Актуальность модели персонализированной медицины для врача-инфекциониста

Аннотация:

В связи с развитием научного прогресса и появлением новых диагностических и лечебных геномных и постгеномных технологий, совершенствованием информационных технологий в начале XXI в. возникла новая концепция медицины будущего - прогностической, превентивной и персонализированной (ПППМ). Российская Федерация постепенно переходит на новую платформу здравоохранения в целях обеспечения государственной безопасности и повышения конкурентоспособности. Целью данной работы является анализ перспектив применения принципов персонализированной медицины в области диагностики и терапии инфекционных болезней. В статье рассмотрены вопросы индивидуальной восприимчивости или устойчивости пациента к некоторым инфекциям, гиперчувствительности к лекарственным средствам, освещена проблема мультирезистентности инфекционных агентов к антибактериальной терапии, затронута тема хронических персистирующих инфекций и ассоциированных патологий. Приведены примеры решения вышеуказанных проблем в рамках концепции ПППМ. Для лечения инфекционных болезней в настоящий момент успешно применяются таргетные лекарственные препараты и иммунное таргетирование, что также нашло отражение в этой статье. Разрабатываются эффективные вакцины для профилактики заражения широко распространенными персистирующими инфекциями с применением точных способов доставки действующего агента на основе достижений биофизики и клеточной биологии, имеющие меньшее количество побочных эффектов. Массовое внедрение новых технологий требует от системы здравоохранения значительных финансовых затрат и времени. Однако доклиническая диагностика и диагностика на ранних этапах развития заболевания до наступления осложнений позволят сэкономить средства на лечении развернутых стадий патологии и снизить летальность, максимально продлив продолжительность жизни населения. Социальные и экономические предпосылки для перехода к новой системе здравоохранения. Значение здоровья в системе ценностей человечества невозможно переоценить. По словам крупнейшего отечественного ученого И.П. Павлова, «медицинская деятельность ровесница первого человека». От «магической» медицины люди неуклонно продвигались к профессиональной, что обусловлено научным прогрессом. Важной вехой на этом пути явилось возникновение социальной медицины как науки о здоровье не только отдельно взятого конкретного человека, но и всего населения. Это стало возможным с развитием государственности и возникновением систем управления здравоохранением для осуществления государственных и общественных мероприятий, направленных на улучшение и сохранение общественного здоровья. В настоящее время национальная безопасность и благоденствие граждан любой страны зависит главным образом от экономических показателей, которые в том числе определяются демографической ситуацией. В Российской Федерации, несмотря на успехи в преодолении депопуляции 1990-х гг. в виде повышения рождаемости, снижения смертности и возникновения естественного прироста населения, нарастает свойственная в первую очередь экономически развитым странам тенденция к увеличению среднего возраста нации. В 2010 г. граждане старше 60 лет составляли 19% населения РФ, в 2017 г., по данным Федеральной службы государственной статистики, эта возрастная категория включает уже 30,5 млн человек, примерно 25% населения страны. Максимальное продление трудоспособности населения приобретает все большую актуальность, при этом особую ценность для экономики представляют высококвалифицированные специалисты, на обучение которых требуется много финансовых и временных затрат. Вместе с тем растущий уровень общей заболеваемости, увеличение индексов хронизации заболеваний и инвалидизации населения (в том числе трудоспособного возраста) ставит под сомнение способность существующей модели социальной медицины справиться с этой задачей. Мероприятия в рамках персонализированной медицины. Ряд профилактических мероприятий, входящих в сферу компетенции персонализированной медицины, уже введен в повседневную практику. Скрининг - совокупность медицинских исследований для выделения людей с более высоким риском развития определенного заболевания (группы риска), чем у остальных в популяции. Люди из группы риска нуждаются в дальнейшем обследовании для подтверждения или опровержения предполагаемого диагноза. Скрининг массово распространен в современной системе здравоохранения. Обследование будущего пациента зачастую начинается до его рождения, в утробе матери, в рамках комбинированного скрининга с последующим пренатальным генетическим тестированием, проводимым в I триместре беременности с целью диагностики хромосомных аномалий. Рутинной стала процедура предимплантационного тестирования зародыша в процессе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Получили развитие технологии неинвазивного пренатального тестирования, более безопасные для плода, однако в случае выявления высокого риска аномалии они требуют подтверждения инвазивными методами. В течение жизни гражданин РФ проходит множественные скрининговые обследования в рамках возрастных и профессиональных профилактических осмотров. В сфере инфекционных болезней большое число случаев выявления ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов приходится на скрининговое обследование пациентов с лихорадкой, лимфаденопатией, желтухой и т.д. При дальнейшем обследовании диагноз подтверждается и уточняется. В рамках новой модели здравоохранения предполагается максимально раннее, доклиническое начало наблюдения у врача-превентолога. Первый этап - генотипирование, которое подразумевает полногеномное, экзомное (только белок-кодирующие участки) или генное секвенирование ДНК с определением генетической предрасположенности к типовым патологиям, а также повышенной чувствительности или устойчивости к ряду инфекционных болезней при помощи компьютерных технологий. К информации о структуре ДНК пациента добавляются данные молекулярного фенотипа, полученные с использованием целевых панелей протеомных, иммуномных и метаболомных биомаркеров. Большинство хронических заболеваний развивается в условиях сочетания генетической предрасположенности, условий среды и образа жизни, поэтому учитываются результаты исследования генеалогического древа пациента, анамнеза заболевания и анамнеза жизни. В результате оценивается вероятность развития заболевания либо диагностируются его стадия и форма, прогнозируется течение в случае отсутствия терапии. С использованием принципов таргетирования (т.е. ориентирования на конкретные целевые молекулы в клетках пациента) разрабатываются персонализированные протоколы превентивнопрофилактической и лечебно-реабилитационной терапии. На сегодняшний день наибольшее развитие получила персонализированная медицина в сфере онкологии, где таргетная терапия демонстрирует выдающиеся результаты. Успешно применение принципов профилактических осмотров и доклинической диагностики в педиатрии, широко используется научная база ПППМ в клинической генетике. Все громче звучат предположения о том, что концепция прецизионной медицины может быть весьма эффективна и в сфере инфекционных болезней. Персонализированная медицина: возможности применения в сфере инфекционных болезней. Ряд вопросов, связанных с течением, диагностикой и профилактикой инфекционных болезней, может быть решен в рамках новой концепции развития здравоохранения. Известен факт об индивидуальной генетической предрасположенности к некоторым инфекциям, от устойчивости к заражению до высокой восприимчивости. Частой причиной слабого ответа организма на внедрение возбудителя одной группы являются врожденные мутации или их сочетание, приводящие к дефектам звеньев противоинфекционного иммунитета: преимущественно фагоцитоза при бактериальных инфекциях, клеточного иммунитета при инфекциях, вызванных внутриклеточными паразитами (риккетсиями, хламидиями, вирусами и т.д.). Причиной повышенной восприимчивости только к одному определенному инфекционному агенту тоже являются некоторые генетические вариации. В литературе часто приводится пример способности организма контролировать развитие ВИЧ-инфекции при наличии варианта гена HLA-Crs9264942, у таких пациентов скорость размножения вируса в организме значительно ниже. И наоборот, ВИЧ-инфекция прогрессирует в 2 раза быстрее у людей, имеющих митохондриальные гаплогруппы J и U5al, их митохондрии вырабатывают меньше энергии АТФ; при этом гаплогруппы Uk, НЗ и IWX ассоциированы с медленной прогрессией ВИЧ-инфекции. Исследованы генетические причины предрасположенности к туберкулезу, сальмонеллезу, вирусным гепатитам, клещевому энцефалиту, болезни Лайма, микозам, цитомегаловирусной инфекции, Эпштейна-Барр вирусной инфекции. Например, определены генетические полиморфизмы СС (rsl2979860) и ТТ (rs8099917) гена ИЛ-28В, при которых у пациентов с гепатитом С чаще происходит спонтанная элиминация вируса и значительно ниже частота хронизации инфекции. Помимо этого, при анализе смертности от гриппа, в том числе во время пандемии «испанки» начала XX в., ученые выяснили, что братья и сестры погибших от гриппа людей умирали по той же причине на 74% чаще, родители - на 38%, а дети - на 60% чаще, нежели не состоящие в кровном родстве контактные больные. Недавние исследования выявили также генетические факторы, ассоциированные с повышенным риском смертности в результате инфекции широко распространенным S. aureus. Необходимо внимательно изучать пациента на молекулярном уровне с определением состояния всех звеньев его иммунитета, своевременным выяснением генетических предрасположенностей к инфекционным заболеваниям до инфицирования или на ранних его стадиях. По результатам анализа полученных данных становится возможным отнести человека к группе риска с низкой или высокой вероятностью развития осложнений конкретного заболевания, предсказать индивидуальную реакцию на иммуномодулирующую терапию, спрогнозировать вероятность развития побочных эффектов антибактериальной или противовирусной терапии. В группах высокого риска целесообразно проведение профилактических мероприятий в виде своевременной иммунопрофилактики и вакцинации, коррекции образа жизни. При развитии заболевания, к которому повышена чувствительность, на ранних сроках требуется назначение усиленного курса терапии (с использованием антибактериальных либо противовирусных препаратов последнего поколения в высоких дозировках), необходима повышенная настороженность к динамике состояния пациента, рекомендовано проведение профилактических мероприятий с целью уменьшения вероятности наступления осложнений. Вышеприведенные меры способны значительно улучшить прогноз для пациента. Помимо генетических особенностей организма-хозяина, большую роль играют особенности инфекционного агента. Важно знать не только род и вид возбудителя, но и его штамм. Решающим для клинической картины инфекции и ответа возбудителя на терапию может оказаться возникновение нового генетического варианта внутри одного штамма. Главной проблемой в борьбе с инфекционными болезнями, несмотря на обилие лекарственных средств, в XXI в. становится резистентность микроорганизмов к терапии, появление мультирезистентных госпитальных (нозокомиальных) штаммов. По мнению Люка Бесоннетте и Майкла Бергерона, одна из важнейших причин развития мультирезистентности - назначение эмпирической антибактериальной терапии препаратами широкого спектра действия до получения сведений о чувствительности к ним. Проведение распространенного в медицинских учреждениях по всему миру бактериологического метода изучения патогена с посевом на питательные среды занимает ценное время, которое может оказаться решающим в исходе заболевания. Скорость диагностики крайне важна в случае нозокомиальных инфекций, нередко протекающих в фульминантной форме. Применение геномных и постгеномных технологий в кратчайшие сроки помогает идентифицировать микроорганизм, определить уровень его патогенности и потенциал лекарственной резистентности, после чего врач-клиницист получает возможность быстро назначить требуемый антибактериальный препарат. Канадская группа исследователей занималась обнаружением стрептококка группы В у рожениц методом ПЦР, проведение которого занимало от 30 до 100 мин, с целью немедленного превентивного назначения антибактериальной терапии для профилактики интранатального инфицирования. Благодаря своевременной диагностике (до фактического инфицирования плода) удалось значительно снизить летальность новорожденных от этого патогена, что служит хорошим примером эффективности работы принципов превенции. Массовое эмпирическое назначение антибактериальных препаратов чревато не только развитием устойчивости инфекционных агентов, но и неблагоприятными реакциями гиперчувствительности со стороны организма пациента, обусловленной генетическими особенностями. Например, гиперчувствительность к бета-лактамным антибиотикам ассоциирована с рецепторами ИЛ-4 и ИЛ-13 у итальянцев, китайцев и французов. Лекарственно-обусловленные гепатиты у китайцев определяются вариациями в гене CYP2E1, кодирующем 2-е семейство цитохрома Р450; у корейцев - с NAT2, геном N-ацетилтрансферазы 2; у кавказцев - с геном, кодирующим глутатион-S-трансферазу. Описаны HLA-маркеры, связанные с развитием тяжелой гиперчувствительности к ламотриджину и абакавиру. Даже тщательное выяснение анамнестических данных не способно гарантировать отсутствие реакции на препарат, а лечение этих пациентов в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии требует больших финансовых затрат. С массовым внедрением методов молекулярной диагностики цена отдельного исследования снижается, и со временем в инфекционных стационарах станет возможным использование микрочипов с панелью детекции генетических полиморфизмов, ассоциированных с гиперчувствительностью к часто используемым антибактериальным либо противовирусным препаратам, что предотвратит большое число летальных исходов. В практике лечения инфекционных болезней назначается не только этиотропная терапия, но также патогенетическая и симптоматическая. Все люди по ответу на лекарственный препарат делятся на 4 группы: те, кто ответит и не разовьет побочные эффекты; отвечающие, но с побочными эффектами; «неответчики» без побочных эффектов и «неответчики» с побочными эффектами. Решение этой проблемы может быть найдено в рамках программы предиктивной диагностики синдрома генорезистентности к лекарственным препаратам с разработкой персонифицированных протоколов терапии на основе фармакогеномики и фармакопротеомики. В реальной практике врачи-инфекционисты имеют дело не только с патогенными микроорганизмами, но и с условнопатогенными, входящими в состав строго индивидуального микробиома. Концепция микробиома как экологического сообщества комменсальных (тип симбиоза, когда выгоду получает лишь одна сторона, не принося вреда другой), мутуальных (взаимовыгодных симбиотических) и патогенных микроорганизмов, которые делят между собой пространство нашего тела, сформулирована Джошуа Ледербергом в 2001 г. Поскольку длина жизненного цикла микроорганизмов относительно мала, состав микробиома постоянно меняется. Среди его представителей немало патогенов«невидимок», клинически никак не заявляющих о своем существовании, с ними связано понятие бессимптомного (или здорового) носительства. К ним относятся все персистирующие инфекции: вирусы группы герпеса, гепатита В и С, вирус JC, аденовирусы 2, 5 и 6 типов, полиовирус, энтеровирус, ВИЧ, вирус папилломы человека, внутриклеточные паразиты (риккетсии, хламидии), различные штаммы стрептококков и стафилококков, микоплазма и многие другие. Недостаточно изучены вопросы взаимодействия в организме человека персистирующих вирусов и вирусов, вызывающих острые инфекционные заболевания, неясно, имеется между ними синергизм или конкуренция. Доказано наличие ассоциативной и прямой причинноследственной связи многих персистирующих инфекций с отсроченным на многие годы формированием хронических соматических заболеваний, чаще аутоиммунных и онкологических. Во всем мире каждый 5-й случай рака ассоциирован с хронической вирусной и бактериальной инфекцией, наиболее часто - по 5% всех случаев - с вирусами гепатита В и С, папилломавирусом человека и Helicobacter pylori. Последствия персистенции хронических инфекций в основном проявляются после 40-50 лет, что с учетом тенденции к старению населения с каждым годом требует все больших затрат как труда докторов, так и финансовых ресурсов системы здравоохранения. Значение фармакопревенции в виде лечения хронической инфекции, проведенного до наступления малигнизации, не вызывает сомнений. Поскольку представителей микробиома в организме огромное количество (по некоторым сведениям, клетки бактерий-резидентов составляют не менее трети всех клеток самого организма), крайне сложно и нецелесообразно на данном этапе развития диагностических и информационных технологий контролировать их всех. Однако разумным представляется контроль над условно-патогенными и патогенными персистирующими микроорганизмами путем динамического скрининга биомаркеров, включая определение активности персистирующих вирусов и иммунного статуса. Подобная практика успешно применяется в контроле и лечении ВИЧ-инфекции и может быть распространена на другие патогенные вирусы. Таргетная терапия в лечении инфекционных болезней. Практическая реализация принципов прецизионной медицины в клинической практике - это таргетирование (targeting), что означает строго специфичное медицинское воздействие (молекулярное или клеточное) на целевую молекулу с учетом ее функциональной роли в клеточных процессах. Многие биомаркеры одновременно являются мишенями для лечебного воздействия. Синтез фармакологии и биоинформатики на настоящем этапе позволяет выявлять мишени для предполагаемой терапии виртуально, с помощью компьютерных программ, и осуществлять подбор соответствующих возможных кандидатов на роль «лечебного вещества» с использованием молекулярных баз данных. Компьютерный анализ является необходимой ступенью создания лекарственного средства (drug design), в том числе проводится анализ вероятных способов доставки терапевтического агента в связке с транспортным компонентом (липидами, протеинами, везикулами,жидкими кристаллами и даже наночастицами). Далее вещество синтезируется и проходит многочисленные ступени клинических испытаний, подтверждая свою эффективность согласно критериям доказательной медицины. Современные лекарственные препараты в идеальном случае должны разрабатываться в соответствии с принципом «волшебной пули», который подразумевает избирательную тропность к тем или иным молекулам, в результате чего практически исчезают побочные эффекты. Многие лекарственные препараты для лечения инфекционных болезней основаны на принципе таргетирования, высокоспецифичны к конкретным структурам вируса, гриба или бактериальной клетки и направлены на купирование какой-либо стадии жизненного цикла инфекционного агента. В терапии инфекций максимально удобны для клинического применения лекарственные средства, мишень которых не является строго специфичной для одного вида патогена. Прекрасным примером таких препаратов являются антибиотики, воздействующие на разные группы возбудителей благодаря сходным мишеням в их метаболизме. Универсальные противовирусные препараты, воздействующие на множество возбудителей (эргоферон, ингавирин или препараты интерферона) имеют мишенью звенья иммунной системы организма человека, препараты, нацеленные на компоненты вируса, обычно монотаргетные и влияют только на одну молекулу в составе какого-либо вируса. Благодаря систематическому изучению генома и протеома патогена с занесением результатов в специальные базы данных и анализу этих данных были получены сведения об общих белках в составе ряда инфекционных агентов. Так, ученые из Университета Рокфеллера в октябре 2017 г. определили белок - компонент вирусов парагриппа, лихорадки Западного Нила и лихорадки Зика, благодаря чему может быть создано новое лекарственное средство, эффективное сразу против трех инфекций. Найдены 4 белка, одинаковых для всего семейства герпесвирусов, а также 3 белка, присутствующих в вирионах вируса герпеса человека 1-го типа и вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), что предполагает возможность создания универсальной противогерпетической терапии. Большим потенциалом обладает иммунное таргетирование, когда для борьбы с инфекционным агентом (или клеткой, несущей на поверхности биомаркеры инфекционного агента, чаще вируса) используется культура собственных иммунных клеток организма-хозяина, «обученная» распознавать антиген патогена. Часто для этого используются цитотоксичныие Т-клетки-киллеры с маркером CD8+, которые после распознавания запускают каскад реакций, приводящих к уничтожению инфицированной клетки. Максимальной специфичностью обладают CAR-T-клетки, т.е. Т-клетки с химерным антигенным рецептором (chimeric antigen receptor, CAR), содержащие добавленную часть от моноклонального антитела для повышения селективности. CAR-T-клетки хорошо показали себя в терапии онкологических заболеваний, ведется работа по их применению для лечения хронических инфекций. В последнее время изучаются возможности применения дендритных клеток, содержащих химерные антигенные рецепторы, в вакцинопрофилактике. Иммунное таргетирование демонстрирует оптимистичные результаты в терапии многих персистирующих вирусов - ВИЧ, гепатитов, вирусов герпеса человека, однако из-за отсутствия однозначных лечебных протоколов, малой выборки пролеченных пациентов и высокой стоимости оно нечасто применяется в клинической практике. Лечение ассоциированных с персистирующими инфекциями соматических аутоиммунных и онкологических заболеваний с помощью селективно специфичных Т-клеток с маркерами CD8+ и CD4+ показывает поразительную эффективность на примере лечения рассеянного склероза и ряда опухолей, ассоциированных с ВЭБ. Развитие вакцинопрофилактики. Создание Эдвардом Дженнером первой вакцины от натуральной оспы в 1796 г. стало кирпичиком в фундаменте превентивной составляющей персонализированной медицины. С тех пор вакцинация является единственным средством для эпидемического контроля над многими известными инфекциями. Возможности вакцинопрофилактики существенно расширились за счет сознательного применения принципов таргетирования и использования последних научных достижений. Большое внимание уделяется изучению потенциала наночастиц для адресной доставки как лекарственных средств, так и антигенов для иммунизации. Эффективность вакцины определяется ее способностью к взаимодействию с иммунной системой и ее стимулированию, а наноматериалы способны проникать через клеточную мембрану иммунной клетки благодаря малым размерам, одновременно стимулируя гуморальный и клеточный иммунный ответ. В лечении как инфекционных, так и онкологических заболеваний все шире применяются индивидуальные клеточные вакцины на основе дендритных клеток, регулирующих иммунный ответ. Продемонстрированы их эффективность, безвредность, хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов. Ведутся работы по созданию подобных вакцин от малярии, туберкулеза, ВИЧ-инфекции. Большим шагом вперед будет создание вакцин от широко распространенных персистирующих инфекций - герпесвирусов. На стадии разработки вакцины от вируса герпеса человека 1-го типа, цитомегаловируса, ВЭБ. Превенция инфицирования этими патогенами позволит снизить заболеваемость многими ассоциированными патологиями, требующими серьезного лечения, больших расходов и имеющих высокий процент летальных исходов. Заключение. Государственное здравоохранение на пороге перехода на новую платформу - персонализированную медицину, что стало возможным с появлением научно-фундаментальных и научно-прикладных предпосылок. Одним из основных стимулов этого перехода являются финансово-экономические механизмы: с одной стороны, значительный ежегодный рост необходимых расходов на здравоохранение, с другой - рост индивидуального и общественного спроса на превентивнопрофилактические средства и распространение осознанного отношения граждан к своему здоровью. Внедрение новых технологий и принципов потребует значительных финансовых затрат от системы здравоохранения, однако в дальнейшем это приведет к существенной экономии, поскольку лечить больного на поздних стадиях с осложнениями намного дороже, нежели на ранней или доклинической. Широкое использование геномных и постгеномных технологий в структуре государственной медицины с применением фармакопревенции для людей из группы риска и фармакотерапии для заболевшего человека повысит эффективность мероприятий по профилактике социально значимых заболеваний, многие из которых имеют генетические причины. Улучшится скорость диагностики и повысится качество лечения инфекционных заболеваний, а также возрастет степень успешности прогнозирования эпидемической ситуации. Со временем могут быть выработаны способы предотвращения встраивания вирусной ДНК в геном человека и дальнейшей персистенции многих вирусов. В соответствии с темпом жизни современного человека должен быть увеличен сегмент амбулаторной медицины и телемедицины, этого формата достаточно для регулярной профилактики и лечения неосложненных персистирующих инфекций, тем более что все еще существуют сложности с оказанием стационарной медицинской помощи во многих отдаленных областях субъектов РФ. Необходимо продолжение государственной политики по популяризации здорового образа жизни и регулярных профилактических осмотров, в том числе прохождение генетического тестирования, повышение грамотности населения по профилактике инфекционных заболеваний. Таким образом, лечение заболевшего человека вновь сфокусировалось на необходимости лечить не болезнь, а больного полностью, пройдя стадию унифицированных алгоритмов и переходя к большей индивидуализации. Врач-инфекционист все чаще сталкивается с отягощенным преморбидным фоном пациентов, страдающих болезнями цивилизации, зачастую требующими немедленной коррекции. Большие возможности открывает своевременное использование принципов и технологий персонализированной медицины. К примеру, на этапе госпитализации ранняя лабораторная дифференциальная диагностика позволит свести к минимуму количество пациентов с онкологическими, аутоиммунными, системными заболеваниями соединительной ткани в инфекционном стационаре. Несмотря на упор на новые диагностические лабораторные и инструментальные технологии, не следует забывать о значении правильно проведенного сбора анамнезов morbi и vitae, содержащих необходимые сведения о факторах риска. Только комплексный и индивидуализированный подход к каждому человеку, синтезирующий все классические и инновационные достижения научного прогресса, позволит сохранить его здоровье и сделать медицину будущего эффективнее, чем когда-либо.

Авторы:

Издание: Инфекционные болезни. Новости. Лечение. Обучение.
Год издания: 2018
Объем: 12с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.19-30. Библ. 36 назв.
Просмотров: 331