Семейство интерлейкина-17 при атопии и аллергических заболеваниях

Аннотация:

Обзор представляет информацию об особенностях молекулярно-генетических механизмов и биологических эффектах представителей семейства интерлейкина-17 в иммунопатогенезе атопии и реализации аллергопатологии. Проведен анализ взаимосвязей интерлейкинов семейства 17 в системе цитокиновой регуляции инициации, развитии и течении аллергических заболеваний. Обсуждается значимость генетических предикторов и дисбаланса цитокинового профиля семейства интерлейкина-17 для прогноза реализации эндо- и фенотипических особенностей течения бронхиальной астмы, аллергического ринита и атопического дерматита. Для поддержании гомеостаза организма и индукции иммунной толерантности иммунная система образует интерактивную сеть, в которой цитокины регулируют выживаемость и функциональную активность клеток, продолжительность и интенсивность воспалительных реакций, а также обуславливают риск развития и реализации аллергических заболеваний. Неадекватный иммунный ответ с дисрегуляцией иммунологической толерантности лежит в основе атопии и аллергических заболеваний. Различные группы цитокинов участвуют в инициации сенсибилизации, регуляции развития и реализации аллергических заболеваний. Доминирующие патогенетические иммунные механизмы и цитокиновый профиль воспаления создают фенотип и эндотип аллергических болезней. Современное распределение цитокинов на семейства основывается на критериях структурной гомологии, идентичности одного или нескольких биологических эффектов, способности взаимодействовать с одними и теми же рецепторами (или их отдельными цепями), значительном сходстве молекулярных механизмов лиганд-рецепторных взаимодействий. Семейство интерлейкина-(ИЛ)-17 объединяет группу цитокинов - ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ17D, ИЛ-17Е (ИЛ-25), ИЛ-17F - и пять рецепторов (ИЛ-17R, ИЛ-17RН1, ИЛ-RL, ИЛ-RD, ИЛ-17RЕ). Все интерлейкины семейства имеют сходную структуру с четырьмя остатками цистеина и не несут последовательности сходной с другими известными цитокинами. Рецепторы ИЛ-17 во внеклеточной или внутриклеточной аминокислотной последовательности значимо отличаются от рецепторов других цитокинов. Основной представитель рецепторов - ИЛ-17R - экспрессируется клетками различных тканей (сосудистый эндотелий, периферические Т-клетки, линии В-клеток, фибробласты, миеломоноцитарные и стромальные клетки костного мозга и др.) и связывает ИЛ-17А и ИЛ-17F. ИЛ-17RВ экспрессируется клетками простаты, хряща, почек, печени, сердца, мышц и связывает ИЛ-17В и ИЛ-17Е. У ИЛ-17RС и ИЛ-17RD в дополнение к мембранно-связанной клеточной форме при альтернативном сплайсинге гена появляются растворимые формы, что позволяет им подавлять стимулирующие эффекты их еще неопределенных лигандов. Факторы транскрипции - фактор 6, ассоциипрованный с фактором некроза опухолей, c-Jun-терминальная киназа, митоген-активированные протеинкиназы, активирующий протеин-1 и ядерный фактор-кВ - вовлечены в опосредованную ИЛ-17 сигнализацию в зависимости от стимуляции, специфичной для ткани. Распределение рецепторов семейства ИЛ-17 и передача сигналов разнообразны. Семейство ИЛ-17 обладает многочисленными иммунорегуляторными функциями, среди которых участие в инициации и стимуляции провоспалительных реакций. ИЛ-17 индуцирует синтез ряда других цитокинов, хемокинов и простагландинов различными типами клеток (фибробласты, эндотелиальные и эпителиальные клетки, кератиноциты и макрофаги). Выделение цитокинов семейства ИЛ-17 индуцирует ремоделирование дыхательных путей, а повышенная экспрессия хемокинов привлекает различные клетки, включая нейтрофилы. Обсуждается значимость генетических предикторов семейства ИЛ-17 для реализации эндо- и фенотипических особенностей бронхиальной астмы, аллергического ринита и атопического дерматита. S. Lajoie et al., исследуя генетические предикторы тяжести клинического течения аллергической астмы в экспериментальной модели, определили ИЛ-17А как основной фактор развития тяжелых симптомов болезни, фиксируя в группе животных, дефицитных по гену С5, преобладание Т-хелперов (Th) 17-го типа, продуцирующих ИЛ-17А и инициирующих гиперреактивность дыхательных путей. При блокировании продукции этого цитокина наблюдалось снижение гиперреактивности. У мышей с дефицитом гена C3aR (рецептор СЗ регулирует дисфункциональный ответ на ингаляционные аэроаллергены) определялась низкая численность ИЛ-17А-продуцирующих Тh17-клеток и отсутствие гиперреактивности дыхательных путей. При экспериментальном повышении уровня ИЛ-17А в дыхательных путях мышей возникала и значительно усиливалась гиперреактивность. М. Kawaguchi et al. описали протективный эффект His 161 Arg-варианта гена ИЛ-17F для развития бронхиальной астмы. У пациентов с астмой повышение уровня экспрессии ИЛ-17F в дыхательных путях коррелировало с тяжестью заболевания. При варианте Н161R-кодирующей области гена ИЛ-17F наблюдалась отрицательная корреляция с риском реализации астмы. ИЛ-17F способен индуцировать несколько цитокинов, хемокинов и молекул адгезии в эпителиальных клетках бронхов, эндотелиоцитах, фибробластах и эозинофилах. ИЛ-17Б использует ИЛ-17ЯА и ИЛ-1711С в качестве рецепторов и активирует путь, связанный с митоген-активируемой протеинкиназой. В дальнейшем авторы показали, что гиперэкспрессия ИЛ-17F в дыхательных путях мышей связана с нейтрофилией респираторного эпителия, индукцией секреции многих цитокинов, увеличением гиперреактивности и секреции слизи и отметили значимую роль ИЛ-17F в контроле реализации аллергического воспаления в дыхательных путях. Одиночные нуклеотидные замены генов цитокинов оказывают влияние на продукцию цитокинов и развитие воспалительных заболеваний. Предикторной значимостью для аллергических заболеваний в семействе ИЛ-17 обладают полиморфизмы гена ИЛ-17А (rs2275913, rs8193036, rs3819024 и rs4711998) и гена ИЛ-17Б (rsl889570, rs763780). При мета-анализе зависимости полиморфизмов гена ИЛ-17А и риска развития аллергии выявлен значительный протективный эффект доминирующей гетерозиготной модели 737С/Т и низкий риск реализации аллергических заболеваний у лиц, имевших минорную аллель ТТ (ТТ или гетерозиготную ТС) полиморфизма 737С/Т. Минорная аллель гена ИЛ-17А A-197G (АА) у людей без аллергопатологии не определялась. Повышенный риск аллергического заболевания ассоциирован с гаплотипом минорной аллели rs763780 ТТ и гетерозиготой rs763780 ТС. J. Yan et al. и J. Du et al., анализируя структуру полиморфизма гена ИЛ-UF rsl889570 (вариации аллелей гомозиготой СС, гетерозиготной СТ и гомозиготой ТТ), установили высокий риск развития аллергических заболеваний у людей с гаплотипом СС. Каждый член семейства ИЛ-17 имеет четкую схему клеточной экспрессии. Экспрессия ИЛ-17А и ИЛ-17F ограничивается небольшой группой активированных Т-клеток и усиливается во время воспаления. ИЛ-17В и ИЛ-17Е вырабатываются в периферических лимфоидных органах и ассоциированных тканях иммунной системы. Экспрессия ИЛ-17D преобладает в нервной системе и скелетной мускулатуре. S. Aggarwal et al. показали, что образование ИЛ-17 зависит от ИЛ-23. В последующем были детализированы механизмы регуляции опосредованного ИЛ-23 синтеза ИЛ-17 через сигнальные пути STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) и ядерного фактора-кВ. Z. Chen et al. отметили значение молекулы-супрессора SOCS3 в регуляции производства ИЛ-17. При ее отсутствии фосфорилирование белка STAT3, индуцированное ИЛ-23, усиливается, и фосфорилированный STAT3 связывается с промоторными областями ИЛ-17А и ИЛ-17Б, увеличивая активность их генов. В литературе представлены альтернативные данные об отсутствии зависимости индукции ИЛ-17 от ИЛ-23. Исследователи выявили способы индуцировать продукцию ИЛ-17 различными цитокинами in vitro и in vivo, в частности трансформирующего фактора роста-бета (transforming growth factor beta - TGF-(3) и ИЛ-6, без зависимости от ИЛ-23. Для экспрессии ИЛ-17 в этой ситуации ИЛ-23 не требуется, но он может содействовать выживанию и/или пролиферации продуцирующих ИЛ-17 Т-клеток. I.I. Ivanov et al. обнаружили, что специфический для тимуса ядерный рецептор ROR-y направляет дифференцировку Т-клеток, продуцирующих ИЛ-17. Основной член семейства ИЛ-17А - димерный гликопротеин (15 кДа), состоящий из 155 аминокислот, обеспечивает клеточные взаимодействия между врожденным и адаптивным иммунитетом. Он синтезируется широким спектром иммунокомпетентных клеток, включая лаброциты, нейтрофилы, дендритные клетки, уб-Т-клетки, макрофаги, естественные киллерные клетки. В кровяном русле ИЛ-17А циркулирует в виде гомодимера, состоящего из двух цепей или гетеродимера, включающего ИЛ-17Е Последний имеет 50% гомологию с ИЛ-17А. Представитель семейства ИЛ-17Е (ИЛ-25) относится к Th2-гpyппe цитокинов и способен усиливать Th2иммунный ответ, индуцировать эозинофилию, повышать уровни сывороточных иммуноглобулинов Е и G1, усиливать тканевую экспрессию ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. Мишенями для цитокинов семейства ИЛ-17 служат клетки, экспрессирующие ИЛ-17Р, включая эпителиоциты, синовиоциты и фибробласты. Активация клеток индуцирует синтез цитокинов, усиливающих рекрутирование Тh7-клеток и нейтрофилов в зону воспаления. ИЛ-17А и ИЛ-17А/Б связываются с рецепторным комплексом, состоящим из субъединиц ИЛ17-рецептора А-типа (ИЛ-17РА) и ИЛ-17-рецептора С-типа (ИЛ-17РС). Система рецепторов опосредует сигнализацию через активацию гена АСТ1, регулирующего продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-а и ИЛ-8. Главная функция трех основных цитокинов из семейства ИЛ-17 - ИЛ-17А, ИЛ-F и ИЛ-Е - провоспалительная, и состоит в вовлечении в воспалительную реакцию различных клеток за счет индукции экспрессии цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарно-макрофагального и гранулоцитарного колониестимулирующих факторов, хемокинов и металлопротеиназ. ИЛ-17 обеспечивает рекрутирование, активацию и миграцию нейтрофилов, стимулирует выработку ИЛ-1бета, фактора некроза опухоли-а и ИЛ-6 моноцитами периферической крови и в сочетании с фактором некроза опухоли-а многократно увеличивает продукцию ИЛ-6. ИЛ-6 служит одновременно фактором дифференцировки Thl 7клеток и цитокином, выработку которого инициирует ИЛ-17. Последний путем стимулирования производства ИЛ-6 и ИЛ-1бета активирует положительную обратную связь, способствуя дифференцировке нативных Т-клеток в клетки Thl7. Гистамин и серотонин усиливают продукцию ИЛ-17. Продуцировать ИЛ-17А и ИЛ-17F в небольшом количестве могут натуральные киллеры и нейтрофилы. ИЛ-17А и ИЛ-17F способны функционировать независимо и совместно друг с другом. ИЛ-17 вызывает экспрессию антимикробных пептидов, индуцирует продукцию ряда провоспалительных цитокинов, индуцирует миграцию нейтрофилов и/ или макрофагов в область воспаления и их активацию с последующим повреждением тканей. TGF-бета, ИЛ-1 и ИЛ-6 играют важную роль в формировании и регуляции работы Тh7-клеток. Эти клетки синтезируют широкий спектр цитокинов, включающий ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-21 и ИЛ-22. R. Duerr et al. отметили способность ИЛ-4 ингибировать Thl7 и индукцию клетками ИЛ-17, свойство TGF-бета и ИЛ-6 инициировать дифференцировку нативных Т-клеток в Thl7 клетки. Последние экспрессируют фактор транскрипции ROR-yt, инициирующий транскрипцию гена ИЛ-17 нативными Th-клетками и необходимы для синтеза ИЛ-17 в присутствии ИЛ-6 и TGF-бета. Увеличению продукции ИЛ-17 способствует присутствие совместно с ROR-yt (retinoicacid-receptorrelated orphan receptor) других факторов транскрипции, включая ROR-a, активатор транскрипции-3, интерферон-регулирующий фактор-4 и Runxl (runt-related transcription factor 1). Активация ROR-yt вызывает экспрессию рецептора ИЛ-23 и продукцию провоспалительного ИЛ-22 Th-17-клетками, ингибирует продукцию у-интерферона и противоспалительного ИЛ-10. ИЛ-21, синтезирующийся в больших количествах зрелыми клетками Thl7, в сочетании с TGF-бета активирует выработку этих клеток. Дифференцировка Тh17-клеток индуцируется ИЛ6, ИЛ-21, ИЛ-23 и TGF-бета. Основной характеристикой Тh17-клеток является способность продуцировать значительные количества интерлейкинов семейства ИЛ-17 от А до F, которые контролируют воспалительный ответ в тканях путем воздействия на секрецию многих провоспалительных цитокинов и хемокинов. Т-регуляторные клетки могут подавлять активность Тh17-клеток и развитие аутоиммунных реакций. Активация Тh17-клеток может инициировать тканевое воспаление. ИЛ-17 также может координировать поступление гранулоцитов в дыхательные пути при экспериментальной аллергической патологии. На молекулярном уровне дифференцировка Thl7 регулируется факторами транскрипции, включая STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), RORyt (retinoicacid-receptor-related orphan receptor), IRF4 (interferon regulatory factor 4), AHR (aryl hydrocarbon receptor), BATF (basic leucine zipper transcription factor ATF-like) и Runxl (runt-related transcription factor 1). Клетки Thl7 могут быстро инициировать воспалительный ответ в слизистых оболочках с привлечением большого количества нейтрофилов, что иллюстрируется структурой экспрессируемых рецепторов хемокинов и эффекторных цитокинов. ИЛ-17 обладает выраженной провоспалительной активностью и принимает непосредственное участие в инициации иммунного ответа при системных заболеваниях, способствуя выработке цитокинов и усиливая их действие, что подтверждается многочисленными экспериментами и клинической практикой. Предметом активного изучения остается участие представителей семейства ИЛ-17 в инициации и поддержании хронического воспаления. Исследователи, отмечая важную физиологическую функцию ИЛ-17 в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций, определяют поляризацию иммунного ответа в направлении образования Тh7-клеток как патогенетическое звено иммуновоспалительных и аллергических заболеваний человека. В иммунопатогенезе иммуноглобулин Е-зависимых аллергических заболеваний значимую роль играет нарушение регуляции синтеза этого иммуноглобулина за счет дисбаланса продукции цитокинов Thl-, Th2- и Th7-лимфоцитами. У генетически предрасположенных людей аллергены, вирусные и/или бактериальные антигены, активируя макрофаги и естественные киллеры, синтез цитокинов и лимфоцитов Thl, Th2, Thl7, могут инициировать хроническое эозинофильное и/или нейтрофильное воспаление в слизистой оболочке носовых ходов, бронхов и развитие аллергического ринита и/или астмы. ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-17С непосредственно и опосредованно способны негативно и позитивно регулировать синтез иммуноглобулина Е и влиять на формирование и течение аллергических заболеваний. В исследованиях на животной модели астмы J.R Seoung et al. показали, что ингибиторы и различные регуляторы экспрессии ИЛ-17 определяют снижение уровня цитокинов, уменьшение антигениндуцированного воспаления в дыхательных путях и бронхиальной гиперреактивности. ИЛ-17А и ИЛ-17F, обладающие провоспалительными свойствами, могут включаться в воспалительные процессы в легких путем привлечения нейтрофилов и способны индуцировать продукцию цитокинов Th2лимфоцитами, вызывать развитие эозинофилии. Известны данные о способности ИЛ-17Е ИЛ-25) осуществлять регуляцию Тh2-иммунного ответа. Блокирование действия ИЛ-17Е в условиях экспериментальной аллергической астмы у мышей предотвращало развитие гиперреактивности бронхов, угнетало продукцию ИЛ-5 и ИЛ-13, эозинофильную инфильтрацию, гиперплазию бокаловидных клеток и уровень сывороточного иммуноглобулина Е. Проникновение аллергена через эпителий инициирует продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, индукцию воспаления и иммунный ответ Тh2-клеток. Высокоактивные эпителиоциты подвергаются апоптозу и лизису. Хемокины регулируют клеточную миграцию и рекрутинг воспалительных клеток, сопровождают реактивацию и пролонгируют жизнеспособность мигрирующих клеток и их взаимодействие с другими резидентными тканевыми воспалительными клетками. Врожденные лимфоидные клетки участвуют в регуляции активации и рекрутировании Т- и В-лимфоцитов, поставляя цитокины профилей Th2, Th17 и другихк. Цитокиновый профиль Th2, включающий ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-33, продуцируется Тh2-лимфоцитами и тканевыми клетками. ИЛ-5, ИЛ-25, ИЛ-33 индуцируют эозинофилию, ИЛ-4, ИЛ-13 инициируют местный и системный синтез иммуноглобулина Е у лиц с атопией и аллергией. Эффекторные подтипы Т-клеток - Th9, Thl7 и Th22 участвуют в регуляции воспаления, продукции слизи, регенерации тканей. При аллергическом воспалении ИЛ-4, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-33 реализуют эффекты через активацию гладкой мускулатуры, миофибробластов и гиперреактивность бронхов. Врожденные лимфоидные клетки 3-й группы могут производить ИЛ-17 и/или ИЛ-22 в присутствии ИЛ1бета и ИЛ-23. Некоторые из этих клеток эксперссируют рецептор, инициирующий естественную цитотоксичность. ИЛ-17-продуцирующие клетки 3-й группы регулируют нейтрофильное воспаление при определенных эндотипах астмы через продуцирование ИЛ-1бета макрофагами, стимулированными молекулярыми паттернами, связанными с повреждением. Экспрессия ИЛ-22 из семейства цитокинов ИЛ-10, который способен освобождаться от врожденных лимфоидных клеток 3-й группы, клеток-индукторов лимфоидной ткани или Thl7, увеличивается при хроническом аллергическом воспалении в легких и коже. ИЛ-22 ингибирует производство цитокинов ИЛ-25 и ИЛ-33, активирующих клетки 3-й группы. Ряд исследователей, анализируя динамику выработки ИЛ-17А и ИЛ-17F при астме и хронической ( обструктивной болезни легких, зафиксировал повышение экспрессии ИЛ-17А в подслизистой основе бронхов у пациентов с легкой и среднетяжелой астмой. Экспрессия ИЛ-17Б была повышена при астме и не имела отклонений у лиц, страдавших хронической обструктивной болезнью легких. У пациентов с бронхиальной астмой ИЛ-17А и ИЛ-17F не были ассоциированы с нейтрофильным воспалением, но уровень ИЛ-17F коррелировал с количеством эозинофилов в подслизистой основе дыхательных путей. Исследование проиллюстрировало потенциальную роль упомянутых цитокинов при астме и хронической обструктивной болезни легких, не выявив данных в пользу их взаимосвязи с нейтрофильным воспалением. I. Agache et al., используя множественный регрессионный анализ, выделили ИЛ-17 как независимый фактор риска тяжелой астмы. ИЛ-17Е (ИЛ-25) - один из ведущих регуляторных цитокинов аллергии немедленного типа. Он обладает способностью усиливать экспрессию генов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, увеличивать синтез иммуноглобулинов Е и G1 и количество эозинофилов в крови и ткани легких, повышать гиперреактивность дыхательных путей и др. Источниками ИЛ-17Е служат альвеолярные макрофаги и тучные клетки, продукция этого цитокина альвеолярными макрофагами сочетается с усилением синтеза ИЛ-13. Выработка ИЛ-17Е тучными клетками свидетельствует в пользу того, что они могут усиливать секрецию цитокинов Тh2-лимфоцитами. ИЛ17Е помимо непосредственного участия в развитии повреждений легкого может опосредованно влиять на продукцию иммуноглобулина Е путем усиления представления аллергена антиген-презентирующими клетками, экспрессирующими соответствующие рецепторы. Патогенетическая роль ИЛ-17Е в инициации и развитии аллергических заболеваний реализуется его способностью усиливать продукцию и экспрессию генов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ответственных за регуляцию синтеза иммуноглобулина Е и ряда хемокинов. ИЛ-17Е также вызывает эозинофилию, индуцирует гипертрофию, гиперсекрецию и гиперреактивность эпителиальных клеток легких, усиливать распознавание аллергенов антигенраспознающими клетками. Синтез ИЛ-17Е активируется после стимуляции аллергенами, и постоянная его экспрессия клетками эпителия дыхательных путей рассматривается как одна из причин реализации симптомов астмы. Эозинофилы вместе с базофилами, будучи источниками ИЛ-17Е, активируют Th2-ответ и усиливают функциональную активность аллергенспецифических Т-клеток. У пациентов с аллергическими заболеваниями уровень продукции ИЛ-17Е эозинофилами значительно выше, чем у здоровых. Данный цитокин способен увеличивать жизнеспособность и активную миграцию эозинофилов в участки воспаления. Он дифференцированно регулирует экспрессию адгезивных молекул эозинофилов человека. Под действием ИЛ-17Е происходит аллергензависимое привлечение эозинофилов к участку воспаления. Усиление функций эозинофилов в этих условиях сопровождается и экспрессией генов ряда цитокинов и активацией ядерного фактора-kB (рис.). С. Doe et al., исследуя экспрессию ИЛ-17А и ИЛ-17F при бронхиальной астме показали, что содержание ИЛ-17А в подслизистой основе бронхов повышено у пациентов с легкой и среднетяжелой астмой. Исследователи не выявили взаимосвязи ИЛ-17А и ИЛ-17F с нейтрофильным воспалением, отметив корреляцию уровня ИЛ-17F с количеством эозинофилов в подслизистой основе бронхиального дерева. В литературных источниках приводятся неоднозначные данные о роли генетических предикторов и особенностях функционирования системы ИЛ-17 при атопии и аллергических заболеваниях, что определяет актуальность дальнейших исследований генетических факторов и регуляции деятельности этой системы в инициации, развитии и течении аллергического поражения дыхательных путей.

Авторы:

Издание: Тихоокеанский медицинский журнал
Год издания: 2018
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.15-20. Библ. 50 назв.
Просмотров: 399