдоминальная боль, продолжала уменьшаться масса тела (50 кг за 4 мес), в лабораторных анализах выявлены признаки печеночной недостаточности, возникали эпизоды гепатаргии. С марта 2008 г. в связи с «метастатическим поражением печени без выявленного первичного очага» был назначен преднизолон, который пациент принимал в течение 1,5 мес. На фоне длительного приема глюкокортикоидов у больного развился сахарный диабет. В апреле 2008 г. пациенту впервые произведена открытая биопсия печени, и по результатам гистологического исследования биоптата было заподозрено лимфопролиферативное заболевание. В конце апреля 2008 г. в крайне тяжелом состоянии больной поступил в Национальный медицинский исследовательский центр гематологии. С момента появления первых признаков заболевания прошло около полугода. При поступлении пациент предъявлял жалобы на слабость, сонливость, боль в правой половине живота, лихорадку 38—39°С, одышку в покое, кожный зуд. При осмотре обращали на себя внимания признаки печеночной энцефалопатии: нарушение сознания до сопора, хоботковый рефлекс, установочный нистагм, тремор рук, расстройство чувствительности по полиневротическому типу. Кроме того, у пациента определялись выраженная желтушность склер и кожи, развернутый петехиально-экхиматозный кожный геморрагический синдром, расширенная капиллярная сеть на передней брюшной стенке. На коже имелись следы расчесов, наблюдались отеки голеней и стоп. Живот был значительно увеличен в объеме из-за асцитической жидкости и гепатомегалии. При пальпации нижний край печени выступал на 15 см из-под реберной дуги, селезенка была недоступна пальпации вследствие увеличения левой доли печени (рис. 1). В коагулограмме отмечалось снижение уровня факторов протромбинового комплекса (ПТИ 60%, фибриноген 1 г/л, антитромбин III 40%). В биохимическом анализе крови выявлено уменьшение количества общего белка до 49 г/л (альбумин 21 г/л), холестерина до 2,3 Ммоль/л. Кроме того, определялось повышение концентрации билирубина в 15 раз, печеночных ферментов в 6—8 раз: билирубин общий 255 мкмоль/л, билирубин связанный 146,2 мкмоль/л, билирубин свободный 108,8 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 1674 Ед/л, аспартатаминотрансфераз: 189 Ед/л, аланинаминотрансфераза 87 Ед/л, у-глутамилпептидаза 2355 Ед/л, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) 2400 Ед/л. Концентрация глюкозы к крови колебалась в пределах от 10 до 16 ммоль/л. Маркеры вирусных гепатитов и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) отрицательные. В клетках крови выявлены ДНК и IgM цитомегаловируса (ЦМВ), что свидетельствовало о реактивации ЦМВ-инфекции. Результаты УЗИ: размеры левой доли печени составляли 216x104 мм, правой — 241x168 мм. Практически вся ткань представлена очаговыми образованиями разных размеров, сливающимися в «поля». Кроме того, определялось увеличение селезенки до 150x56 мм с диффузными изменениями в ее структуре. Обнаружены увеличенные лимфатические узлы в области ворот печени размером 30x20 мм и в воротах селезенки размером до 20x12 мм. Согласно результатам компьютерной томографии (КТ), печень была увеличена до 260 мм в косом вертикальном размере, селезенка — до 150 мм. В печени выявлены множественные очаги больших размеров (рис. 2, a, b) и один аналогичный очаг в верхнем полюсе селезенки (рис. 2, с). Лимфатические узлы в воротах печени и селезенки были увеличены до 20 мм. На основании результатов КТ органов грудной полости диагностированы двусторонняя тотальная очагово-интерстициальная плевропневмония и двусторонний гидроторакс. Признаки лимфаденопатии не выявлены (рис. 3). В цитологических препаратах печени выявлены атипичные лимфоидные клетки (рис. 4, а). В гистологических препаратах установлена диффузная инфильтрация с тотальным замещением ткани печени клетками опухоли (рис. 4, b), экспрессирующими общий лейкоцитарный антиген LCA, общий В-клеточный антиген CD20, а также маркер bс16. Антигены CD34, TDT, CD30, ALK, CD5, CD10, MUMIh bс12 в патологических клетках были негативными. Маркер пролиферативной активности Ki67 экспрессировался в 80—90% опухолевых клеток. Морфологическая картина соответствовала диффузной В-крупноклеточной лимфоме. При иммунохимическом исследовании мочи и сыворотки у пациента была выявлена моноклональная секреция (М/с 5,2 г/л) белка БенсДжонса к. Согласно результатам треапанобиопсии с исследованием клональной перестройки генов тяжелой цепи иммуноглобулинов, УЗИ периферических и висцеральных лимфатических узлов, магнитно-резонансной томографии головного мозга, других очагов опухоли не обнаружено. Пациенту был установлен диагноз «диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением печени, селезенки, лимфатических узлов ворот печени и селезенки. Моноклональная секреция М/с белка Бенс-Джонса к». В связи с крайне тяжелым состоянием, обусловленным декомпенсированной печеночной недостаточностью, опухолевой интоксикацией, инфекционными осложнениями (пневмония, реактивация ЦМВ-инфекции), пациент был переведен в палату интенсивной терапии. В реанимационном отделении проводили комплексную противомикробную, противовирусную терапию, инсулинотерапия, заместительную терапию альбумином, фактором протромбинового комплекса, свежезамороженной плазмой, сеансы плазмофереза. Кроме того, в условиях отделения интенсивной терапии пациенту были проведены предфаза (циклофосфан+дексаметазон) и один блок В высокодозной ПХТ по программе mNHLBFM-90 (блок В: дексаметазон 10 мг/м2 1—5-й день, циклофосфамид 200 мг/м2 1—5-й день, метотрексат 1000 мг/м2 1-й день, винкристин 2 мг 1-й день, доксорубицин 25 мг/м2 4—5-й день). На фоне проводимого лечения отмечено быстрое улучшение состояния: уменьшение размеров печени, восстановление сознания, нормализация лабораторных показателей, что позволило перевести пациента в гематологическое отделение. В дальнейшем больному были проведены еще два блока высокодозной ПХТ: блок Ад (дексаметазон 10 мг/м2 1—5-й день, ифосфамид 800 мг/м2 1—5-й день, метотрексат 1000 мг/м2 1-й день, винкристин 2 мг 1-й день, доксорубицин 50 мг/м2 3-й день, цитарабин 150 мг/ м2 4—5-й день, этопозид 120 мг/м2 4—5-й день) и блок В, доза метотрексата во всех курсах была редуцирована на 50%. Переносимость ПХТ была крайне тяжелой. Каждый блок ПХТ сопровождался развитием гематологической токсичности 4-й степени, инфекционной токсичности 3—4-й степени, мукозитом 3-й степени, печеночной токсичностью 2—3-й степени, метаболическими нарушениями (гипергликемия). Токсичность определяли в соответствии со шкалой National Cancer Institute — Common Toxicity Criteria. Пациенту потребовались множественные заместительные гемотрансфузии, введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), проведение комплексной противомикробной, противовирусной терапии, инсулинотерапии, полное парентеральное питание в периоды развития тяжелого мукозита. После 3 блоков ПХТ при иммунохимическом исследовании мочи и сыворотки патологической секреции не выявлено. Признаков печеночной недостаточности в лабораторных анализах не было. Однако, согласно результатам КТ и УЗИ, размеры печени и селезенки по-прежнему были увеличены, в паренхиме органов сохранялись очаговые образования (рис. 5). Для исключения резистентной опухоли была выполнена лапароскопия с биопсией патологических очагов (рис. 6). Согласно результатам гистологического и цитологического исследования биоптата печени и асцитической жидкости опухолевые клетки не обнаружены (рис. 7). Больному проведен 4-й блок высокодозной ПХТ. После купирования всех осложнений пациент выписан из стационара. Результаты обследования, проведенного через 1 год после окончания лечения: иммунохимическая ремиссия сохраняется, в биохимическом анализе крови показатели в пределах нормальных значений. При выполнении КТ отмечены дальнейшее уменьшение размеров печени, практически полный регресс патологических очагов и появление кальцинатов в областях предшествующего опухолевого поражения. Размеры селезенки нормализовались, участки патологической плотности в ее паренхиме не выявлены (рис. 8, а). По данным последнего стадирования, проведенного в 2017 г., через 10 лет после окончания ПХТ, сохраняется компенсация печеночной функции, патологическая секреция не выявлена. При проведении КТ отмечено дальнейшее уменьшение размеров печени и увеличение количества кальцинатов. Очаговые изменения в печени и селезенке не обнаружены (рис. 8, b). Несмотря на отмену кортикостероидов, у пациента сохраняется гипергликемия. В настоящее время больной получает постоянную терапию инсулином. Таким образом, у пациента с первичной лимфомой печени достигнута полная ремиссия опухоли при сроке наблюдения 113 мес. Обсуждение. Поражение печени выявляют у 15—22% больных с неходжкинскими лимфомами, однако у большинства из них наблюдается вторичное вовлечение печени в патологический процесс при генерализованной опухоли. По данным регистра опухолей Johns Hopkins, за 30-летний период только 1,1% от всех опухолей печени составили ПЛП. С появлением таких современных методов диагностики отдаленных очагов опухоли, как позитронно-эмиссионная томография, частота выявления ПЛП, вероятно, будет еще ниже. Этиология ПЛП не ясна. Известно, что в норме в портальных трактах печени имеется мощный локальный специфический NK-клеточный иммунитет, чем, возможно, объясняет тот факт, что лимфатические опухоли в печени развиваются очень редко. Обращает на себя внимание высокая частота инфицирования вирусным гепатитом С (ВГС): по данным разных авторов, у 60—70% больных с ПЛП выявляют маркеры ВГС, что рассматривают как одну из причин возникновения опухоли. Возможными пусковыми факторами являются также другие инфекции, в частности вызываемые ВИЧ и вирусом Эпштейна—Барр, хронические заболевания печени (первичный билиарный цирроз), аутоиммунные заболевания, иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов. Механизм развития лимфатической опухоли предположительно заключается в возникновении недостаточности T/NK-клеточного звена иммунитета. В результате срыва локального T/NK-клеточного контроля в печени индуцируется пролиферация В-лимфоцитов, что с высокой вероятностью приводит к развитию лимфатической опухоли. В описанном клиническом случае у пациента не было ни одного из описанных факторов риска развития ПЛП, поэтому сложно предположить, что послужило предпосылкой к развитию такой редкой опухоли. ПЛП чаще развивается у мужчин (соотношение 3:1), средний возраст больных 50 лет. В клинической картине доминируют симптомы быстропрогрессирующего заболевания печени с выраженными признаками интоксикации: лихорадка, ночная потливость, уменьшение массы тела, желтуха, быстрое увеличение размеров печени с признаками печеночной недостаточности. Увеличение выраженности печеночной дисфункции с присоединением портальной гипертензии может сопровождаться увеличением селезенки. Поражение периферических лимфатических узлов обычно отсутствует даже при длительном течении болезни. На КТ обычно выявляют очаговый тип поражения печени, при этом может быть один очаг или несколько очагов. У Уз больных отмечается диффузный тип поражения. При лабораторном исследовании выявляют повышение уровня билирубина, активности печеночных ферментов, ЛДГ, иногда гиперкальциемию. Описан случай секреции белка Бенс-Джонса у больного с ПЛП. Концентрация АФП и РЭА при ПЛП остается в пределах нормальных значений в отличие от таковой при гепатоцеллюлярной карциноме, поэтому у больных с очаговым поражением печени, признаками печеночной недостаточности и нормальными значениями АФП и РЭА должна быть заподозрена ПЛП. На основании клинических и рентгенологических признаков нельзя достоверно отличить ПЛП от других заболеваний печени (метастазы плоскоклеточного рака, аденокарциномы, первичный рак печени, эмбриональная саркома, гранулематозный холангит, воспалительная псевдоопухоль, гранулематозный гепатит и др.). В связи с этим часто диагноз ПЛП устанавливают только после хирургического удаления опухо ли. Объем оперативного вмешательства при этом часто очень большой: единым блоком удаляют опухоль и желчный пузырь, производят гепатодуоденальную лимфаденэктомию. В литературе даже описан случай трансплантации печени без предоперационной биопсии 25-летнему пациенту с острой печеночной недостаточностью неясной этиологии, а диагноз «лимфома» был установлен после морфологического исследования удаленной печени. В результате увеличивается период до начала специфического лечения, а химиотерапевтические возможности ограничиваются тяжелым состоянием больного, обусловленным не только агрессивной опухолью, но и выполненным вмешательством, поэтому биопсия печени является «золотым стандартом» для установления диагноза ПЛП. Описанный клинический случай можно назвать типичным примером длительного диагностического поиска при ПЛП. Несмотря на фульминантное течение заболевания, диагноз в течение полугода не был установлен. Обращала на себя внимание нормальная концентрация онкомаркеров при массивном поражении печени. Вероятно, недостаточная информированность врачей о такой редкой патологии печени, как ПЛП, не позволила ее заподозрить. Назначение кортикостероидов до морфологической верификации диагноза было нецелесообразным, так как при этом уменьшалась вероятность провести успешную биопсию, а также формировалась «предлеченность» и как следствие устойчивость опухоли к последующему цитостатическому воздействию. Следует отметить, что больному многократно безуспешно проводили пункционную биопсию печени, а установить диагноз удалось только после исследования материала, полученного с помощью открытой биопсии. Поражение печени лимфатической опухолью обычно ассоциировано с массивным некрозом ткани, что затрудняет морфологическую верификацию и нередко становится причиной ложноотрицательного результата пункционного исследования, поэтому в сложных диагностических случаях оптимальным является проведение открытой биопсии печени. В связи с редким развитием ПЛП и отсутствием проспективных исследований, общего алгоритма выбора терапии нет. С помощью операции обычно не удается добиться устойчивой ремиссии, без последующей специфической химиотерапии прогрессирование заболевания наблюдается в ранние сроки после проведенного вмешательства, при этом удаление опухоли не улучшает результаты лечения. Большинству больных с ПЛП проводят ПХТ по программе CHOP (преднизолон 60 мг/м2 1—5-й день, циклофосфамид 750 мг/м2 1-й день, винкристин 2 мг 1-й день, доксорубицин 50 мг/м2 1-й день) с включением ритуксимаба. Вопрос, является ли ПЛП опухолью, высокочувствительной к химиотерапии, по-прежнему не решен. Результаты лечения в разных клиниках значительно различаются. Так, по данным Jinfend Z. и соавт., 3-летняя общая выживаемость при нодулярном и диффузном типах поражения печени достоверно различается — 57 и 18% соответственно (р=0,0033). Схожие результаты получены в исследовании, проведенном J. Emile. Кроме того, авторами установлено, что диффузный тип поражения печени чаще ассоциирован с выраженной гепатомегалией и печеночной недостаточностью. В Техасском онкологическом центре им. М.Д. Андерсона за 20-летний период (с 1974 по 1995 г.) диагноз ПЛП был установлен 24 пациентам. Все больные получили ПХТ, полная ремиссия достигнута у 85% из них, а безсобытийная 5-летняя выживаемость составила 70%. По данным V. Avlonitis, на 72 случая ПЛП, описанных в литературе, средняя продолжительность жизни с момента установления диагноза составляет 15,3 мес, варьируя от 3 до 123,6 мес. В описанном клиническом случае состояние больного на момент начала лечения было крайне тяжелым (4 балла по шкале ECOG/Eastern Cooperative Oncology Group) и проводить ему ПХТ было рискованно. Однако тяжесть состояния больного определялась прежде всего опухолью с тотальным поражением печени и острой печеночной недостаточностью. Молодой возраст, «предлеченность» кортикостероидами, длительный анамнез заболевания были решающими факторами, определившими выбор программы интенсивной ПХТ. Лечение было начато в отделении интенсивной терапии, где больному потребовалась комплексная сопроводительная терапия с полным «протезированием» функции печени до получения противоопухолевого эффекта ПХТ. Восстановление функции печени у пациента произошло быстро, уже к началу второго курса химиотерапии лабораторные показатели были скомпенсированы. На основании анализа описанного клинического случая можно сделать следующее заключение: 1. Больным, у которых заподозрено первичное опухолевое поражение печени при нормальных значениях онкомаркеров (АФП, РЭА), необходимо выполнить биопсию и исключить ПЛП. 2. ПЛП характеризуется быстрым «агрессивным» течением, поэтому диагноз необходимо установить в максимально короткие сроки и незамедлительно начать специфическое лечение. 3. Больному с ПЛП была успешно проведена высокодозная ПХТ, несмотря на крайне тяжелое состояние на момент начала лечения. Проведение высокодозной ПХТ оказалось возможным благодаря массивной сопроводительной поддержке (плазмоферез, терапия Г-КСФ, заместительная гемотрансфузионная терапия, антибактериальная и противовирусная терапия, парентеральное питание и др.). 4. В описанном случае отмечалось несоответствие между выраженным клиническим ответом на лечение, устойчивой положительной динамикой согласно результатам лабораторных исследований и медленным регрессом изменений по результатам инструментальных исследований. Остаточные очаги в печени, сохранявшиеся после ПХТ, были неопухолевой природы и подверглись полному регрессу в течение нескольких лет после окончания лечения.

Авторы:

Издание: Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии
Год издания: 2018
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.106-114. Библ. 14 назв.
Просмотров: 1011