Некоторые аспекты клинической эффективности вакцинации против синегнойной инфекции у детей с хронической патологией дыхательной системы

Аннотация:

Синегнойная инфекция (СИ) является наиболее актуальной проблемой у пациентов с муковисцидозом (MB) и врожденными пороками развития легких (ВПРЛ). Увеличение уровня резистентности возбудителя к антибактериальным препаратам обусловливает поиск новых методов лечения и профилактики СИ. Цель работы - оценить способность вакцины против P. aeruginosa оказывать положительное воздействие на клиническое течение MB и ВПРЛ. В исследование были включены дети с MB и ВПРЛ, инфицированные и неинфицированные P. aeruginosa, в возрасте от 7 до 17 лет, находившиеся на лечении в отделении пульмонологии. В 1-ю группу вошли 47 пациентов, вакцинированных против СИ, во 2-ю (группу сравнения) - 67 невакцинированных. Исходно через 6 и 12 мес наблюдения оценивали нутритивный статус, функцию внешнего дыхания и микробиологический пейзаж мокроты, а также регистрировали частоту заболеваний острыми респираторными инфекциями и обострений основного заболевания, определяли частоту применения антибактериальных препаратов у пациентов с различным исходным уровнем IgG-антител к P. aeruginosa. В результате у 3 из 7 неинфицированных пациентов после вакцинации была обнаружена P. aeruginosa; в группе сравнения данный возбудитель выявлен у 4 больных из 30 неинфицированных. Через 12 мес после вакцинации у детей с исходно низким уровнем IgG-антител выявлено уменьшение количества эпизодов острых респираторных инфекций (ОРИ) в 2 раза (р<0,46); у пациентов с исходно средним уровнем антител не выявлено изменений клинических показателей; с исходно высоким уровнем IgG-антител снижение частоты обострений - в 3,3 раза (р<0,39) и курсов антибактериальных препаратов - в 2,7 раза (р<0,47). В группе сравнения изменений клинических показателей не выявлено (р>0,5). Заключение. Введение вакцины против синегнойной инфекции может оказывать различный терапевтический эффект у пациентов с MB и ВПРЛ с исходно различными уровнями IgG-антител к P. aeruginosa. Болезни органов дыхания у детей являются одной из наиболее актуальных проблем педиатрии и здравоохранения в целом в связи с неуклонным ростом их количества в течение последних десятилетий. Среди болезней органов дыхания у детей большую часть составляют хронические неспецифические заболевания легких, к которым в том числе относят врожденные пороки развития легких (ВПРЛ) и муковисцидоз (MB). В патогенезе данных заболеваний ведущим звеном является нарушение мукоцилиарного клиренса, что приводит к накоплению патогенных микроорганизмов и развитию обострения хронического бронхолегочного процесса. По данным разных исследователей, в 60-80% случаев обострение хронического бронхита у детей с ВПРЛ вызвано Н. influenzae, в 20-30% - S. pneumoniae. Спектр возбудителей при MB отличается от такового при других формах хронических неспецифических заболеваний легких. В первую очередь респираторный тракт инфицируют 5. aureus и Н. influenzae, реже - представителями семейства Enterobacteriaceae. В дальнейшем в большинстве случаев происходит присоединение P. aeruginosa, в том числе и в ассоциациях с другими патогенами. Эрадикация данного возбудителя возможна только на стадии ранней колонизации, поэтому лечение антибактериальными препаратами начинают сразу же после выявления этого микроорганизма. Характерной особенностью синегнойной палочки является естественная резистентность ко многим антибактериальным препаратам. Вынужденное частое применение антибактериальных препаратов приводит к расширению спектра устойчивости к ним и формированию полирезистентности P. aeruginosa. У больных MB хроническая синегнойная инфекция является основной причиной значительного снижения показателей прогнозируемой продолжительности жизни и возникновения неблагоприятных исходов, в том числе летальных. Описанные особенности течения синегнойной инфекции у пациентов с MB и ВПРЛ диктуют необходимость поиска новых профилактических программ и методов лечения синегнойной инфекции. Одним из таких подходов может стать вакцинация. В начале 1970-х гг. была создана вакцина на основе очищенных липополисахаридов синегнойной палочки 7 иммунотипов, выделенных Н.В. Fisher и соавт. Однако исследователи столкнулись с проблемой высокой реактогенности данного типа вакцин. В связи с этим были разработаны вакцинные препараты на основе рибосом, белков наружной мембраны (ОМР), с использованием только полисахаридной части липополисахаридов P. aeruginosa, а также создана конъюгированная вакцина на основе полисахарида клеточной стенки возбудителя. Однако большинство вышеупомянутых работ по созданию вакцин против P. aeruginosa проходило только стадию доклинических испытаний или по разным причинам было прекращено на II и III стадиях клинических исследований. В России в 2011 г. была зарегистрирована вакцина против синегнойной палочки, разработанная и сертифицированная в Польше в 1983 г. Эффективность вышеупомянутой вакцины ранее изучалась у детей и взрослых с ожоговыми ранами, хирургическими вмешательствами и длительно находившихся на искусственной вентиляции легких. Однако в доступных источниках литературы данных об исследованиях указанного вакцинного препарата у больных MB и другими формами хронических неспецифических заболеваний легких не найдено. Описаны исследования иммуногенности, безопасности и способности вакцин предотвращать развитие синегнойной инфекции. Однако найти сведения, касающиеся терапевтического эффекта вакцинации против P. aeruginosa, не удалось. Данный эффект был описан на примере иммунизации против пневмококковой инфекции, гемофильной инфекции типа b у пациентов с различной бронхолегочной патологией. Цель исследования - оценить способность вакцины против P. aeruginosa оказывать положительное воздействие на клиническое течение MB и ВПРЛ. Материал и методы. В исследование были включены 108 детей в возрасте от 7 до 17 лет с диагнозом «муковисцидоз» (88 человек), «легочно-кишечная форма» и «врожденные пороки развития легких» (20 человек). В 1-ю группу вошли 47 пациентов, вакцинированных против синегнойной инфекции на фоне базисной терапии. Из них 38 человек с MB (33 пациента инфицированы синегнойной палочкой, 5 неинфицированных) и 9 детей с ВПРЛ (7 инфицированных P. aeruginosa, 2 ребенка не инфицированы). Средняя продолжительность течения хронической синегнойной инфекции составила 2,0±0,2 года. Во 2-ю группу (сравнения) был включен 61 пациент, получавший только базисную терапию. В том числе 50 детей с MB, среди которых инфицированы P. aeruginosa 24 ребенка, не инфицированы 26 детей; с диагнозом ВПРЛ наблюдали 11 пациентов (7 были инфицированы P. aeruginosa, 4 - не инфицированы). Средняя продолжительность течения хронической синегнойной инфекции составила 1,27+0,19 года. Согласно Европейскому и Российскому консенсусам по ведению пациентов с муковисцидозом, всем назначали базисную терапию (антибактериальную, ферментную, муколитическую). Пациенты с диагнозом «врожденный порок развития легких» получали аналогичную терапию, за исключением ферментных препаратов. Вакцинацию против синегнойной инфекции проводили препаратом, представляющим собой поливалентную вакцину производства АО «БИОМЕД» (АО ИБСВ «БИОМЕД», Польша), в соответствии с протоколом исследования, утвержденным локальным этическим комитетом (протокол № 2 от 22 ноября 2013 г.). Вакцинацию осуществляли в стационаре после начала терапии, направленной на купирование обострения основного заболевания и стихания острого процесса, нормализации клинико-лабораторных показателей. Вакцину вводили согласно инструкции с учетом противопоказаний, внутримышечно, 5 инъекций через день, с увеличением дозы с 0,2 до 1,0 мл. У всех наблюдаемых до вакцинации определяли уровень IgG-антител к P. aeruginoisa методом иммуноферментной агглютинации (ИФА) с использованием коммерческой тестсистемы Pseudomonas-CF-IgG ELISA Kit («Statens serum Institute», Дания). Микробный пейзаж мокроты изучали при первичном обследовании больных, через 6 и 12 мес. Определяли видовой состав микроорганизмов, изучали биологические свойства выделенных штаммов P. aeruginosa (мукоидный/немукоидный вариант) с определением чувствительности к антибактериальным препаратам. Клиническую эффективность вакцинации против P. aeruginosa детей с MB и ВПРЛ оценивали с учетом следующих групп показателей: функции внешнего дыхания (ФВД) определяли объем форсированного выдоха за 1 мин (ОФВД форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ); числа заболеваний острыми респираторными инфекциями (ОРИ); частоты обострений основного заболевания; количества эпизодов применения антибактериальных препаратов, помимо базисного курса терапии, и индекса массы тела (ИМТ) ребенка. ИМТ рассчитывали с использованием программы ВОЗ для детей старше 5 лет (WHO Anthro plus) и оценивали в системе перцентилей. В зависимости от полученных результатов дети были разделены на группы: с низким значением ИМТ (до 25-го перцентиля включительно); средним значением (26-75-й перцентиль) и с высоким значением (76-100-й перцентиль). Нутритивный статус и функцию внешнего дыхания оценивали исходно и через 6, 12 мес наблюдения. Учитывая сезонность заболеваемости ОРИ и связанных с ними эпизодов обострений основного заболевания, а также применения антибактериальных препаратов, оценку данных показателей проводили при первичном обследовании и через 12 мес наблюдения. Частоту заболеваний ОРИ и обострений основного заболевания учитывали по дневникам самонаблюдения, которые выдавали при выписке ребенка из стационара, а также использовали медицинскую документацию. Статистическая обработка полученных данных проведена с применением пакетов прикладных программ Microsoft Excel, версия 2010, Statistica for Windows, версия 2010,Attestat, версия 2010, с использованием непараметрических критериев. Для описания вариационных рядов использовали среднее арифметическое с учетом ошибки М±m. Различия между показателями считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты и обсуждение. В проведенном исследовании для оценки способности предотвращения колонизации P. aeruginosa верхних дыхательных путей у 7 пациентов, исходно неинфицированных, проводилась вакцинация с исследованием микробиологического пейзажа мокроты через б и 12 мес. После иммунизации у 3 (42,86%) детей с MB был выявлен рост синегнойной палочки. Из них у 1 ребенка P. aeruginosa была выявлена через 6 мес наблюдения на фоне иммуносупрессивной терапии, так как сразу после вакцинации он перенес трансплантацию печени. У 2 детей на фоне базисной терапии P. aeruginosa была выявлена спустя 12 мес после вакцинации. У пациентов с ВПРЛ случаев инфицирования P. aeruginosa после вакцинации не отмечено. Во 2-й группе рост указанного микроорганизма выявлен у 4 (13,33%) из 30 пациентов, ранее неинфицированных P. aeruginosa. Необходимо отметить, что небольшая численность группы затрудняет статистическую оценку профилактического эффекта применения вакцины против P. aeruginosa. Наряду с этим в исследованиях, проведенных с использованием ранее созданных вакцин, также была показана их низкая способность предотвращать инфицирование дыхательных путей P. aeruginosa. Отсутствие профилактического эффекта вакцин против возбудителя синегнойной инфекции у больных MB, вероятно, может быть связано и с особенностями поствакцинального иммунного ответа при вакцинации смесью полисахридов P. aeruginosa (имеет значение технология разработки препарата, механизм действия), а также, возможно, наличием у пациентов различных типов мутаций гена CFTR или дефектов в экспрессии каскада медиаторов Т-В-клеток. Особенности формирования поствакцинального иммунного ответа у таких пациентов с MB и ВПРЛ остаются малоизученными и требуют дальнейшего исследования. Для оценки клинического эффекта вакцинации против синегнойной инфекции исследовали функциональный статус бронхолегочного аппарата путем определения динамики показателей ФЖЕЛ и ОФВ; как наиболее объективно отражающих тяжесть течения заболевания и эффективность терапии пациентов с MB и ВПРЛ. При изучении параметров функции внешнего дыхания у детей с MB и ВПРЛ, а также у пациентов в группе сравнения в поствакцинальном периоде статистически значимых изменений (р>0,05) не выявлено (рис. 1-4). Вероятно, отсутствие изменений в динамике ФЖЕЛ и ОФВ1 было связано с невозможностью добиться восстановления функциональной активности поврежденной легочной ткани с помощью вакцинации. Статистически значимых различий в группах наблюдения и сравнения не выявлено (р>0,05). Необходимо отметить, что вакцинация косвенно может оказать влияние на данные показатели за счет сдерживания интенсивности нарастания воспалительного процесса и, соответствен но, улучшать течение заболевания вследствие иммуномодулирующего действия вакцины, приводящего к снижению частоты острых респираторных инфекций, обострений заболевания и усиления резистентности организма больного к возбудителю. Немаловажное значение в оценке тяжести течения заболевания у детей с MB и ВПРЛ имеет определение их нутритивного статуса. В группе вакцинированных исходно доля пациентов с MB и ВПРЛ с низкими значениями ИМТ (44,74 и 33,33%) была сопоставима (46,0 и 36,4%) с группой сравнения (р>0,05). Через 6 и 12 мес достоверных изменений в группе вакцинированных пациентов с MB (51,4 и 45,7%) и ВПРЛ (11,1 и 22,2%), а также в группе сравнения (44,0% через б и 12 мес у пациентов с MB; 27,3% через 6 и 12 мес у больных ВПРЛ) не выявлено (р>0,05). При сопоставлении показателей вакцинированных больных и группы сравнения достоверных различий не выявлено (р>0,05). Доли пациентов с MB с исходно средними и высокими показателями в группе вакцинированных (47,4 и 7,9%) и в группе сравнения (44,0 и 10,0%) статистически не различались (р>0,05). Через б мес после вакцинации значимых изменений в группе привитых больных (45,7 и 2,9%) и в группе сравнения (48,0 и 8,0%) не выявлено (р>0,05). Также не выявлено статистически значимых изменений через 12 мес в группе вакцинированных (48,6 и 5,7%) и в группе сравнения (50,0 и 6,0%). Доля вакцинированных пациентов с ВПРЛ со средними и высокими значениями через 6 мес наблюдения значимо не изменилась как внутри группы вакцинированных (87, 9 и 0%), так и в сопоставлении с группой сравнения (72,7 и 0%). Через 12 мес наблюдения в данных группах не установлено значимых изменений доли пациентов со средними и высокими значениями ИМТ (77,8 и 0% у вакцинированных; 72,7 и 0% в группе сравнения). Изменение нутритивного статуса пациентов с MB зависит от функционального состояния их организмов и возможностей иммунной системы. Неспецифического стимулирующего действия вакцинации на иммунную систему, как и уменьшения активности воспалительного процесса, по-видимому, недостаточно для улучшения нутритивного статуса больных MB. В то же время у данных групп пациентов важным является отсутствие негативного влияния иммунизации на течение основного заболевания. Необходимо отметить, что потеря массы тела привитого в поствакцинальном периоде является одним из факторов, характеризующих реактогенность препарата, и обязательно изучается при клинической апробации иммунобиологических препаратов. Поскольку вакцина против синегнойной инфекции является иммунобиологическим препаратом, содержащим антигены бактериальной клетки, можно предположить, что, кроме создания специфического иммунитета, ее введение оказывает неспецифическое воздействие, выражающееся в усилении резистентности к респираторным инфекциям, что было доказано при применении других вакцинных препаратов. В связи с этим важным представлялось исследование изменения частоты присоединения ОРИ в течение года от начала вакцинации пациентов с MB и ВПРЛ. Критерием распределения пациентов на подгруппы служили исходные значения IgG-антител к P. aeruginosa. Для этого все провакцинированные пациенты (n=44), в зависимости от исходного уровня антител к P. aeruginosa были разделены на 3 группы: группа А (n=16) - дети с низким уровнем антител (от 0 до 100 усл. ед.); группа В (n=13) - со средним (от 101 до 200 усл. ед.); группа С (n=15) - с высоким (более 201 усл. ед.). Учитывая, что в группу А вошли дети, как инфицированные, так и неинфицированные P. aeruginosa, в дальнейшем данная группа была разделена на 2 подгруппы: А1 (n=7) дети без хронической синегнойной инфекции (ХСИ), А2 (n=9) - дети с ХСИ. В группе А1, в которую вошли пациенты с низким уровнем антител, неинфицированные P. aeruginosa, через 12 мес после иммунизации против синегнойной палочки не выявлено какой-либо динамики в частоте регистрации ОРИ по сравнению с исходными показателями (см. таблицу). У пациентов группы А2 через 12 мес количество регистрируемых эпизодов ОРИ снижалось в два раза (см. таблицу). Частота обострений основного заболевания и применения антибактериальных препаратов сверх базисной терапии не изменялась (р>0,05). В группе В не установлено достоверных изменений клинических показателей (количество эпизодов ОРИ, частота обострений основного заболевания и случаев применения антибактериальных препаратов, помимо базисного курса) через год после вакцинации (см. таблицу). В группе С при исследовании клинических показателей было выявлено статистически значимое (р<0,05) снижение частоты обострений и применения антибактериальных препаратов (см. таблицу). Число зарегистрированных эпизодов ОРИ в течение года наблюдения у данной группы пациентов значимо не изменилось (р>0,05). Выявленные изменения, вероятно, связаны с различными механизмами иммунного ответа на введение вакцины и активацию врожденного и адаптивного иммунитета. Возможно, вакцинация пациентов, у которых нет колонизации слизистой бронхолегочного аппарата P. aeruginosa, сначала приводит к созданию Т-зависимого иммунного ответа путем образования клеток памяти и не сопровождается изменением клинических показателей, в то время как у ранее инфицированных пациентов поствакцинальный иммунный ответ происходит с вовлечением уже существующих клеток памяти, что клинически выражается в уменьшении частоты ОРИ за счет активации других звеньев иммунной системы. Известно, что обострения заболевания у пациентов с MB и ПВРЛ связаны с накоплением большого количества микроорганизмов в респираторном тракте. У пациентов с исходно высокими уровнями антител к P. aeruginosa вакцинация, возможно, в большей степени стимулирует макрофагальномоноцитарное звено, что сопровождается лучшей элиминацией возбудителя и клинически выражается уменьшением частоты обострений и связанных с ними эпизодов применения антибактериальных препаратов. Однако отсутствие изменений у пациентов с низкими уровнями IgG-антител к P. aeruginosa требует более глубокого и детального изучения особенностей поствакцинального иммунного ответа. Вероятно, одним из путей достижения формирования специфических антител, так же как и активацией субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, может быть сочетанное введение вакцины с иммунокорригирующими препаратами, достаточно изученное при вакцинации пациентов с различными отклонениями в состоянии здоровья. Таким образом, проблема лечения и профилактики синегнойной инфекции у больных ВПРЛ и MB остается актуальной. Поиск новых методов усовершенствования ее лечения с применением вакцины, содержащей структурные и внеклеточные антигены, показало возможность предотвращать развитие синегнойной инфекции лишь у отдельных групп пациентов с ВПРЛ и MB. Вероятно, эффективность применения данного препарата зависит не только от его антигенного состава, но и от особенностей поствакцинального иммунного ответа пациентов, а также особенностей взаимодействия возбудителя и организма больного. Однако профилактическое действие вакцин - это лишь один аспект их применения. В многочисленных исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких, врожденными пороками развития легких, часто и длительно болеющих детей был показан терапевтический эффект применения вакцин против пневмококковой инфекции и гемофильной инфекции типа b. В данном исследовании схожее воздействие выявлено при иммунизации против синегнойной инфекции детей с ВПРЛ и MB. Это позволяет предположить, что применение вакцин как дополнительного терапевтического подхода у этих больных повысит эффективность проводимого лечения и позволит уменьшить число госпитализаций, обусловленных обострением заболевания.

Авторы:

Издание: Инфекционные болезни. Новости. Лечение. Обучение.
Год издания: 2018
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.98-106. Библ. 42 назв.
Просмотров: 48