Первый в России опыт применения 3D-терапии OBV/PTV/r + DSV у пациента с HCV генотипа lb, циррозом печени класса А по Чайллу-Пью и множественной миеломой G каппа [клинический случай)

Аннотация:

Представлено описание клинического случая применения безинтерфероновой 3D-терапии [омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (OBV/PTV/r + DSV] с рибавирином в течение 12 нед в реальной клинической практике у трудного пациента с HCV-инфекцией генотипа lb, компенсированным циррозом печени класса А по Чайлду-Пью и сопутствующей множественной миеломой (синонимы: миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера, плазмоцитома). Множественная миелома клинически манифестировала костно-мышечным болевым синдромом и была диагностирована непосредственно перед самым началом курса 3D-терапии. Лечение, требовавшее постоянного наблюдения врача гематолога-онколога и контроля межлекарственных взаимодействий, было эффективным (достижение быстрого вирусологического ответа после 1 нед применения, устойчивого вирусологического ответа после 12, 24, 48, 80 нед по результатам исследования плазмы крови и аспирата костного мозга) и хорошо переносилось. В течение 80 нед наблюдения после окончания курса 3D-терапии у пациента сохранялась стойкая нормализация уровней альфафетопротеина (6,47 нг/мл),аланинаминотрансферазы,аспартатаминотрансферазы, у-глутамилтрансферазы и лабораторных показателей, характеризующих основные печеночно-клеточные функции. К настоящему времени пациент получил несколько курсов химиотерапии, ему проведены 2 аутотрансплантации костного мозга, что позволило добиться стойкой стабилизации миеломной болезни. Безинтерфероновая 3D-терапия [омбитасвир/парита-превир/ритонавир + дасабувир(OВУ/РТ\//r+DSV)] тремя ингибиторами прямого противовирусного действия (соответственно NS5A, NS3/4A и NS5B) для лечения хронической HCV-инфекции, вызванной 1-м (1а и lb) генотипом вируса, показала в клинических испытаниях высокую эффективность и хороший профиль безопасности, что позволило зарегистрировать и разрешить ее к применению в клинической практике сначала в странах ЕС и США (2014 г.), а затем и в России (2015 г.). Клинические испытания режима OBV/PTV/r + DSV проводили среди пациентов с различными сопутствующими заболеваниями. Однако реальная клиническая практика значительно чаще ставит перед практикующими врачами задачи по применению данного режима у так называемых трудных пациентов с циррозом печени (ЦП), а также имеющих различные системные сопутствующие заболевания - гематологические (онкогематологические), ревматологические, нефрологические, эндокринные. Так, перед нами встала задача по применению 3D-тeрапии в режиме OBV/PTV/r + DSV у пациента с HCV-инфекцией, вызванной генотипом lb вируса, хроническим HCV-acсоциированным гепатитом в цирротической стадии и сопутствующим онкогематологическим заболеванием. На момент обращения в клинику инфекционных болезней на основании результатов иммунохимического исследования белков сыворотки крови, мочи и гистологического исследования костной ткани у пациента была верифицирована множественная миелома G каппа. Прежде чем принять окончательное решение о начале терапии у данного пациента, через тематические ресурсы PubMed и MedLine был выполнен поиск опубликованных работ, отражающих опыт и результаты применения 3D-терапии (OBV/PTV/r + DSV) у трудных пациентов с ЦП и сопутствующими гематологическими (онкогематологическими) заболеваниями. Обзор литературы. Анализ большого объема информации в опубликованных научных статьях показал, что основная часть работ, касающихся применения нового режима в реальной клинической практике, посвящена оценке эффективности и безопасности 12-недельного курса 3D-терапии у пациентов с HCV-ассоциированным ЦП. Е. Chamorro-de-Vega и соавт. констатируют высокую эффективность и безопасность безинтерферонового режима OBV/PTV/r + DSV у пациентов с HCV-инфекцией lb-генотипа и компенсированным ЦП. В работе S. Petta и соавт. представлены данные, свидетельствующие о соответствии профиля безопасности и уровня эффективности режима OBV/PTV/r + DSV в клинических испытаниях и реальной клинической практике у пациентов с HCV-инфекцией 1-го и 4-го генотипов и ЦП с высоким риском декомпенсации. J.J. Feld и соавт. показали 100% результаты в части достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) после 12-недельного курса лечения и хорошую индивидуальную переносимость режима OBV/PTV/r + DSV у пациентов с HCV-инфекцией генотипа lb в стадии ЦП. Объединенный анализ использования режима OBV/ PTV/r в сочетании с DSV или без него, проведенный F. Poordad и соавт. среди пациентов с HCV-инфекцией и компенсированным ЦП класса А по Чайлду-Пью, подтвердил высокий уровень безопасности данного режима; частота эпизодов декомпенсации функции печени была сопоставима среди пациентов, получавших терапию, и среди нелеченых пациентов. L. Gheorghe и соавт. сообщили о высокой эффективности прямых противовирусных ингибиторов OBV/PTV/r + DSV в многочисленной группе пациентов с компенсированным ЦП генотипа lb HCV без сопутствующих системных заболеваний. Авторы констатировали высокую эффективность 3D-терапии, хороший профиль безопасности и достоверный регресс фиброза печени, который оценивали с помощью неинвазивных методов (непрямая эластометрия, фибротест) после достижения УВО. В работе С.М. Preda и соавт. также показано, что режим OBV/PTV/r + DSV оказался эффективным и безопасным в большой по численности когорте больных с HCV-инфекцией генотипа lb и ЦП. УВO12 был достигнут почти у 97% пациентов, серьезные нежелательные явления во время терапии отмечали лишь у 3% пациентов, большинство нежелательных явлений представлено декомпенсацией функции печени у пациентов с изначально низким количеством тромбоцитов. Целый ряд публикаций посвящен описанию результатов применения 3D-терапии в режиме OBV/PTV/r + DSV у пациентов с коинфекцией HCV + HIV. J.K. Rockstroh и соавт. показали, что режим OBV/PTV/r + DSV - весьма эффективный и безопасный вариант лечения хронической HCV-инфекции 1-го генотипа у пациентов с коинфекцией HCV + HIV и низким уровнем HIV-вирусной нагрузки в сыворотке крови. D. Wyles и соавт. в своей работе представили результаты терапии OBV/PTV/r + DSV +/- рибавирин (RBV) в сочетании с дарунавиром у ограниченного числа пациентов с HCVинфекцией lb генотипа и коинфекцией HIV; авторы констатировали, что УВO12 был достигнут в 100% случаев. M.S. SuLkowski и соавт. опубликовали результаты оценки эффективности терапии OBV/PTV/r + DSV в сочетании с дарунавиром и RBV у пациентов с HCV-инфекцией генотипа lb, коинфицированных HIV-1; УВО достигнут в 94% случаев. Имеются сведения о результатах применения режима OBV/PTV/r + DSV у пациентов с сопутствующей хронической болезнью почек (ХБП), сопровождающейся нарушением почечной функции, в том числе у пациентов, получавших постоянный гемодиализ. R. Munoz-Gomez и соавт. показали, что эффективность режима OBV/PTV/R +/- DSV +/- RBV у пациентов с HCV-инфекцией 1-го и 4-го генотипов и сопутствующей ХБП в IV-V стадии в части достижения УВО составила почти 96% и была аналогична таковой у сопоставимых пациентов с нормальной функцией почек, при этом не была связана с развитием никаких значимых нежелательных явлений во время терапии. F.M. Sanai и соавт. в своей работе сообщили, что 3D-терапия в режиме OBV/ PTV/r + DSV отличается высоким уровнем противовирусной эффективности и благоприятным профилем безопасности у пациентов с HCV-инфекцией 1-го генотипа и сопутствующей ХБП в IV-V стадии. Согласно данным авторов, показатель УВО среди всех пациентов, входивших в исследование, превысил 97% и не зависел от исходных клинических характеристик каждого конкретного пациента [11]. P.J. Pockros и соавт. опубликовали результаты оригинального исследования, свидетельствующие о достижении УВО у 90% пациентов с HCV-инфекцией 1-го генотипа и стадией 4-5 ХБП при применении комбинации OBV/PTV/r + DSV с хорошей переносимостью. F.R. Ponziani и соавт. представили результаты оценки безопасности и эффективности режима OBV/PTV/r + DSV в небольшой группе из 10 трудных пациентов с HCV-инфекцией генотипов la, lb и 4, получавших хронический гемодиализ и имевших дополнительные отягощающие факторы (компенсированный ЦП или «продвинутый» фиброз в сочетании с неэффективной предыдущей терапией). У всех без исключения пациентов был достигнут УВO12 после курса лечения. В работе S. Abad и соавт. также представлены сведения о высокой противовирусной эффективности комбинации OBV/PTV/r + DSV в ограниченной по численности группе пациентов с HCV-инфекцией lb генотипа, находившихся на гемодиализе; УВО был достигнут у 100% больных. В ходе поиска удалось найти и проанализировать несколько работ, в которых содержались сведения о безопасности и высокой эффективности обсуждаемого режима безинтерфероновой терапии у трудных пациентов, перенесших трансплантацию печени. M.L. Yu и соавт. привели данные, показывающие высокую эффективность и безопасность режима терапии OBV/PTV/r + DSV в группе из 12 пациентов с HCV-инфекцией 1-го генотипа после пересадки печени. Все 12 пациентов достигли УВО, ни у одного из них не развилось отторжения трансплантата или ухудшения функции печени (либо почек) во время проведения 3D-терапии. Также немногочисленны и ограничены по числу доступные описания случаев эффективного и безопасного применения режима OBV/PTV/r + DSV у пациентов с HCV lb и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) после успешного оперативного или консервативного разрешения опухоли. Z. Krastev и соавт. сообщили о достигнутом УВO12, хорошей переносимости и высокой безопасности режима OBV/ PTV/r + DSV+ RBV у пациентов с HCV-инфекцией lb генотипа и компенсированным ЦП после разрешения ГЦК. 3D-терапию назначали пациентам через 3 мес после необратимой стабилизации ГЦК. Лечение хорошо переносилось. X. Forns и соавт. сообщили о результатах применения 3D-терапии в режиме OBV/PTV/r + DSV у пациентов с ЦП и HCV-инфекцией генотипа lb в сочетании с тяжелой тромбоцитопенией и/или гипоальбуминемией. УВО был достигнут в 97,1% случаев, соответственно у 34 из 35 наблюдавшихся пациентов. Ряд публикаций освещают результаты применения безинтерферонового режима OBV/PTV/r + DSV в когортах пациентов, принадлежащих к различным этническим группам или проживающих на определенных территориях (например, латиноамериканского происхождения, среди жителей Германии, Испании, онконга, Румынии, Тайваня, южной Бразилии, Республики Беларусь). Таким образом, при анализе доступной на ресурсах PubMed и MedLine базы данных научных статей на момент начала лечения конкретного пациента не удалось найти ни одной опубликованной работы, касающейся особенностей и результатов применения 3D-терапии в режиме OBV/PTV/r + DSV у пациентов с HCV-инфекцией генотипа lb и компенсированным ЦП в сочетании с сопутствующей множественной миеломой. Клинический случай. Пациент Д., 56 лет, проживающий в Дальневосточном федеральном округе, с многолетним (с 2006 г.) анамнезом активного HCV-ассоциированного хронического гепатита обратился в начале 2016 г. в клинику инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России для прохождения обследования и решения вопроса о возможном лечении с помощью нового безинтерферонового режима 3D-терапии OBV/PTV/r + DSV. Из анамнеза известно, что в 2006 г. при плановом обследовании перед оперативным вмешательством по поводу варикозной болезни вен нижних конечностей у пациента были впервые обнаружены антитела к HCV, верифицирован генотип lb HCV и выявлен повышенный уровень активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (240 ед/л) при нормальных значениях общего билирубина, альбумина и протромбинового времени. На основании результатов первичного обследования поставлен диагноз «хронический гепатит С генотипа lb, высокой активности». В 2007 г. было выполнено повторное HCV-генотипирование и определен Т/Т-генотип IL28B (локус rsl2979860). В начале 2008 г. по результатам непрямой эластометрии у пациента диагностирована цирротическая стадия HCV-ассоциированного хронического гепатита (значение показателя плотности паренхимы печени при эластометрии составило 33,8 кПа, что соответствовало стадии фиброза F4 по шкале METAVIR) и начат курс противовирусной терапии (ПВТ) в комбинированном режиме пегилированным интерфероном альфа 2а + RBV. С первой же недели лечения у пациента регистрировали нежелательные явления в виде гриппоподобного синдрома с субфебрильной лихорадкой и респираторного аллергоза с бронхообструктивным синдромом. Ввиду сохранявшейся после 12 нед лечения виремии RNA HCV с уровнем вирусной нагрузки 485 000 МЕ/мл, и несмотря на достигнутый полный биохимический ответ, терапия на основе пегилированного интерферона была признана неэффективной и прекращена. С 2008 по 2015 г. пациент проходил ежегодные обследования в различных клиниках Японии, где получал курсы гепатопротекторов растительного происхождения и препаратов на основе глицирризиновой кислоты. Несмотря на проводимую терапию все эти годы сохранялась стабильно высокая гиперферментемия АЛТ (не ниже 140 ед/л) и регистрировался медленно нарастающий уровень альфа-фетопротеина в сыворотке крови (до 146 нг/мл). В 2015 г. при очередном плановом МРТ-исследовании в одной из японских клиник у пациента была впервые выявлена интраабдоминальная и медиастинальная лимфаденопатия неуточненной этиологии без дальнейшего диагностического поиска. При обращении в клинику «Эксклюзив» в апреле 2016 г. общее состояние пациента расценено как относительно удовлетворительное. Клиническая картина была представлена совокупностью проявлений синдрома эндогенной интоксикации и костно-мышечного болевого синдрома неясной этиологии. При обследовании концентрация РНК HCV в сыворотке крови составляла 4 000 000 МЕ/мл, показатель плотности паренхимы печени - 46,4 кПа. На основании результатов инструментального и лабораторного обследования у пациента были выявлены компенсированная портальная гипертензия (значительное увеличение диаметра воротной и селезеночной вен, умеренная спленомегалия без портального асцита, варикозное расширение вен пищевода I—II стадий), высокая гиперферментемия АЛТ (238 ед/л), нормальные уровни общего билирубина (7,7 мкмоль/л) и альбумина (36 г/л) при повышенном показателе протромбинового времени (17,3 с). Криоглобулины и ревматоидный фактор не выявлены. Уровень альфафетопротеина в сыворотке крови составлял 183,3 нг/мл, однако патологических очагов в паренхиме печени по результатам контрольного МРТ-исследования, усиленного гадоксетовой кислотой (Gadoxetic acid), не обнаружено. Полученные результаты лабораторного, инструментального и клинического обследования позволили диагностировать у пациента в качестве основного заболевания хроническую HCV-инфекцию генотипа lb без криоглобулинемии, компенсированный HCV-ассоциированный ЦП функционального класса А по Чайлду-Пью (6 баллов по шкале Чайлда-Пью), исключить ГЦК и рекомендовать 12-недёльный курс противовирусной 30-терапии OBV/PTV/r + DSV в сочетании с RBV в модифицированной дозе 600 мг/сут. С целью уточнения причины костно-мышечного болевого синдрома непосредственно перед началом курса лечения пациент был дополнительно обследован. Выполнены КТ костей и суставов, иммунохимическое исследование белков крови и мочи, а также иммунофенотипирование клеток аспирата костного мозга (проточная цитометрия). В образцах сыворотки крови и мочи был выявлен парапротеин (соответственно М-градиент в крови в концентрации 50,1 г/л и белок Бенс-Джонса в моче в концентрации 0,27 г/л), что позволило высказать предположение о наличии у пациента сопутствующей миеломной болезни и рекомендовать трепанобиопсию подвздошной кости. При гистологическом исследовании костной ткани верифицирована массивная диффузная паратрабекулярная инфильтрация костной ткани плазматическими клетками с общим содержанием до 60-70%. По совокупности жалоб, клинической картины и соответствующих результатов специфического обследования врач гематолог-онколог диагностировал у пациента множественную миелому G каппа, симптоматическую, I степени А без очагов остеодеструкции и рекомендовал тактику активного наблюдения в течение всего 12-недельного курса лечения HCV-инфекции для контроля динамики миеломной болезни. Старт 12-недельного курса терапии в режиме OBV/PTV/r + DSV с RBV в дозе 600 мг/сут (май 2016 г.) пациент перенес удовлетворительно. Уже через 1 нед лечения РНК HCV в плазме крови не определялась (нижний порог аналитической чувствительности применявшейся тест-системы 47 МЕ/мл), уровень активности АЛТ понизился с 238 до 67 ед/л, сохранялся нормальный уровень общего билирубина. В течение всего оставшегося срока лечения у пациента сохранялись неопределяемый уровень РНК HCV в плазме крови, нормальный уровень общего билирубина и отмечалась медленная положительная динамика значений лабораторных показателей проницаемости клеточной мембраны гепатоцитов (цитолиза) и синтетической функции печени (см. таблицу). Во время всего 12-недельного курса терапии никаких клинически значимых нежелательных явлений не зарегистрировано. Контроль межлекарственных взаимодействий во время курса терапии осуществляли в соответствии с общепринятыми правилами (с использованием данных, представленных на общедоступном ресурсе HEP Drug Interactions). В течение 80 нед наблюдения после окончания 12-недельного курса 3D-терапии у пациента сохранялся неопределяемый уровень РНК HCV в плазме крови и аспирате костного мозга. С помощью нескольких курсов химиотерапии и 2 аутотрансплантаций костного мозга удалось добиться стабилизации миеломной болезни. Помимо этого, у пациента отмечается стойкая нормализация уровней альфафетопротеина (6,47 нг/мл), ферментов АЛТ/аспартатаминотрансферазы (АСТ)/у-глутамилтрансферазы (ГГТП) и лабораторных показателей основных печеночно-клеточных функций. Заключение. В представленном клиническом случае показан опыт применения 12-недельного курса безинтерфероновой 3D-терапии у трудного пациента с HCV-инфекцией генотипа lb, компенсированным ЦП (класс А по Чайлду-Пью) и сопутствующей множественной миеломой G каппа. Лечение пациента требовало постоянного наблюдения врача гематолога-онколога и контроля межлекарственных взаимодействий, было эффективным, безопасным и хорошо переносилось. В течение длительного последующего наблюдения у пациента сохраняются стойкая авиремия (неопределяемый уровень РНК HCV) и нормальные уровни лабораторных показателей ферментов АЛТ/АСТ/ГГТП и функциональных проб печени.

Авторы:

Издание: Инфекционные болезни. Новости. Лечение. Обучение.
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.133-139. Библ. 25 назв.
Просмотров: 51