Взаимосвязь антительного профиля и клинического течения поражения почек при АНЦА-ассоциированных васкулитах

Аннотация:

Цель исследования - сравнить частоту, клинические особенности и исходы поражения почек у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами (ААВ) в зависимости от серологического профиля: наличия антинейтрофильных цитоплазматических антител к протеиназе-3 (прЗ-АНЦА) или миелопероксидазе (МПО-АНЦА). Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 264 пациента (94 мужчины и 170 женщин) в возрасте в среднем 53 года. Из них у 157 выявлены прЗ-АНЦА, у 107 - МПО-АНЦА. Диагноз устанавливали в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR) и номенклатурой, принятой на конференции в Чапел-Хилле (2012). Медиана длительности наблюдения составила 44 мес. У всех пациентов определена величина индекса BVAS в дебюте заболевания и величина индекса VDI к концу наблюдения. Для оценки характера и тяжести поражения почек исследовали уровень креатинина сыворотки крови (sCr) и расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI, показатели гематурии и суточной протеинурии в дебюте заболевания и в конце динамического наблюдения. Диагностику и определение стадии хронической болезни почек (ХБП) и острого повреждения почек (ОПП) проводили в соответствии с рекомендациями KDIGO (2012) и Ассоциации нефрологов и научного общества нефрологов России (2016). Результаты и обсуждение. Поражение почек выявлено у 181 (68,6%) больных, а его частота сопоставима в обеих группах. При этом группа МПО-AHLIA по сравнению с группой прЗ-АНЦА характеризовалась достоверно большей частотой развития картины быстропрогрессирующего гломерулонефрита (50,7 и 35,6%; р=0,049), артериальной гипертензии (46,1 и 29,8%; р=0,029), значимо более высоким уровнем креатинина сыворотки крови и более низкой рСКФ в дебюте заболевания и к концу наблюдения (все р<0,05). Однако показатели 1- и 5-летней почечной выживаемости сопоставимы в группах прЗ-АНЦА (93,9 и 87,4% соответственно) и МПО-АНЦА (87,4 и 83,1% соответственно). Величина BVAS в дебюте заболевания и VDI к концу наблюдения, а также доля пациентов с рецидивами заболевания как за 1-й год, так и за весь срок наблюдения статистически значимо выше в группе носителей прЗ-АНЦА по сравнению с группой МПО-АНЦА. Кроме того, группа носителей прЗ-АНЦА по сравнению с группой МПО-АНЦА характеризовалась достоверно более высокой частотой поражения органов зрения, слуха и верхних дыхательных путей. Заключение. Особенности течения гломерулонефрита и частота обострений ААВ зависят от антительного профиля заболевания. При этом группа МПО-АНЦА характеризуется более тяжелым поражением почек, а группа прЗ-АНЦА - вовлечением большего числа органов и систем и большей частотой развития обострений ААВ. Введение: Васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА-ассоциированные), являются группой аутоиммунных заболеваний, характеризующихся воспалительным некротизируюгцим поражением стенок сосудов преимущественно малого диаметра (капилляров) с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. В основе современной классификации АНЦА-ассоциированных васкулитов (ААВ), принятой на конференции в Чапел-Хилле в 2012 г., лежит нозологический принцип, в соответствии с которым выделяют три основные формы заболевания: гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА). Основными мишенями АНЦА являются протеиназа-3 и миелопероксидаза нейтрофилов. Антитела к протеиназе-3 (прЗ-АНЦА) или миелопероксидазе (МПО-АНЦА) удается выявить у большинства пациентов с ГПА и МПА, при этом четкая взаимосвязь между нозологической формой заболевания и конкретным типом антител отсутствует. В настоящее время в экспериментальных работах доказана роль АНЦА в патогенезе ААВ. В работе P.A. Lyons и соавт. установлено, что генетические различия в большей степени ассоциированы с типом аутоантител, чем с нозологической формой заболевания. Так, серопозитивность по прЗ-АНЦА связана с носительством HLA-DP и генов, кодирующих а1-антитрипсин и протеиназу-3, в то время как носительство МПО-АНЦА - с HLA-DQ. Помимо этого, в последние годы получены результаты ряда работ, указывающие на различия клинического течения и частоты обострений заболевания в зависимости от типа циркулирующих антител. При этом существующие классификационные критерии ААВ, предложенные Американской коллегией ревматологов (ACR) на конференции в Чапел-Хилле и Европейским медицинским агентством (ЕМА), включают в себя клинические проявления и данные морфологического исследования, но не учитывают тип АНЦА. Различия в характере течения заболевания, в том числе по частоте и выраженности почечных проявлений, между ГПА, МПА и ЭГПА хорошо изучены как отечественными, так и зарубежными авторами. Однако до настоящего времени различия течения заболевания в зависимости от серотипа практически не исследовались в отечественных работах. Цель нашего исследования - сравнение частоты, клинических особенностей и исходов поражения почек, а также других органов и систем у больных ААВ в зависимости от серологического профиля: наличия прЗ-АНЦА или МПО-АНЦА. Материалы и методы: Нами ретроспективно проанализированы медицинские документы 410 пациентов с ААВ (234 - с ГПА, 101 - с МПА и 75 - с ЭГПА), которые проходили амбулаторное или стационарное лечение в нашей клинике с 2013 по 2017 г. Во всех случаях диагноз соответствовал критериям ACR и/или номенклатуре, принятой на конференции в Чапел-Хилле в 2012 г. С целью подтверждения диагноза в 200 случаях выполнено морфологическое исследование, в том числе у 67 пациентов - биопсия слизистой оболочки верхних дыхательных путей (ВДП), у 34 - почки, у 23 - легкого, у 46 - тканей орбиты. Для анализа частоты и характера поражения почек отобраны 264 пациента (94 мужчины и 170 женщин) в возрасте в среднем 53 года, у которых достоверно известны тип и концентрация АНЦА, определенные методом иммуноферментного анализа. Среди них у 157 выявлены прЗ-АНЦА, у 107 - к МПО-АНЦА. Медиана длительности наблюдения составила 44 мес. У всех пациентов определяли величину Бирмингемского индекса активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS, version 3.0) для оценки активности заболевания в дебюте, а также величину индекса повреждения при васкулите (Vasculitis Damage Index, VDI) к концу динамического наблюдения для анализа накопления необратимых повреждений органов и систем. Для оценки тяжести течения гломерулонефрита оценивали уровень креатинина сыворотки крови (sCr) и расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI, показатели гематурии и суточной протеинурии в дебюте заболевания и в конце динамического наблюдения. Клиническим эквивалентом быстропрогрессирующего гломерулонефрита (БПГН) считали сочетание мочевого синдрома с быстропрогрессирующей почечной недостаточностью - двукратным нарастанием уровня sCr за 3 мес и менее. Диагноз хронической болезни почек (ХБП) и острого повреждения почек (ОПП), а также их стадию устанавливали в соответствии с рекомендациями KD1GO (2012) и Ассоциации нефрологов и научного общества нефрологов России. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы Statistica, версия 7.0 (StatSoft, США). Результаты: Признаки поражения почек выявлены у 181 (68,6%) из 264 пациентов, а его частота сопоставима в группах носителей прЗ-АНЦА и МПО-АНЦА. Следует отметить, что поражение почек отмечалось в числе дебютных проявлений заболевания у 32,8% пациентов, а к моменту установления диагноза ААВ симптомы вовлечения в патологический процесс почек выявлены у 136 (75,1%) пациентов. Наиболее частым клиническим проявлением АНЦА-ассоциированного васкулита оказалось вовлечение легких, частота которого также сопоставима в двух группах. При этом наиболее тяжелый вариант поражения легких - геморрагический альвеолит - выявлен у 16,3% пациентов, а его частота была несколько выше у носителей МПОАНЦА. Однако различия имели лишь тенденцию к статистической значимости. Группа пациентов с прЗ-АНЦА характеризовалась достоверно более частым поражением органов зрения [отношение шансов (ОШ) 4,26; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,32-7,81] и слуха (ОШ 2,57; 95% ДИ 1,42-4,65), ВДП (ОШ 5,39; 95% ДИ 3,14-9,26), а также развитием лихорадки >38°С (ОШ 2,72; 95% ДИ 1,59-4,69;). В связи с большим числом внепочечных проявлений медиана суммарного индекса активности BVAS, отражающего общую активность ААВ, в дебюте заболевания достоверно выше у пациентов с прЗ-АНЦА по сравнению с группой носителей МПО-АНЦА. По этой же причине первая группа характеризовалась значимо большей величиной индекса повреждения VDI к концу динамического наблюдения. Морфологические изменения в ткани почки. Морфологическое исследование ткани почки проведено у 27 пациентов, включенных в исследование. Как в группе носителей прЗ-АНЦА (n=11), так и в группе МПО-АНЦА (n=16) в нефробиоптате наиболее часто наблюдали картину экстракапиллярного гломерулонефрита 3-го типа - у 8 (72,7%) и 8 (50%) пациентов соответственно. Несколько реже изменения соответствовали фокально-сегментарному гломерулосклерозу с единичными фиброзными полулуниями (без отложения иммунных депозитов по данным иммуногистохимического исследования) -у 3(27,3%) и 4(25%) соответственно. Фокально-сегментарный гломерулосклероз выявляли у пациентов, уже получавших иммуносупрессивное лечение к моменту выполнения нефробиопсии. У 2(12,5%) пациентов с МПО-АНЦА констатировано развитие тотального нефросклероза. Необычная для ААВ картина мембранопролиферативного гломерулонефрита выявлена у 2(12,5%) носителей МПО-АНЦА. При этом сомнений в наличии у пациентов ААВ не было ввиду характерных внепочечных проявлений заболевания, отсутствия признаков других аутоиммунных процессов, а также лимфопролиферативных и онкологических заболеваний. Клинические особенности поражения почек. Основным клиническим проявлением поражения почек стал мочевой синдром, представленный гематурией и протеинурией различной степени выраженности. Развитие гематурии отмечено у 166(91,7%) пациентов, а ее частота не различалась между группами носителей прЗ-АНЦА и МПО-АНЦА. Величина эритроцитурии сопоставима в обеих группах. Протеинурия выявлена у 157(86,7%) пациентов, а частота ее развития оказалась несколько выше в группе носителей МПО-АНЦА. Однако различия имели лишь тенденцию к статистической значимости. Суточные потери белка с мочой сопоставимы в обеих группах. У 11,1% больных потери белка с мочой достигали нефротического уровня (>3,5 г/сут), что сопровождалось снижением концентрации общего белка и альбумина в плазме крови. Тем не менее у части пациентов развитие гипопротеинемии могло быть отчасти обусловлено выраженной воспалительной активностью и общим истощением, в связи с чем некорректно было бы говорить о формировании классического нефротического синдрома у всех этих больных. Почти у трети пациентов (29,3%) отмечено сравнительно доброкачественное течение почечного процесса, при котором развитие мочевого синдрома не сопровождалось снижением функции почек или присоединением артериальной гипертензии (АГ). Такой характер течения почечного процесса достоверно чаще наблюдали у носителей прЗ-АНЦА. Наиболее неблагоприятный вариант течения поражения почек - с формированием клинической картины БПГН -статистически значимо чаще наблюдали среди носителей МПО-АНЦА (50,7%) по сравнению с группой прЗ-АНЦА (35,6%; ОШ 1,86; 95% ДИ 1,02-3,34;). Кроме того, у пациентов с МПО-АНЦА (46,1%) по сравнению с носителями прЗ-АНЦА (29,8%) достоверно чаще формировалась АГ. Более тяжелое течение гломерулонефрита у пациентов с МПО-АНЦА подтверждают и худшие по сравнению с группой прЗ-АНЦА показатели функции почек до начала лечения. Так, уровень sCr крови выше, а величина рСКФ - ниже у пациентов с МПО-АНЦА, при этом различия достигали статистической значимости. Менее благоприятное течение почечного процесса у пациентов с МПО-АНЦА ожидаемо отразилось на суммарном балле BVAS, отражающем вовлечение почек (BVAS renal): его медиана достоверно выше в группе МПО-АНЦА и достигала максимально возможного значения (12 баллов) более чем у половины больных в дебюте заболевания. За время наблюдения у 33 пациентов диагностировано острое повреждение почек, частота его развития, в том числе в дебюте заболевания, сопоставима в обеих группах. При этом почти в половине наблюдений диагностировано ОПП 3-й степени. В 75,8% случаев наиболее вероятной причиной стремительного (за несколько часов или дней) снижения функции почек являлась активность основного заболевания, и лишь у 14 пациентов - другие факторы (ятрогенные вмешательства, сердечно-сосудистые и инфекционные осложнения). Обострения и исходы заболевания. Доля пациентов, у которых развились обострения заболевания, как за 1-й год (ОШ 2,47; 95% ДИ 1,04-5,85), так и за все время наблюдения статистически значимо выше в группе носителей прЗ-АНЦА. Процент пациентов с почечными обострениями также выше в группе прЗ-АНЦА, однако различия достоверны лишь при сопоставлении за весь период динамического наблюдения. Поскольку медиана динамического наблюдения в группах различалась, а у части больных зафиксировано несколько рецидивов заболевания, нами произведен подсчет числа обострений на 100 пациенто-лет наблюдения в каждой группе. Частота обострений заболевания составила 28,3 случая на 100 пациенто-лет в группе прЗ-АНЦА и 23,8 случая на 100 пациенто-лет наблюдения в группе МПО-АНЦА. Частота почечных обострений равнялась 9,5 и 7,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения соответственно. К концу динамического наблюдения группа носителей МПО-АНЦА по сравнению с группой прЗ-АНЦА характеризовалась достоверно более высоким уровнем креатинина сыворотки крови и более низкой величиной рСКФ. Частота развития поздних стадий ХБП (36, 4 и 5) среди обследованных составила 40,9% и была несколько выше в группе пациентов с МПО-АНЦА, однако различия с группой прЗ-АНЦА достигали лишь слабой тенденции к статистической значимости. За время наблюдения прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии отмечено у 13,9% пациентов, а достоверных различий между группами по этому показателю не выявлено. При этом среди 76 больных с клинической картиной БПГН развитие тХПН отмечено у 23(30,6%). При оценке методом Каплана-Майера «почечная выживаемость» в группах прЗ-АНЦА и МПО-АНЦА за 1-й год болезни составила соответственно 93,9 и 87,4%, за 5 лет наблюдения - 87,4 и 83,1%, различия не достигали статистически значимого уровня. За время наблюдения умерли 13(7,2%) пациентов, частота наступления летального исхода сопоставима у носителей разных типов АНЦА. Следует отметить, что среди пациентов с поражением почек медиана индекса VDI, отражающего накопление необратимых изменений органов и систем при васкулите, к концу наблюдения была достоверно ниже в группе МПО-АНЦА, несмотря на менее благоприятное течение почечного процесса, по сравнению с группой прЗ-АНЦА. Обсуждение: Результаты проведенного нами исследования не выявили достоверных различий по частоте поражения почек и легких у носителей прЗ-АНЦА и МПО-АНЦА. При этом вовлечение органов зрения, слуха и ВДП достоверно чаще наблюдали у носителей прЗ-АНЦА, что согласуется с результатами крупных зарубежных исследований. Указанные различия объясняют и значимо большую величину индекса BVAS в начале заболевания, а также индекса VDI к концу динамического наблюдения у носителей прЗ-АНЦА, что обусловлено вовлечением большего числа органов и систем при этом серотипе заболевания. Несмотря на сопоставимую частоту формирования поражения почек, особенности его течения существенно различались у носителей разных типов АНЦА. При этом группа носителей МПО-АНЦА характеризовалась более тяжелым течением почечного процесса. В этой группе статистически значимо чаще наблюдали формирование клинической картины БПГН. У носителей прЗ-АНЦА, напротив, достоверно чаще наблюдали развитие изолированного мочевого синдрома, не сопровождавшегося значимым снижением функции почек или АГ. Мы не проводили сравнение морфологических изменений почечной ткани ввиду сравнительно небольшого числа пациентов, у которых выполнена нефробиопсия. Однако данные зарубежных исследований доказывают существование подобных различий у носителей прЗ-АНЦА и МПО-АНЦА. В исследовании L.F. Quintana и соавт. показано, что носительство МПО-АНЦА ассоциировано с большей частотой формирования склеротического класса АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита, а также большей выраженностью тубулоинтерстициального фиброза. Расчетная СКФ на момент установления диагноза также оказалась достоверно более низкой в группе носителей МПО-АНЦА по сравнению с группой прЗ-АНЦА, что согласуется с нашими данными. Более тяжелое течение гломерулонефрита у пациентов с МПО-АНЦА, характеризующееся большей выраженностью гломерулосклероза, интерстициального фиброза и канальцевой атрофии по сравнению с носителями прЗ-АНЦА, также описано в работе Н.А. Hauer и соавт.. Несмотря на выраженные различия в характере течения почечного процесса, нами не выявлено достоверных различий почечной выживаемости у носителей прЗ-АНЦА и МПО-АНЦА, несмотря на несколько более низкие показатели во второй группе за 1 год и 5 лет наблюдения. В исследовании D.Y. Chang и соавт. получены сходные результаты: у китайских пациентов с МПО-АНЦА при исследовании нефробиоптата достоверно чаще наблюдали склеротический класс АНЦА-ГН. Однако показатели почечной выживаемости сопоставимы у пациентов с различными серологическими профилями. В работе японских авторов также не выявлено достоверных различий показателя почечной выживаемости в группах прЗ-АНЦА и МПО-АНЦА. Обострения заболевания остаются значимой проблемой у пациентов с ААВ. Полученные нами результаты продемонстрировали достоверно более высокую частоту рецидивов ААВ у пациентов с прЗ-АНЦА. Это данные согласуются с результатами других исследований, проведенных в различных популяциях. Оценка факторов риска обострения не являлась основной целью нашего исследования, однако данные других работ свидетельствуют о том, что в число предикторов обострения также входит поражение легких и ВДП. Таким образом, наши данные подтверждают наличие взаимосвязи между клиническими проявлениями ААВ и типом циркулирующих антител к цитоплазме нейтрофилов и в российской популяции пациентов. Принимая во внимание накопленные данные о различиях генетического профиля, клинического течения, частоты обострения и исходов заболевания между носителями различных типов АНЦА, представляется оправданным пересмотр существующей классификации АНЦА-ассоциированных васкулитов. С нашей точки зрения, в клинической практике первым шагом к этому должно стать указание не только нозологической формы (ГПА, МПА или ЭГПА), но и серологического профиля заболевания (наличие прЗ-АНЦА или МПО-АНЦА) при формулировке диагноза, что позволит лучше прогнозировать возможные клинические проявления и оценивать вероятность обострений заболевания. Заключение: Результаты нашего исследования позволяют сделать вывод о том, что частота поражения органов-мишеней, особенности течения гломерулонефрита и частота обострений зависят от серологического профиля - носительства прЗ-АНЦА или МПО-АНЦА. При этом группа МПО-АНЦА характеризуется более тяжелым поражением почек, а группа прЗ-АНЦА - вовлечением большего числа органов и систем и большей частотой развития обострений ААВ.

Авторы:

Издание: Терапевтический архив
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 6.-С.15-21. Библ. 19 назв.
Просмотров: 43