Атипичное течение болезни Гудпасчера: клиническое наблюдение и обзор литературы

Аннотация:

Болезнь Гудпасчера (син. анти-БМК-болезнь) - редкое аутоиммунное заболевание из группы васкулитов сосудов малого диаметра, характеризующееся наличием антител к базальной мембране клубочка и альвеол (анти-БМК) в циркуляции. Основным проявлением, по традиционным представлениям, является тяжелое сочетанное поражение почек и легких (почечно-легочный синдром). В статье представлено клиническое наблюдение пациента с атипичным течением заболевания, основным проявлением которого стало фульминантное развитие геморрагического альвеолита. При этом поражение почек протекало с развитием мочевого синдрома и не сопровождалось формированием почечной недостаточности. Лечение плазмаферезом в сочетании с иммуносупрессивной терапией циклофосфамидом и глюкокортикостероидами позволило добиться ремиссии заболевания. В работе представлен обзор современных данных о патогенезе и течении заболевания, которые отражают смену сложившейся парадигмы представлений об анти-БМК-болезни как «заболевании одного удара», неизменно сопровождающемся развитием быстропрогрессируюшего гломерулонефрита. История вопроса и терминология: В соответствии с классификацией, принятой на конференции в Чапел-Хилле в 2012 г., болезнь Гудпасчера - иммунокомплексный васкулит мелких сосудов, ассоциированный с наличием в циркуляции или in situ антител к базальной мембране капилляров клубочков (анти-БМК-АТ) и альвеол и характеризующийся поражением почек и легких. Иммуноопосредованное повреждение базальной мембраны капилляров клубочков обусловливает развитие некроза капиллярных петель с формированием полулуний - сначала клеточных, а затем фиброзных, что вскоре приводит к быстрому прогрессированию почечной недостаточности. Вовлечение в патологический процесс капилляров альвеол является причиной альвеолярного кровотечения (геморрагического альвеолита). В отечественной и зарубежной литературе имеются различия в терминологии, применяемой для обозначения состояний, характеризующихся развитием почечно-легочного синдрома, под которым традиционно понимают одновременное формирование быстропрогрессирующего гломерулонефрита (БПГН) и легочного кровотечения. Первое описание фатального сочетания ГН и легочного кровотечения сделано в 1919 г. американским патологом Эрнестом Гудпасчером (Ernest Goodpasture) у юноши в период эпидемии гриппа. Эпоним «болезнь Гудпасчера» предложен австралийскими учеными М. Stanton и J. Tange, которые в 1958 г. опубликовали серию из 9 наблюдений пациентов с сочетанием ГН и легочного кровотечения. Однако только в 60-е годы XX в. разработаны иммунологические методы, позволяющие определять анти-БМК-АТ в тканях и в циркуляции, после чего стало возможным активное изучение их роли в патогенезе ГН на животных моделях и в клинической практике. Первым подтвержденным описанием почечно-легочного синдрома, индуцированного анти-БМК-АТ, считают опубликованную в 1973 г. работу С. Wilson и F. Dixon. По сложившейся традиции в зарубежной литературе термином «болезнь Гудпасчера» обозначают поражение почек и легочное кровотечение, ассоциированное с обнаружением анти-БМК-АТ, тогда как под «синдромом Гудпасчера» понимают почечно-легочный синдром любой этиологии. В современной литературе все чаще применяется термин «анти-БМК-болезнь» (anti-glomerular basement membrane disease; anti-GBM disease), который объединяет широкий спектр клинических проявлений заболевания, обусловленного анти-БМК-АТ. Поражение почек в рамках этой нозологии обозначают термином «анти-БМК-гло-мерулонефрит» (анти-БМК-ГН). В то же время в отечественной литературе для обозначения поражения почек и легких, ассоциированных с анти-БМК-АТ, все еще применяется термин «синдром Гудпасчера». Эпидемиология и патогенез Анти-БМК-болезнь («болезнь Гудпасчера») в настоящее время относят к числу редких орфанных заболеваний с заболеваемостью порядка одного нового случая на 1 млн населения в год. При этом результаты ретроспективного изучения банков сывороток пациентов в крупных ревматологических центрах, а также данные многоцентрового ирландского исследования свидетельствуют о том, что истинные показатели заболеваемости могут быть несколько выше. Однако даже в крупных специализированных центрах число пациентов в сериях длительных (продолжающихся десятилетиями) наблюдений обычно не превышает нескольких десятков, что является объективным фактором, затрудняющим создание клинических рекомендаций по диагностике и лечению анти-БМК-болезни с высоким уровнем доказательности. Тем не менее благодаря накоплению клинических и экспериментальных данных представления о болезни Гудпасчера постоянно эволюционируют. Так, за последнее десятилетие разработаны и внедрены в практику новые иммунологические методики обнаружения анти-БМК-АТ, обладающие более высокой чувствительностью и специфичностью, что заметно повысило точность серологического подтверждения диагноза. Получены новые данные о строении так называемого антигена Гудпасчера. Доказана возможность продукции аутоантител к неколлагеновому домену, не только к аЗ-, но и а4- и а5-цепям коллагена IV типа - основного компонента базальных мембран капилляров. Участие анти-БМК-АТ в патогенезе заболевания доказано в эксперименте еще в 1967 г. В современных исследованиях установлена связь титра, авидности и подкласса антител к БМК с клиническими исходами болезни. Накоплен эмпирический опыт, позволивший выделить, помимо хорошо известных (инфекционные агенты, в том числе вирус гриппа, курение, вдыхание углеводородов), новые триггеры болезни, такие как литотрипсия и лекарственные препараты, в частности алемтузумаб (моноклональные антитела к CD52). В ряде наблюдений показано, что у 10% пациентов с анти-БМК-болезнью в циркуляции также присутствуют антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА; чаще к миелопероксидазе), что ассоциировано с более тяжелым поражением почек и легких и более высокой смертностью. Клиническое наблюдение Вовлечение в патологический процесс почек наблюдают у 80-90% пациентов с анти-БМК-болезнью, при этом у 40-60% одновременно развивается альвеолярное кровотечение. Классическим вариантом поражения почек является БПГН, морфологически представленный ГН с полулуниями и линейным отложением иммунных депозитов при иммуногистохимическом исследовании (экстракапиллярный ГН 1-го типа). Однако в последние годы врачи разных специальностей все чаще сталкиваются с атипичным течением заболевания. В этой статье мы представляем наш опыт ведения пациента с анти-БМК-болезнью, иллюстрирующий возможность необычного течения заболевания и трудности его лечения. Пациент X., мужчина 24 лет, монтажер по профессии, последние 2 года активно употреблял традиционные и электронные сигареты, нюхательный табак и курительные смеси неизвестного состава. Считал себя здоровым до октября 2016 г., когда появились кратковременные эпизоды субфебрильной лихорадки и кашля, изредка сопровождавшиеся появлением скудных прожилок крови в мокроте. Ухудшение состояния произошло 26.02.2017 г., когда после переохлаждения и курения кальяна отметил появление алой крови в мокроте. По экстренным показаниям пациента госпитализировали в отделение торакальной хирургии, где ему выполнили бронхоскопию, выявившую большое количество свежей крови без сгустков в сегментарных бронхах обоих легких. Источник легочного кровотечения достоверно установить не удалось, назначена гемостатическая терапия. Тщательное лабораторное обследование не выявило признаков активной вирусной или бактериальной инфекции. Пациент осмотрен фтизиатром - данных, свидетельствующих о туберкулезе легких, не получено, микобактерии туберкулеза не обнаружены (RIF, GeneXpert, США). На 3-й сутки кровохарканье купировано. При повторной бронхоскопии (28.02.2017 г.) признаков продолжающегося кровотечения не выявлено. Спустя 2 нед в удовлетворительном состоянии пациент выписан к труду с рекомендацией проведения мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки (МСКТ ОГК) в плановом порядке. При исследовании, проведенном амбулаторно 23.03.2017 г., в обоих легких обнаружены интерстициальные изменения по типу «матового стекла», а также уплотнение легочной паренхимы по типу консолидации в Siv, Sv, Svi сегментах правого легкого. Однако, несмотря на рекомендации, за медицинской помощью пациент не обратился. Пациент чувствовал себя удовлетворительно до 30.03.2017 г., когда развился очередной эпизод лихорадки, сопровождавшийся непродуктивным кашлем. За медицинской помощью обратился 05.04.2017 г. С целью уточнения диагноза и проведения дополнительных методов исследования госпитализирован в пульмонологическое отделение. На момент поступления в стационар состояние пациента было удовлетворительным, температура тела 36,6°С. Предъявлял жалобы на незначительную одышку при физической нагрузке. При расспросе отметил рецидивирующие носовые кровотечения. При аускультации легких дыхание везикулярное с частотой 16 в 1 мин, хрипов не отмечалось. При исследовании функции внешнего дыхания вентиляционных нарушений не выявлено. При лабораторном исследовании отмечено незначительное снижение уровня гемоглобина до 125 г/л, микрогематурия (эр. 5,250-14,0 • 1012/л). Уровни креатинина и мочевины в сыворотке крови сохранялись в пределах референсных значений. Принимая во внимание употребление нюхательного табака и курительных смесей неизвестного состава, иммунохроматографическим методом проведен экспресс-тест на выявление 10 наркотических средств в моче (ИХА-10-мульти-фактор, «ФАКТОР-МЕД», Россия). Результат теста - отрицательный. 06.04.2017 г. у пациента развилось носовое кровотечение. При риноскопии - умеренное искривление носовой перегородки слева, в зоне Киссельбаха обнаружены следы крови, геморрагические корочки, трещина слизистой оболочки по краю носа. Проведена повторная бронхоскопия (07.04.2017 г.). Пристеночно в трахее, бронхиальном дереве обнаружены следы свежей крови, что расценено врачом как последствие носового кровотечения. Однако массивное альвеолярное легочное кровотечение в анамнезе, данные МСКТ ОГК (от 22.03.2017 г.) и впервые выявленная при обследовании микрогематурия формально соответствовали критериям почечно-легочного синдрома, что потребовало проведения детального обследования для исключения целого спектра инфекционных и аутоиммунных заболеваний. В ходе дифференциальной диагностики обсуждали поражение легких в рамках системных заболеваний соединительной ткани, в первую очередь системной красной волчанки и системного васкулита, инфекции, вызванные специфическим возбудителем, а также первичный гемосидероз. По результатам проведенных вирусологических и бактериологических исследований, наличие у пациента активных инфекционных заболеваний, в том числе туберкулеза, отвергнуто. Уровни иммуноглобулинов, антинуклеарного фактора, антинуклеарных антител, антител к двуспиральной ДНК и компонентов системы комплемента - в пределах референсных значений. Маркеры антифосфолипидного синдрома не обнаружены. 14.04.2017 г. двумя методами иммуноблоттинга и иммуноферментного анализа (ИФА) выявлены анти-БМК-АТ в высоком титре (>200 МЕ/мл), что позволило установить диагноз анти-БМК-болезни (болезнь Гудпасчера). Самочувствие пациента в этот период сохранялось без ухудшения, признаков дыхательной недостаточности не выявлено (сатурация кислородом, St02, - 98%), показатели гемодинамики - стабильны. Сразу после установления диагноза анти-БМК-болезни в соответствии с международными и национальными рекомендациями принято решение о начале индукционной терапии, направленной на удаление из циркуляции анти-БМК-АТ и предупреждение их дальнейшего образования; назначена иммуносупрессивная терапия циклофосфамидом (ЦФА) и глюкокортикостероидами (ГКС). Проведено три сеанса пульс-терапии метилпреднизолоном (МПЗ) в дозах 500; 750 и 1000 мг в/в (14.04, 15.04 и 16.04.2017 г. соответственно), одна инфузия ЦФА в дозе 800 мг в/в (17.04.2017 г.) с удовлетворительной переносимостью. Однако, несмотря на инициацию иммуносупрессивной терапии, 14.04.2017 г. при осмотре впервые отмечено появление крепитации в базальных отделах легких. В ночь на 17.04.2017 г. (после третьего сеанса пульс-терапии) пациент проснулся от чувства заложенности и тяжести в грудной клетке, невозможности сделать вдох. При попытке присесть в кровати развился приступ кашля, который завершился развитием массивного легочного кровотечения. В этот период над всеми легочными полями выслушивалась звучная крепитация. StO2 снизилась до 73%, что свидетельствовало о развитии выраженной гипоксемической дыхательной недостаточности. Инсуффляция увлажненного кислорода со скоростью 5-9 л/мин не купировала гипоксемию, в связи с чем пациент переведен в отделение анестезиологии и реанимации (ОАР). При увеличении скорости потока кислорода до 15 л/мин показатель St02 сохранялся на уровне 80%. Пациент был интубирован, начата инвазивная вентиляция легких (ИВЛ). Отмечено стремительное формирование анемии (гемоглобин - 86 г/л). Функция почек оставалась сохранной (креатинин - 90 мкмоль/л, расчетная скорость клубочковой фильтрации - рСКФ по CKD-EPI - 102,6 мл/мин/1,73 м2, мочевина - 9 ммоль/л). При рентгеновском исследовании ОГК обнаружены признаки субтотальной инфильтрации легочной ткани. После проведения сочетанной пульс-терапии продолжено лечение ЦФА per os в дозе 150 мг/сут и МПЗ per os в дозе 48 мг/сут. Одновременно проводились ежедневные сеансы плазмообмена (ПО). Выполнена первая эксфузия объемом 2800 мл с замещением удаленного объема раствором альбумина и свежезамороженной плазмы (СЗП). С целью коррекции возникших в результате лечения гемокоагуляционных нарушений (фибриноген -1,8 г/л, активированное частичное тромбопластиновое время - 29 с) дополнительно вводили криопреципитат. Несмотря на проводимое лечение, у пациента сохранялись признаки продолжающегося альвеолярного кровотечения. При бронхоскопии 19.04.2017 г. в просвете бронхов обнаружено большое количество крови без сгустков. Прогрессирование постгеморрагической анемии (гемоглобин - 64 г/л) потребовало переливания эритроцитной взвеси. В эти же дни у пациента развилась макрогематурия, а уровень креатинина сыворотки повысился до 138 мкмоль/л (рСКФ по CKD-EPI - 61 мл/мин/1,73 м2), что соответствовало критериям острого почечного повреждения (ОПП) 1-й степени. За время лечения в О АР пациенту проведено 7 сеансов ПО с удалением от 2800 до 4000 мл плазмы за каждую процедуру. Общий объем введенных растворов составил 28 200 мл, в том числе альбумина - 4000 мл, СЗП -23 700 мл, криопреципитата - 500 мл. Кроме того, для коррекции анемии введено в общей сложности 1800 мл эритроцитной взвеси. Легочное кровотечение удалось купировать 22.04.2017 г. С этого дня пациента перевели на самостоятельное дыхание через трахеостому, продолжена кислородотерапия. Уровень анти-БМК-АТ снизился, однако не достиг нормальных значений (68,2 Ед/мл). На следующий день (23.04.2017 г.) вновь отмечено ухудшение состояния в виде присоединения фебрильной лихорадки. При обследовании отмечено повышение острофазовых показателей - С-реактивного белка до 28 мг/л (норма - до 5 мг/л) и прокальцитонина до 5 нг/мл. При рентгенологическом исследовании ОГК выявлена двусторонняя инфильтрация. Для уточнения этиологии инфекционного осложнения проведены микробиологические исследования, в том числе полимеразная цепная реакция. При посеве промывных вод бронхов в дальнейшем получен рост Staphylococcus aureus. С 23.04.2017 г. начата эмпирическая антибиотикотерапия меропенемом, которая проводилась в течение 8 дней и прекращена после нормализации уровня прокальцитонина. На время лечения инфекционного осложнения ЦФА отменили, доза МПЗ оставалась прежней. 05.05.2017 г. пациент в удовлетворительном состоянии переведен из ОАР в пульмонологическое отделение. При аускультации в легких жесткое дыхание, хрипы и крепитация не выслушивались. По данным обследования, оксигенация крови в пределах нормы (St02 97%), уровень гемоглобина повысился до 118 г/л, сохранялась микрогематурия (эр. от 61 х 1012/лдо45 х 1012/л). Среди причин эритроцитурии, кроме анти-БМК-нефрита, на тот период обсуждалась возможность токсического действия метаболитов ЦФА на слизистую оболочку мочевых путей. При этом концентрация креатинина снизилась до 108 мкмоль/л (рСКФ по CKD-EPI - 75 мл/мин/1,73 м2), что свидетельствовало о постепенном восстановлении функции почек. Уровень анти-БМК-АТ снизился до нормальных значений - 20 МЕ/мл (референсное значение лаборатории <22 МЕ/мл). При контрольной МСКТ ОГК от 11.05.2017 г. также отмечена отчетливая положительная динамика в виде снижения выраженности интерстициальных изменений легочной ткани, обратного развития участков консолидации. Пациент выписан 12.05.2017 г. для продолжения лечения в амбулаторных условиях с окончательным диагнозом: анти-БМК-болезнь (болезнь Гудпасчера) с поражением легких (альвеолярное кровотечение, острый респираторный дистресс-синдром), почек (ГН, ОПП), лечение методами экстракорпоральной гемокоррекции (7 сеансов ПО), цитостатиками (пульс-терапия ЦФА однократно 800 мг в/в 17.04.2017 г., затем внутрь 150 мг/сут), ГКС (пульс-терапия МПЗ троекратно, суммарно 2250 мг в/в, затем внутрь 48 мг/сут). После выписки иммуносупрессивная терапия продолжена, через 1 мес от начала лечения начато постепенное снижение дозы МПЗ. Через 3 мес от начала лечения завершена терапия ЦФА. В июле 2017 г. пациент перенес инфекцию нижних дыхательных путей, клинически проявлявшуюся кратковременным эпизодом субфебрильной лихорадки, кашлем. При МСКТ от 14.07.2017 г. в Sv сегменте правого легкого визуализировано центрально расположенное уплотнение леточной паренхимы. Оценка динамики клинических симптомов, отсутствие каких-либо изменений лабораторных показателей позволили трактовать изменения легочной ткани в рамках очагового воспалительного процесса инфекционной этиологии. На момент последнего диспансерного обследования в декабре 2017 г. состояние пациента остается удовлетворительным, трудоспособность полностью восстановлена. Продолжает получать МПЗ в поддерживающей дозе 2 мг. Уровень анти-БМК-АТ <22 Ед/мл. Гематурия полностью регрессировала. Функция почек сохранна (рСКФ по CKD-EPI - 93 мл/мин/1,73 м2). По данным МСКТ ОГК от 14.12.2017 г., сохраняется снижение пневматизации легочной ткани во всех отделах легких (900-850 HU) за счет интерстициальных изменений центролобулярной локализации, очагов консолидации нет. Длительная персистенция феномена «матового стекла» не позволяет исключить развитие у нашего пациента легочного гемосидероза. В период госпитализации пациенту не проводилось морфологическое исследование почечного биоптата. Во время пребывания в ОАР от выполнения нефробиопсии решено воздержаться по причине тяжести состояния (массивное альвеолярное кровотечение, анемия тяжелой степени, макрогематурия). После стабилизации состояния пациента диагноз «анти-БМК-болезни» уже не вызывал сомнений, несмотря на то что клиническое течение почечного процесса (без развития БПГН) отличалось от характерного для болезни Гудпасчера. В дальнейшем функция почек полностью восстановилась, а мочевой синдром регрессировал, в связи с чем проведение нефробиопсии на амбулаторном этапе представлялось не вполне оправданным. Клиническое течение: Представленное нами наблюдение демонстрирует атипичный вариант течения анти-БМК-болезни с развитием геморрагического альвеолита и острой дыхательной недостаточности, потребовавшей ИВЛ, в сочетании с умеренно выраженным почечным повреждением, протекавшим с эпизодом ОПП 1-й степени на фоне сохранявшейся в течение нескольких недель изолированной гематурии, без развития клинической картины БПГН. Это демонстрирует возможность развития существенного более благоприятного, чем в типичных случаях, варианта течения анти-БМКГН, в нашем случае завершившегося полным восстановлением функции почек. В течение последних 5-6 лет в зарубежной литературе опубликованы десятки наблюдений необычного течения анти-БМК-болезни. Существуют описания наблюдений течения анти-БМК-болезни с изолированным поражением легких (около 3% всех случаев), длительным течением ГН без утраты функции почек, а также серо-негативные формы заболевания. Кроме того, установлена возможность развития ранних и отдаленных рецидивов болезни. Причины атипичного течения анти-БМК-болезни до конца не ясны. Разными авторами высказываются гипотезы об определяющем значении особенностей формирования иммунного ответа у отдельных пациентов, а также повторного контакта с неблагоприятными факторами внешней среды. В связи с этим нашему пациенту настоятельно рекомендовано отказаться от курения и по возможности избегать воздействия других известных триггерных факторов. В протокол госпиталя Hammersmith, взятый за основу при составлении рекомендаций KDIGO по лечению пациентов с анти-БМК-болезнью, в последние годы внесены изменения. Модифицированы показания к прекращению лечения плазмаферезом (нормализация уровня анти-БМК-АТ в сыворотке крови), длительность и интенсивность иммуносупрессии (доказано отсутствие преимуществ парентерального введения ЦФА в сверхвысоких дозах в активный период болезни). Кроме того, после завершения 2-3-месячного курса цитостатической терапии с целью поддержания ремиссии заболевания длительность приема ГКС внутрь рекомендовано увеличить с 6 до 9 мес, что было сделано и у нашего пациента. В качестве альтернативы традиционной схеме лечения анти-БМК-болезни может рассматриваться назначение ритуксимаба, который показал свою эффективность как при классическом течении заболевания, так и у отдельных пациентов с феноменом двойного антителообразования - сочетанием анти-БМК-АТ с АНЦА. Заключение. Представленное нами наблюдение демонстрирует атипичный вариант течения анти-БМК-болезни с развитием альвеолярного кровотечения и острой дыхательной недостаточности при относительно благоприятном течении почечного процесса. Несмотря на тяжесть поражения легких, применение современной схемы лечения, основным принципом которой является одновременное использование методов экстракорпоральной гемокоррекции и сочетанной иммуносупрессивной терапии, позволило добиться полной медицинской и социальной реабилитации пациента. Новые данные о патогенезе, клиническом течении и исходах болезни Гудпасчера требуют пересмотра традиционных представлений об этой нозологии как о «заболевании одного удара» с обязательным развитием БПГН, что должно отразиться и на подходах к ее лечению.

Авторы:

Издание: Терапевтический архив
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 6.-С.130-136. Библ. 35 назв.
Просмотров: 386