Дальневосточный государственный медицинский университет Поиск | Личный кабинет | Авторизация
Поиск статьи по названию
Поиск книги по названию
Каталог рубрик
в коллекциюДобавить в коллекцию

Факторы, влияющие на результаты анальгетической терапии. Результаты российского многоцентрового исследования НОТА (НПВП для Обезболивания: Терапевтический Анализ)


Аннотация:

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - основные средства контроля боли при распространенных скелетно-мышечных заболеваниях, таких как остеоартрит (OA) и неспецифическая боль в спине (НБС). Однако до настоящего времени не изучены факторы, влияющие на эффективность этих препаратов. Цель исследования: Определить факторы, влияющие на эффективность НПВП. Материалы и методы. Проведено наблюдательное исследование, в котором оценивалась эффективность 2-недельного курса НПВП при OA и НБС в реальной клинической практике. Исследуемую группу составили 3604 больных с OA и НБС (60,6% женщин и 39,4% мужчин, средний возраст - 55,0±13,4 года). Согласно плану исследования, оценивались результаты применения ацеклофенака (Аэртал) и любых других НПВП, назначенных лечащими врачами (соотношение назначений 1:1). Основным критерием эффективности была частота полного купирования боли через 2 нед после начала терапии. Дополнительно определялась динамика боли и самочувствия по 10-балльной числовой рейтинговой шкале (ЧРШ). Для выявления факторов, влияющих на эффективность НПВП, проведено сопоставление частоты купирования боли у пациентов, имевших и не имевших изучаемые факторы, с определением показателя отношения шансов (OLU). Результаты и обсуждение: Большинство больных получали ацеклофенак (54,9%), а также диклофенак (2,0%), кетопрофен (1,9%), лорноксикам (2,2%), мелоксикам (13,7%), напроксен (2,1%), нимесулид (5,8%), целекоксиб (5,9%), эторикоксиб (7,1%) и другие НПВП (4,4%); 56,2% больных получали миорелаксанты, в основном толперизон (74,7%), витамины группы В (10,4%), а также ингибиторы протонного насоса (42,8%). Купирование боли достигнуто у 54,8% пациентов. Снижение уровня боли и улучшение общего самочувствия составило (по ЧРШ) 63,9±13,4% и 61,7+14,8% соответственно. Эффективность ацеклофенака оказалась выше, чем в целом в группе: при его использовании боль купирована у 59,9% больных. Нежелательные явления при использовании ацеклофенака отмечены у 2,3% больных, других НПВП - от 2,4 до 14,1%. Вероятность купирования боли оказалась выше у мужчин: ОШ 1,239 (95% доверительный интервал - АИ - 1,08-1,418; р=0,002), у имевших первый эпизод боли - ОШ 3,341 (95% ДИ 2,873-3,875; р=0,000), хороший «ответ» на НПВП в анамнезе - ОШ 1,656 (95% ДИ 1,385-1,980; р=0,000) и получавших НПВП в комбинации с миорелаксантами - ОШ 1,218 (95% ДИ 1,067-1,390; р=0,004). Эффект терапии ниже у больных 65 лет и старше - ОШ 0,378 (95% ДИ 0,324-0,442; р=0,000), с индексом массы тела >30 кг/м2 - ОШ 0,619 (95% ДИ 0,529-0,723; р=0,000), с выраженной болью (>7 баллов ЧРШ) - ОШ 0,662 (95% ДИ 0,580-0,756; р=0,002), с болью, возникающей в покое, - ОШ 0,515 (95% ДИ 0,450-0,589; р=0,000), ночью - ОШ 0,581 (95% ДИ 0,501-0,672; р=0,000) и наличием чувства скованности - ОШ 0,501 (95% ДИ 0,438-0,573; р=0,000). Результаты лечения достоверно хуже при сочетании боли в спине и суставах, а также боли в области trochanter major и «гусиной лапки» (р<0,001). Заключение: НПВП являются средством выбора для лечения боли при НБС и OA. Ацеклофенак эффективен и безопасен при данной патологии. При проведении анальгетической терапии следует учитывать факторы, влияющие на эффективность лечения: пожилой возраст, избыточную массу тела, недостаточный эффект НПВП в анамнезу, выраженную боль, признаки «воспалительной» боли, множественные источники болевых ощущений. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) активно используются в клинической практике как действенные и удобные средства для купирования боли, вызванной повреждением и воспалением. Особенно широко эти лекарства применяют для лечения неспецифической боли в спине (НБС) и остеоартрита (OA) - заболеваний, с которыми связано наибольшее число эпизодов развития острой и хронической скелетно-мышечной боли в современной популяции. Благодаря своему основному фармакологическому эффекту - блокаде циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) и подавлению синтеза провоспалительных простагландинов -НПВП влияют на развитие ключевых процессов, лежащих в основе появления и хронизации болевых ощущений. НПВП предупреждают активацию периферических болевых рецепторов, образование провоспалительных медиаторов, цитокинов и продуктов перекисного окисления, хемотаксис макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов, процесс синтеза агрессивных ферментов (каспазы, металлопротеиназы), апоптоз, неоангиогенез, активацию костной резорбции и т.д. В соответствии с российскими и международными рекомендациями, НПВП являются препаратами выбора для купирования острой/подострой НБС. При OA, согласно алгоритму лечения этого заболевания, разработанному международной группой экспертов ESCEO, НПВП следует назначать при неэффективности немедикаментозной терапии и медленнодействующих противовоспалительных средств (МДПВС, «хондропротекторов»), причем использовать НПВП следует «прерывисто или постоянно (продолжительными циклами)». Число «потребителей» НПВП очень велико и все время растет: на 2016 г. в нашей стране зарегистрировано 19,2 млн людей с болезнями костно-мышечной системы, большинство из которых составляют больные OA и НБС. О потребности в НПВП можно судить по объему реализации этих препаратов. Так, за 2017 г. в России продано 125 млн упаковок различных НПВП, среди которых 91,74 млн пришлось на таблетки и капсулы, а 22,67 млн - на инъекционные формы. Хотя НПВП занимают позицию наиболее востребованного класса анальгетиков уже более 110 лет, многие аспекты их клинического применения до конца не изучены. Так, далеко не все больные являются «ответчиками» на НПВП, и в ряде случаев при типичной ноцицептивной боли (в том числе при OA и НБС) эффект этих препаратов оказывается недостаточным или отсутствует вовсе. Согласно данным многочисленных наблюдательных и рандомизированных клинических исследований (РКИ), значительное уменьшение боли на фоне регулярного приема НПВП отмечается примерно у 50-60% пациентов. Очевидно, существуют факторы, которые существенно влияют на терапевтический потенциал НПВП. Однако в мировой медицинской литературе есть лишь единичные работы, посвященные изучению данной проблемы. Выделение факторов, влияющих на эффективность обезболивающей терапии при использовании НПВП, представляется интересным и актуальным для современной медицинской науки, поскольку может позволить в существенной степени улучшить контроль боли у пациентов, страдающих заболеваниями костно-мышечной системы. Для изучения этого вопроса проведено наблюдательное исследование НОТА (НПВП для Обезболивания: Терапевтический Анализ). Материалы и методы Исследование НОТА представляет собой ретроспективный анализ использования НПВП для кратковременного лечения боли у пациентов с OA коленного или тазобедренного суставов и НБС в реальной клинической практике. Материалом для анализа послужили результаты применения НПВП в течение >2 нед, зафиксированные лечащими врачами в медицинской документации. Исследование носило не интервенционный характер: показания для назначения терапии, выбор препарата, необходимость в дополнительных лекарственных средствах определялись лечащими врачами исходя из имеющихся клинических рекомендаций и собственного опыта. В исследовании приняли участие врачи, которые в своей повседневной деятельности занимаются лечением OA и НБС. Каждый из них должен был оценить за 1 мес работы не менее 10 законченных случаев применения НПВП при этих заболеваниях. В соответствии с планом исследования врачи оценивали применение ацеклофенака (Аэртал®) - хорошо известного российским специалистам и широко используемого в отечественной медицинской практике НПВП, а также любых других представителей этой лекарственной группы (соотношение назначений 1:1). Критерии включения в исследование: возраст >18 лет, наличие показаний для назначения НПВП (выраженная скелетно-мышечная боль, >4 баллов по 10-балльной числовой рейтинговой шкале - ЧРШ), а также возможность оценить состояние больного через 2 нед терапии. В исследуемую группу вошли 3604 больных с OA и НБС (60,6% женщин и 39,4% мужчин, средний возраст -55,0±13,4 года). У 33,5% пациентов отмечался первый эпизод боли, у 39,6% - рецидивирующие эпизоды, у 26,9% постоянная боль в суставах и/или спине. В случае рецидивирующей боли два эпизода обострения в течение последнего года отмечены у 49,0%, три эпизода - у 28,8%, четыре эпизода - у 11,2%, пять и более эпизодов - у 11 % пациентов. Основные клинические проявления отмечены в табл. 1. Существенная часть больных имели признаки «воспалительной боли» (болевые ощущения, возникающие в ночное время и в состоянии покоя); помимо боли в суставах и спине, у значительного числа пациентов также отмечались признаки энтезопатии (боли в области большого вертела бедренной кости и «гусиной лапки»). Большинство пациентов (79,9%) ранее получали НПВП, причем 32,5% принимали их «по требованию» 20,9% - короткими курсами (до 5 дней), а 46,6% - продолжительными курсами (>5 дней) или постоянно. При этом лишь 22,7% оценивали эффект НПВП в анамнезе как хороший, 57,1% - как удовлетворительный, а 20,2% - как низкий. При опросе больных выявлено, что на фоне приема НПВП в анамнезе у них отмечалось появление следующих нежелательных явлений (НЯ): диспепсия - у 39,6%, язва желудка или двенадцатиперстной кишки - у 2,5%, повышение артериального давления - у 19,1%, кожные аллергические реакции - у 4,1%. Существенная часть пациентов имели коморбидные за болевания, наиболее часто - диспепсию и АГ. Основной критерий оценки эффективности НПВП частота полного купирования боли через 2 нед после начала терапии. Дополнительно определялась динамика боли и самочувствия пациентов по 10-балльной ЧРШ, где 0 - отсутствие боли и отсутствие ухудшения самочувствия, 10-максимально выраженная боль и максимально выраженное ухудшение самочувствия. Также учитывалась субъективная оценка больными эффективности лечения по шкале 0-5 баллов, где 0 - ухудшение, а 5 - превосходный эффект. Был проведен анализ частоты и характера НЯ, возникших на фоне терапии. Статистический анализ проводился с помощью программы SPSS 17.0. Все количественные параметры представлены в статье в виде М±6 (среднее значение ± стандартное отклонение). Для сравнения качественных параметров использован точный тест Фишера. Для выявления факторов, влияющих на эффективность НПВП, проведено сопоставление частоты полного купирования боли у пациентов, имевших и не имевших изучаемые факторы, с определением показателя отношения шансов (ОШ). Результаты: Большинство больных получали ацеклофенак (54,9%); кроме этого препарата, использовались диклофенак (2,0%), кетопрофен (1,9%), лорноксикам (2,2%), мелоксикам (13,7%), напроксен (2,1%), нимесулид (5,8%), целекоксиб (5,9%), эторикоксиб (7,1%), а также другие НПВП (4,4%). Кроме НПВП, большей части больных (56,2%) назначались миорелаксанты, в основном толперизон (Мидокалм; 74,7%), витамины группы В (10,4%), различные МДПВС -«хондропротекторы» (9,5%), парацетамол (2,7%), а также ингибиторы протонного насоса (ИПН; 42,8%). Проводимая терапия позволила добиться купирования боли у большинства пациентов (54,8%), причем эффект достоверно выше при НБС, чем при OA коленного и тазобедренного суставов (р<0,001;). У тех больных, у которых не достигнуто полное купирование боли, ее интенсивность значительно уменьшилась. Так, снижение уровня боли и улучшения общего самочувствия составило (по ЧРШ) 63,9±13,4 и 61,7±14,8%. Хороший эффект терапии подтверждает субъективная оценка больных: так, оценку 4 и 5 (т. е. «хороший» и «отличный» результат) дали 74,5% пациентов. Сравнение эффективности различных НПВП показало, что их терапевтический потенциал примерно одинаков: доля больных с полным или почти полным прекращением боли варьировала от 45,2% при использовании нимесулида до 59,9% при использовании ацеклофенака. Доля НЯ относительно невелика и оказалась минимальной на фоне приема ацеклофенака (2,3%) и максимальной при использовании диклофенака (14,1%). Основные НЯ - диспепсия и повышение артериального давления. О серьезных НЯ, потребовавших специального лечения или госпитализации, врачи - участники исследования не сообщали. Главная часть нашей работы - выявление факторов, влияющих на терапевтический потенциал НПВП. Для этого мы сопоставили частоту купирования боли у пациентов, имевших и не имевших те или иные анамнестические и клинические особенности. Данный анализ представлен в табл. Как видно, мужской пол, первый эпизод боли в суставах и/или спине, хороший эффект НПВП в анамнезе и комбинация НПВП с миорелаксантами ассоциировались с достоверно лучшим результатом терапии. Возраст >65 лет, диагноз OA, ИМТ >30 кг/м2, исходно сильная боль, «стартовая» боль, боль в покое и ночью, скованность, боль в области большого вертела бедренной кости и «гусиной лапки», а также сочетание OA с болью в спине и, наоборот, ИБС и болей в суставах четко ассоциировались с более низким действием НПВП. Обсуждение: Полученные данные подтверждают целесообразность применения НПВП как средства первой линии при скелетно-мышечной боли, связанной с такими распространенными заболеваниями, как OA и НБС. Назначение НПВП позволило добиться купирования боли у половины пациентов с OA и большей части пациентов с НБС, а также значительного снижения интенсивности боли у тех пациентов, у которых не достигнуто ее полного прекращения. Почти 3/4 пациентов удовлетворены проведенным лечением: 74,5% оценили его результат как «хороший» или «отличный». Следует также отметить хорошую эффективность и переносимость ацеклофенака, который использовался в половине случаев, включенных в настоящий анализ. По частоте купирования боли (59,9%) он не уступал другим НПВП и даже превосходил многие из них. Аналогично, он демонстрировал хорошую переносимость: процент НЯ при его использовании - существенно наименьший среди всех НПВП (2,3) и достоверно ниже, чем при использовании диклофенака (14,1). Наши данные подтверждают результаты многочисленных исследований, показавших хороший анальгетический потенциал и безопасность ацеклофенака. Анализ этих работ, в частности, проведен М. Dolley и соавт., которые оценили данные 13 РКИ (n=3574), а также серии наблюдательных, когортных и не рандомизированных исследований (n=142 746). Ацеклофенак продемонстрировал эффективность в отношении купирования боли у пациентов с ревматическими и неревматическими заболеваниями, а также улучшения функции суставов и позвоночника. Он не уступал другим популярным НПВП или показал преимущество в сравнении с некоторыми из них, такими как диклофенак, кетопрофен, ибупрофен и напроксен. При этом число НЯ на фоне приема ацеклофенака, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, достоверно меньше. Недавно опубликована работа P. Patel и Т. Patel, представляющая метаанализ 9 РКИ продолжительностью от 6 до 12 нед (n=2422), в которых ацеклофенак 200 мг/сут сравнивался с диклофенаком 150 мг, напроксеном 1000 мг, пироксикамом 20 мг и парацетамолом 3 г/сут. Согласно проведенным расчетам, снижение боли при использовании ацеклофенака оказалось несколько большим, чем при использовании других НПВП: суммарно на 0,75 см по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Стандартизированное отличие средних (SMD) составило -0,30 (95% ДИ от -0,62 до 0,01). При этом число НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании ацеклофенака оказалось достоверно меньше, чем на фоне приема других НПВП: 21,9 и 33,2% соответственно (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,57-0,83). В нашей стране с 2005 г. выполнено 14 клинических испытаний ацеклофенака (Аэртал®), участниками которых стали 4096 больных. Эти работы подтвердили эффективность ацеклофенака: на фоне терапии этим препаратом боль в среднем уменьшилась на 52,9±15,9%. Число НЯ в среднем составляло около 3%, что четко соотносится с данными исследования НОТА. Проведенное исследование позволило выделить ряд факторов, наличие которых существенно влияло на эффективность анальгетической терапии. Так, частота купирования боли оказалась существенно выше у лиц мужского пола. Гендерные различия в оценке выраженности боли, ее эмоциональной окраске и результатах лечения хорошо известны, хотя их направленность до настоящего времени является предметом дискуссий. Так, по мнению ряда экспертов, женщины более склонны к хронизации боли и демонстрируют более вариабельный ответ на лечение, чем мужчины. Было показано, что первый эпизод боли в суставах и/или спине ассоциируется с лучшим результатом лечения. Этот факт может иметь следующее объяснение. НПВП наиболее эффективны при острой боли, когда механизм развития болевого ощущения связан с локальным повреждением и сопровождающим его воспалением. Процесс хронизации боли связан с подключением иных патогенетических механизмов - в частности, центральной сенситизации и «истощения» нисходящих антиноцицептивных влияний. НПВП не способны оказывать существенное влияние на этот процесс, что подтверждается низкой эффективностью этих препаратов при невропатической и дисфункциональной боли. Поэтому при хронической боли НПВП менее действенны, что, в частности, подтверждается различием в результатах применения этих препаратов при острой и хронической НБС. Так, согласно данным метаанализа 6 РКИ (n=1354), при хронической НБС различие в эффекте между НПВП и плацебо составляло в среднем всего 3 мм по 100-миллиметровой ВАШ. Больные, у которых отмечаются повторные эпизоды боли в суставах и спине, очевидно, имеют большую склонность к хронизации боли и «подключению» механизмов дисфункции ноцицептивной системы. Нельзя также исключить, что эти пациенты имеют более выраженные структурные изменения (в частности, более выраженное поражение ткани суставов при OA), что также обусловливает большую вероятность развития стойкой боли. Очевидно, что это может определять меньший эффект короткого курса НПВП. То, что НПВП лучше «работали» у пациентов, которые ранее уже отмечали хороший результат при использовании препаратов этой группы, представляется вполне логичным. С одной стороны, хороший ответ на терапию в этом случае может быть связан с преобладанием у данной категории пациентов механизма боли, связанного с экспрессией ЦОГ-2 и усиленным синтезом простагландинов. С другой стороны, существенное влияние может оказывать благоприятный психологический настрой - ведь больным назначаются лекарства, которые им ранее хорошо помогали. Комбинация НПВП и миорелаксантов обеспечивала лучший эффект лечения. Это вполне ожидаемый результат: сочетание этих лекарств весьма популярно в отечественной медицинской практике при лечении скелетно-мышечной боли и считается целесообразным, особенно при НБС. Имеется ряд исследований и соответствующий метаанализ, показывающий успешное применение миорелаксантов при данной патологии. Кроме того, имеется удачный опыт применения миорелаксантов, таких как толперизон (Мидокалм®), при лечении боли у пациентов с OA. Ряд факторов ассоциировались с худшими результатами лечения. Так, число больных с полным купированием боли достоверно меньше среди лиц >65 лет. Негативное влияние пожилого возраста на развитие и хронизацию боли хорошо известно. Существенную роль здесь играет связанное со старением снижение темпов разрешения воспаления и репарации. У пожилых людей часто имеются коморбидные заболевания сердечно-сосудистой системы и обмена веществ (такие как СД 2-го типа), вызывающие нарушение трофики ткани и замедляющие восстановление ее структуры после повреждения на фоне воспалительного процесса. Помимо этого, у пожилых людей закономерно чаще отмечается развитие дегенеративных структурных изменений -как при OA, так и при НБС, - поддерживающих биомеханические нарушения и являющихся «субстратом» для появления и хронизации боли. Сходные соображения можно высказать и в отношении такого фактора, как избыточная масса тела. У людей с признаками ожирения имеются серьезные метаболические нарушения, сопровождающиеся системным воспалением, способствующие прогрессированию OA и НБС. Гиперпродукция жировой тканью провоспалительных гормонов (адипокинов) и цитокинов замедляет полное разрешение локального воспалительного процесса, вызванного травмой или заболеванием. Поэтому люди с избыточной массой тела имеют склонность к хронизации боли. Кроме того, сохраняющаяся повышенная механическая нагрузка на суставы и позвоночник (причина биомеханических нарушений и мощный стимул катаболического воспаления) снижает эффективность анальгетической терапии при OA и НБС. Интересным представляется факт более низкой эффективности НПВП у пациентов с типичными проявлениями «воспалительной» боли: наличием болевых ощущений в покое и ночью, а также ощущения скованности после сна и пребывания в покое. НПВП обладают мощным противовоспалительным потенциалом, поэтому данные препараты должны, как представляется, лучше «работать» именно в том случае, когда есть признаки воспалительной реакции. Однако полученные нами данные показывают обратную ситуацию. Это может объясняться тем, что появление клинических признаков воспаления служит свидетельством более серьезного повреждения ткани с развитием стойких изменений: синовита, остеита, энтезита и т. д. Разумеется, НПВП будут эффективны в данной ситуации, однако для разрешения патологических изменений потребуется более длительный срок, чем 2 нед. Косвенно значение степени тканевого повреждения как фактора, влияющего на эффективность анальгетический терапии, подтверждается более низким результатом применения НПВП у лиц, имевших исходно сильную боль (>7 баллов ЧРШ). Можно предположить, что появление сильной боли свидетельствует о более выраженной локальной патологии. С другой стороны, сильные болевые ощущения могут свидетельствовать о наличии низкого болевого порога и эмоциональной лабильности пациента, что также может определять более низкую оценку результатов обезболивающего лечения. Важным фактором, оказывающим негативное влияние на результаты терапии, стало наличие нескольких одновременно существующих источников боли. Так, недостаточный эффект 2-недельного курса НПВП чаще отмечался у пациентов, имевших сочетание боли в суставах и спине или признаки сопутствующей энтезопатии - боли в области trochanter major и «гусиной лапки». Наши данные подтверждают описанный в ряде исследований факт, что множественность источников болевых ощущений способствует развитию хронической боли и снижает эффективность обезболивания. Причиной этого может быть суммация афферентных ноцицептивных сигналов, исходящих из разных областей, на уровне центральной нервной системы с развитием стойкого возбуждения центров боли (элемент центральной сенситизации). Следует учесть, что поражение нескольких отделов скелетно-мышечной системы может приводить к более выраженным нарушениям биомеханики и свидетельствовать о наличии системной патологии, влияющей на развитие поражения суставов и позвоночника (например, системных метаболических нарушений). Заключение: Таким образом, на основании полученных нами данных можно сделать вывод о хорошей эффективности НПВП при острой/подострой боли, связанной с OA и НБС. Эти препараты показаны как средства «первой линии» при названных заболеваниях, для быстрого устранения основных симптомов и улучшения качества жизни пациентов. Разумеется, назначение конкретного препарата из группы НПВП должен основываться на критериях безопасности и учете факторов риска лекарственных осложнений. Ацеклофенак (Аэртал®) в этой ситуации может считаться препаратом выбора, с учетом его эффективности и хорошей переносимости. Планируя характер и объем анальгетической терапии, следует учитывать особенности клинического случая. Наличие выраженной, стойкой и рецидивирующей боли, пожилой возраст больного и избыточная масса тела, а также четкие признаки «воспалительной боли» могут существенно влиять на эффективность обезболивающего лечения. При наличии этих факторов следует думать о более продолжительной и комплексной терапии, основанной на использовании фармакологических средств с различным механизмом действия, а также разнообразных нефармакологических методов.

Авторы:

Каратеев А.Е.
Погожева Е.Ю.
Филатова Е.С.
Амирджанова В.Н.
Лила А.М.
Антипова О.В.
Бабаева А.Р.
Волкорезова А.В.
Давыдова А.Ф.
Давтян В.Г.
Зонова Е.В.
Иванова О.Н.
Калинина Н.Н.
Киселева Н.И.
Князева Л.А.
Куликов А.И.
Несмеянова О.Б.
Мазуров В.И.
Маснева Л.В.
Меньшикова Л.В.
Обухова И.В.
Оттева Э.Н.
Сальникова Т.С.
Щендрыгин И.Н.
Якупова С.П.

Издание: Терапевтический архив
Год издания: 2018
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2018.-N 6.-С.65-73. Библ. 40 назв.
Просмотров: 48

Рубрики
Ключевые слова
major
агрессивность
активация
активные
акты
алгоритм
аллергические
анализ
аналоги
аналоговые
анальгетик
анальгетическая
анамнез
анестезирующие
антиноцицептивная
апоптоз
артериальная
аспекты
ассоциированная
афферентные
ацеклофенак
аэртал
бедренная
безопасности
безопасный
биомеханика
благоприятный
блокада
болевая
болезни
болезнь
болей
болеющие
боли
боль
больной
больные
больными
большая
быстрого
бытовые
вариабельность
варьирующая
вероятности
вертела
веса
вещество
визуальный
витамины
включениями
влияние
влияющие
возбуждение
возможности
возраст
вопрос
воспаление
воспалительные
восстановление
врачи
временная
время
выбор
вывод
выделение
вызванные
вызывающие
выполнение
выявление
главные
года
гормон
госпитализации
групп
давлением
даль
данные
данных
двенадцатиперстной
дегенеративное
действие
действия
деятельности
диагноз
диклофенак
динамика
диспепсии
диспепсия
дисфункции
дисфункциональный
длительный
доверительные
документация
доля
дополнительные
другого
другому
дума
единичн
желудка
желудочного
женщин
жизни
жирового
заболевания
закон
законченное
значению
ибс
ибупрофен
игровая
избыточная
изменение
изучение
изучению
ингибитор
индекс
интенсивность
интервал
интервенционная
инъекционные
иска
использование
использованием
испытания
исследование
исследований
исследования
источник
исход
капсула
каспаза
катаболическая
категории
качества
качественный
кетопрофен
кишки
класс
клиническая
клинические
ключ
когортный
кожного
коленная
количественная
комбинации
коморбидные
комплексная
конкретный
контролируемые
контроль
коротким
косая
кости
костная
кратковременная
критерии
критерийФишера
купирование
курсов
лабильность
лапки
лежащий
лекарственна
лекарство
лет
лечение
лимфоцит
линии
литература
лицами
локальная
лорноксикам
людей
людях
макрофагов
максимальная
масса
массой
массы
материал
медиатор
медицинская
медленнодействующие
международна
мелоксикам
метаанализ
метаболическая
металлопротеиназ
метод
методов
механизм
механическая
мидокалм
минимально
миорелаксанты
мирового
мнение
многоцентровые
множественная
мужская
мужчин
нагрузка
назначение
наибольшая
наименьших
наличия
направленность
напроксен
нарушения
насос
настоящие
наука
начала
невропатический
негативное
недостаточное
нежелательная
нежелательные
нейтрофиллы
немедикаментозная
неоангиогенез
необходимости
нервная
неревматический
нескольким
неспецифическая
нестероидные
неэффективность
низкие
нимесулид
нисходящая
ноцицептивный
ночное
обезболивание
обезболивающие
областей
обмен
обострение
образ
образование
обратная
общего
объем
одновременная
одного
ожидаемая
ожирение
оказывающие
окисление
окраска
определение
опрос
опыт
осложнение
основа
основание
основания
основной
особенности
особый
остеит
остеоартрит
острая
ответ
отдел
отечественные
отклонение
отличия
относительная
отношение
отсутствие
оценка
ощущение
параметр
парацетамол
патогенетическая
патологии
патологическая
пациент
первая
перекисное
переносимости
переносимость
периферическая
пироксикам
планы
плацебо
повреждение
повседневная
повторная
повышение
повышенная
подавление
поддерживающая
подострый
пожилой
поза
позвоночник
позиция
показания
показатели
покоя
пола
полная
полное
половины
помощи
популяции
поражение
порог
после
послед
постоянная
потенциал
потребности
практика
прево
предмета
представители
прекращение
препараты
прием
признаки
применение
причина
пришлое
проблема
проведение
проведения
проводимая
провоспалительный
программ
прогрессирование
продолжительное
продолжительности
продуктов
простагландин
противовоспалительные
протонный
процесс
проявление
психологическая
пять
работа
развитие
различие
различный
различными
разнообразные
разрешение
разум
рандомизированное
распространенный
расчет
реакцией
реализация
ревматическая
регулярный
резорбция
результата
рейтинг
рекомендации
репарация
ретроспективная
рецептор
рецидивирующий
риск
роль
россии
российская
ряда
самочувствие
свидетельства
связанные
связей
сенситизация
сердечн
серый
сигнал
силлард
симптом
синовит
синтез
систем
системная
ситуации
скелетная
склонность
скованность
след
слова
случаев
сна
снижение
собственно
современная
соответствие
соответствующие
соотношение
сопоставление
сопутствующая
состав
состояние
специалистов
специального
спина
спине
способ
способность
сравнение
среда
среднего
средств
средства
сроки
стандартам
стандартные
старение
старше
статистический
статьи
степени
стимула
стран
структур
структурная
субъективный
суд
суммарный
сустав
суставов
таблетки
тазобедренного
тела
темп
терапевтическая
терапия
тест
течения
типа
типичный
тканевая
ткань
толперизон
точная
травма
тракт
три
трофика
уменьшение
уровни
усиленная
участие
участники
учет
фактор
факторы
фармакологическая
фармакология
фермент
фишера
фоновое
формы
функции
характер
хемотаксис
хороший
хронической
целекоксиб
целесообразность
целом
цель
целях
центр
центральная
цикла
циклооксигеназа
цитокинового
цог-2
части
частная
частота
часть
часы
четыре
число
чувств
шансы
широкая
шкала
эксперты
экспрессия
элементы
эмоциональный
энтезопатия
эторикоксиб
эффект
эффективность
эффективный
явление
язва
Ваш уровень доступа: Посетитель (IP-адрес: 18.217.182.134)
Яндекс.Метрика