Нарушение соотношения сывороточных уровней фактора роста фибробластов-23 (FGF-23)/растворимой формы белка Клото (sKlotho)/гликопротеина склеростина - новый маркер поражения сердечно-сосудистой системы у больных хронической болезнью почек, получающих лечение регулярным гемодиализом и гемодиафильтрацией

Аннотация:

Цель исследования. Изучить роль нарушения соотношения фактора роста фибробластов-23 (FGF-23)/растворимой формы белка Клото (sKlotho)/гликопротеина склеростина (FGF-23/sKlotho/cклеростин) в определении сердечно-сосудистого риска у больных хронической болезнью почек (ХБП) на регулярном гемодиализе (ГД) и гемодиафильтрации (ГДФ) on line. Материалы и методы. Обследовано 42 пациента с ХБП 5Д стадии в возрасте 18-55 лет, получавших лечение ГД или ГДФ online длительностью 16 мес. Лечение традиционным ГД получали 22 (52,3%) больных, остальные 20 (47,7%) - ГДФ online. У всех больных, помимо общеклинического обследования, исследовали сывороточный уровень FGF-23, sKlotho, склеростина (ELISA), их ассоциацию с факторами сердечно-сосудистого риска - гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), острым коронарным синдромом (ОКС), повышением уровня тропонина I; видом диализной терапии. Всем больным с помощью прибора SphygmoCor измеряли центральное (аортальное) артериальное давление (ЦАД), показатель субэндокардиального кровотока (СЭК), проводили электро- и эхокардиографию (с расчетом индекса массы миокарда левого желудочка, относительной толщины стенок левого желудочка и оценкой диастолической функции левого желудочка). Результаты и обсуждение. Установлено независимое влияние FGF-23 на риск развития ГЛЖ, а также на повышение уровня тропонина I в сыворотке крови у больных терминальной ХБП (бета=3,576; р<0,01, и бета=1,115; р<0,05). Сывороточный уровень Klotho был фактором, наиболее ассоциированным с уровнем ЦАД (бета=-0,023; р<0,001). Повышенный уровень склеростина коррелировал с меньшей частотой выявления сниженного СЭК (г=0,492; р<0,05), симптомов ишемической болезни сердца (г=-0,449; р<0,05) и нарушений ритма (г=-0,446; р<0,05). Наряду с этим у диализных больных более высокие показатели FGF-23 и низкие sKlotho и склеростина в сыворотке крови связаны с синдромом неадекватного диализа (KtA/ <1,1; г=0,463; р<0,05), хронического воспаления (С-реактивный белок >10 мг/л; г=0,612; р<0,01), а также со снижением сывороточного уровня альбумина (<35 г/л; г=0,459; р<0,05). Нарушение соотношения FGF-23/sKlotho/cклеростин в сыворотке крови более выражено у больных, получавших лечение традиционным ГД, чем у больных, леченных ГДФ online. Вне зависимости от вида диализной терапии установлена прямая корреляция (г=0,445; р<0,01) между концентрацией FGF-23 и неорганического фосфора в сыворотке крови, которая более выражена у пациентов на гемодиализе (г=0,545; р<0,01). Заключение. У больных, получающих лечение ГД или ГДФ в режиме online, более высокие сывороточные уровни FGF-23 и низкие -sKlotho и склеростина ассоциированы с развитием хронического воспаления, нутритивных нарушений, формирования вторичного гиперпаратиреоза и могут служить предикторами сердечно-сосудистых осложнений (ГЛЖ, ОКС, нарушения ритма сердца). Несмотря на внедрение новых методов диализной терапии (короткий ежедневный, ночной, домашний диализ, автоматический перитонеальный диализ), способствовавших увеличению продолжительности жизни больных с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), смертность этой когорты больных все еще остается высокой. Основной причиной летальности диализных больных по-прежнему являются сердечно-сосудистые осложнения (ССО). Исследованиями последних лет установлено, что высокий риск ССО у больных терминальной ХБП во многом обусловлен нарушениями минерально-костного обмена, нутритивного статуса, синдрома хронического воспаления сформированием MIA-синдрома и эктопической минерализации, а также ускоренным прогрессированием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) с развитием острого коронарного синдрома (ОКС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), обусловливающими высокую сердечно-сосудистую летальность этой категории больных. Изучение морфогенетических белков: фактора роста фибробластов 23 (FGF-23), Клото (Klotho) и гликопротеина склеростина - изменило традиционный взгляд на механизм регуляции кальциево-фосфорного обмена и развитие вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). Установлено, что одним из стимулов увеличения сывороточного уровня FGF-23 при ХБП является снижение почечного клиренса фосфора. FGF-23 наряду с паратиреодным гормоном (ПТГ) участвует в элиминации фосфора, а также, влияя на фермент 1,25-гиалуронидазу в почках, провоцирует дефицит кальцитриола -1,25(OH)2D3. По мере прогрессирования ХБП, несмотря на очень высокий уровень FGF-23, у больных развиваются: гиперфосфатемия, дефицит 1,25(OH)2D3, повышение уровня ПТГ. В то же время физиологическая активность FGF-23 зависит от взаимодействия с гормональным кофактором Klotho, являющимся трансмембранным протеином, который синтезируется в дистальных канальцах почек. Ряд авторов считают, что повышение уровня FGF-23 в крови происходит преимущественно вторично, в результате снижения уровня трансмембранной формы Klotho по мере прогрессирования нефросклероза. В то же время установлено, что циркулирующая форма белка Klotho (sKlotho), образующаяся из трансмембранной путем отщепления с помощью протеаз АДАМ-10 и АДАМ-17, может иметь самостоятельное значение, в том числе - функционировать как гуморальный фактор, обладающий выраженными кардиопротекторными свойствами. В последние годы все больший интерес вызывает также белок склеростин - продукт гена SOST, расположенного на хромосоме 17ql2-q21, который идентифицирован как ингибитор Wnt-сигнального пути. Склеростин продуцируется остеоцитами и подавляет функцию рецептор-связывающего протеина LRP5/6. В его присутствии предшественники остеобластов не подвергаются воздействию Wnt-сигнала, в результате чего процесс дифференциации остеобластов приостанавливается и костеобразование прекращается. Есть основания полагать, что влияние склеростина на Wnt-сигнал может иметь значение и в процессе кальцификации сердца и сосудов при ХБП. Однако роль склеростина в сердечно-сосудистой кальцификации пока окончательно не определена. Ряд авторов считают, что повышенный уровень склеростина при ХБП может тормозить процессы кальцификации и смертность у диализных больных. Кроме того, получены данные, что изменение соотношения FGF-23/sKlotho/cKJiepocTHH является биомаркером поражения сердечно-сосудистой системы и в целом прогноза у больных ХБП. Целью исследования стало изучение роли нарушения соотношения FGF-23/sKlotho/cioiepocTHH в определении сердечно-сосудистого риска у больных ХБП на регулярном гемодиализе (ГД) и гемодиафильтрации (ГДФ) online. Материалы и методы В исследование включены 42 пациента с ХБП стадии 5Д в возрасте 18-55 лет, получавших лечение регулярным ГД или ГДФ online длительностью >6 мес в отделении «искусственная почка» У КБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Возраст пациентов составил в среднем 41,1±13,6 года. Причиной ХБП у больных являлись: хронический гломерулонефрит (ХГН) - у 22, поликистозная болезнь почек - у 10, хронический тубулоинтерстициальный нефрит - у 10. Лечение традиционным ГД получали 22(52,3%) больных, остальные 20 (47,7%) - ГДФ online (в режиме постдилюции -18 и в режиме преддилюции - 2;). У всех больных, помимо общеклинического обследования, включающего традиционные показатели фосфорно-кальциевого обмена (ПТГ, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза) в крови, исследовали сывороточный уровень FGF-23 (Human FGF-23 ELISA kit с использованием моноклональных антител к полной молекуле FGF-23 Merc Milliроге, Канада), sKlotho (Human soluble альфа Klotho ELISA kit с набором анти-Klotho-антител, Takara, Япония) и склеростина (Human sclerostin ELISA kit, Biomedica, Австрия). Определение уровня кардиоспецифичного тропонина I проводили иммуноферментным методом с использованием набора cTnl ELISA (Biomerica, Калифорния, США). У всех больных измеряли уровень АД, в том числе и центрального (аортального), показатель субэндокардиального кровотока (СЭК) - с помощью прибора SphygmoCor (Австралия), выполняли электрокардиографическое (ЭКГ) и эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование, рассчитывали индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), относительную толщину стенок (ОТС) левого желудочка, определяли диастолическую функцию левого желудочка и др. У всех больных оценивали показатели эффективности ГД и ГДФ - Kt/V, URR, влияние диализных методов на сывороточные уровни изучаемых маркеров. Вид основного исследования - когортный, проспективный, перекрестный анализ. Результаты: Учитывая роль АГ как одного из установленных ведущих факторов риска ССО, в том числе и при ХБП, мы оценили связь изучаемых маркеров с уровнем АД (периферического и центрального - по данным сфигмографии). Наиболее сильная - обратная - связь отмечена между ЦсАД и сывороточным уровнем Klotho (г=-0,656; р<0,001). Связи изменения концентрации FGF-23 и склеростина в сыворотке крови с уровнем ЦсАД не выявлено. В то же время отмечена прямая корреляция повышения уровня FGF-23 в сыворотке крови с увеличением ИММЛЖ (г=0,597; р<0,01) у пациентов, имеющих нормальные показатели АД (п=31). Результаты многофакторного анализа всех трех изучаемых биомаркеров (FGF-23, sKlotho, склеростин) подтвердили роль FGF-23 как независимого фактора риска ГЛЖ у обследованных больных ХБП стадии 5Д. Для оценки независимого влияния FGF-23 на риск развития ГЛЖ в сравнении с другими ХБП-ассоциированными факторами (фосфор в сыворотке, ПТГ и ЦсАД) мы провели ROC-анализ. Установлено, что значение сывороточного уровня FGF-23 >812 пг/мл с чувствительностью 83% и специфичностью 87% (площадь под кривой - 0,87) предсказывает наличие ГЛЖ, в то время как повышение сывороточного уровня фосфора >1,8 ммоль/л, ПТГ >400 пг/мл и ЦсАД >140 мм рт.ст. имели меньшую прогностическую значимость (соответственно AUC=0,69; AUC=0,77 и AUC=0,84) у обследованных больных. При оценке характера ремоделирования сердца у обследованных больных установлена прямая ассоциация сывороточного уровня FGF-23 с эксцентрическим вариантом ремоделирования сердца. Для уточнения механизмов повреждения кардиомиоцитов нами изучена связь FGF-23, sKlotho и склеростина ссывороточным уровнем тропонина I как специфического маркера повреждения кардиомиоцитов при ХБП. По данным корреляционного анализа, из всех изученных биомаркеров повышение сывороточного уровня тропонина I достоверно коррелировало с увеличением сывороточного уровня FGF-23 (прямая связь). Нарушение соотношения FGF-23/sKlotho/cклеростин клинически проявлялось симптомами ИБС, нарушениями ритма сердца в ассоциации со снижением показателя субэндокардиального кровотока (коэффициент Buckner) по данным сфигмографии. Снижение кровоснабжения субэндокарда, так же как и нарушение ритма сердца (по данным ЭКГ), отмечалось преимущественно у больных с повышенным уровнем FGF-23 и низким - sKlotho и склеростина. Таким образом, у обследованных больных ХБП нарушение соотношения показателей FGF-23/sKlotho/cклеростин ассоциировано с ремоделированием сердца, а также с клиническими проявлениями ССО (ИБС, ОКС, нарушение ритма сердца), снижением субэндокардиального кровотока при сфигмографии. При этом повышение уровня FGF-23 в сыворотке крови коррелировало также с повышением уровня тропонина I. Кроме того, по данным корреляционного анализа, у больных на ГД более высокие показатели FGF-23 и низкие Klotho и склеростина в сыворотке крови ассоциированы с синдромом неадекватного диализа (Kt/V<1,1), хронического воспаления (С-реактивный белок >10 мг/л), а также со снижением висцерального пула белка (сывороточный уровень альбумина <35 г/л). Нарушение соотношения FGF-23/sKlotho/cклepocтин - повышение сывороточного уровня FGF-23 и снижение уровней sKlotho и склеростина - более выражено у больных, получавших лечение традиционным ГД, по сравнению с показателями больных, длительно (>6 мес) получавших ГДФ online. По данным корреляционного анализа, у больных с терминальной ХПН сохранялась выраженная связь между сывороточным уровнем FGF-23 и наличием гиперфосфатемии (r=0,445; р<0,01). Обсуждение: Полученные нами результаты и данные литературы дают основание рассматривать белок FGF-23 в качестве независимого самостоятельного маркера поражения сердечно-сосудистой системы больных ХБП. Согласно экспериментальным данным, полагают, что заметно увеличенный сывороточный уровень FGF-23 при ХБП приводит к неселективному связыванию с FGF-рецепторами сердца, которые в норме активируются локальными факторами роста, такими как FGF-4. Повышенный уровень FGF-23 прямо ассоциирован с повышенным риском развития ГЛЖ, которая в эксперименте выявлялась при длительной экспозиции с FGF-4. На основании полученных нами результатов, увеличенный уровень FGF-23 в сыворотке крови является фактором риска ГЛЖ у пациентов с ХБП, независимо от уровня ЦсАД, сывороточного уровня Klotho, склеростина, фосфора и ПТГ. Интересными представляются данные G.S. Di-Marco и соавт., отмечавших прогипертрофический эффект повышенных уровней FGF-23 и FGF-4 в сыворотке крови на кардиомиоциты. Этот эффект исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что, по мнению авторов, свидетельствует о прямом воздействии FGF-23 на рецепторы FGF-4 в миокарде, независимо от белка sKlotho. Важно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них АГ. В проведенном нами исследовании выявлена прямая ассоциация повышения концентрации FGF-23 в сыворотке крови с увеличением уровня тропонина I у диализных пациентов. Эти данные согласуются с результатами исследования К. Smith и соавт., в котором отмечена прямая связь между повышением уровня FGF-23 в сыворотке крови и выявлением в крови маркеров повреждения миокарда - HS-cTnl (сердечный тропонин I) и HS-cTnT (сердечный тропонин Т), что подтвержает кардиотоксическое действие FGF-23 при ХБП. По нашим данным, влияние sKlotho на миокард, скорее всего, не является прямым у больных с терминальной стадией ХБП, что подтверждается отсутствием его значимой корреляции с уровнем тропонина I и ремоделированием миокарда, по данным многофакторного анализа. В то же время наличие взаимосвязи sKlotho с уровнем АД и четко установленной, по данным литературы, связи с кальцинозом сосудов может свидетельствовать о вторичном влиянии снижения уровня sKlotho на ремоделирование сердца (через усиление кальциноза сосудов и повышение уровня АД) с развитием концентрического варианта ремоделирования сердца (концентрическая ГЛЖ + гипертрофическая КМП). У наблюдаемых нами больных отмечался высокий уровень гликопротеина склеростина - установленного ингибитора Wnt-сигнального пути, через который осуществляется регуляция костеобразования. В последние годы взаимоотношения повышенного сывороточного уровня склеростина с другими регуляторами минерально-костных нарушений при ХБП (МКН-ХБП), такими как сывороточный уровень FGF-23 и растворимая форма Klotho (sKlotho), а также уремическими факторами риска прогрессирования ХБП и развития ее осложнений (воспаление, анемия, белково-энергетическая недостаточность, гиперфосфатемия и др.), активно изучаются. Полагают, что повышение экспрессии склеростина остеоцитами играет существенную роль в патофизиологии МКН-ХБП, в частности, повышает резистентность костной ткани к ПТГ. По мнению ряда авторов, повышение сывороточного уровня склеростина ассоциировано также с менее выраженной степенью кальциноза сосудов и с лучшим прогнозом у больных ХБП. По нашим данным, повышение сывороточного уровня склеростина ассоциировано с меньшим снижением субэндокардиального кровотка, меньшей выраженностью симптомов ИБС и нарушений ритма. В то же время достоверно значимой корреляции с уровнем тропонина I не получено, но направление связи (отрицательная связь) может свидетельствовать скорее в пользу его протекторного, чем токсического влияния при ХБП. Нарушение соотношения FGF-23/sKlotho/cклеростин - повышение сывороточного уровня FGF-23 и снижение уровней sKlotho и склеростина, по нашим данным, более выражено у больных, получавших лечение традиционным ГД по сравнению с показателями больных, длительно (>6 мес) получавших ГДФ online. Вероятно, поскольку ГДФ обеспечивает более эффективную элиминацию фосфора, провоспалительных цитокинов и коррекцию ацидоза, чем традиционный ГД, то эти эффекты ГДФ, с нашей точки зрения, могут быть мерой профилактики гиперпродукции FGF-23 и снижения продукции белка sKlotho и склеростина.

Авторы:

Издание: Терапевтический архив
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 6.-С.48-54. Библ. 21 назв.
Просмотров: 68