Молекулы клеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1 при инфекционной патологии

Аннотация:

Активация эндотелия - важное звено иммунного ответа на инфекцию. От состояния эндотелия зависят процессы миграции лейкоцитов в ткани из кровеносного русла. При активации эндотелия, сменяющейся затем его дисфункцией, происходит усиление экспрессии на мембране эндотелиальных клеток молекул клеточной адгезии, в частности молекулы межклеточной адгезии 1-го типа (intercellular adhesion molecule 1 - ICAM-1) и молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (vascular cell adhesion molecule 1 - VCAM-1), которые обеспечивают прочное прилипание лейкоцитов к эндотелию. Растворимые формы этих молекул можно рассматривать как суррогатные биомаркеры активации эндотелия. В обзоре приводятся данные мировой литературы об изменении экспрессии этих биомаркеров при сепсисе, гемолитико-уремическом синдроме, малярии, лихорадке денге, средиземноморской пятнистой лихорадке, вирусных гепатитах, туберкулезе. Несмотря на неоднозначные результаты исследований, можно сделать вывод, что ICAM-1 и VCAM-1 перспективны для дальнейшего изучения как в отношении прогнозирования течения и исходов при разной инфекционной патологии, так и для разработки новой терапевтической стратегии. Молекулы клеточной адгезии представляют собой гетерогенную группу белков, связанных с плазматической мембраной (селектины, интегрины, кадгерины, иммуноглобулиноподобные белки, протеогликаны), которые обеспечивают механическое взаимодействие клеток друг с другом или с компонентами внеклеточного матрикса, в том числе участвуют во взаимодействии форменных элементов крови с эндотелиальными клетками, а также влияют на метаболизм самого эндотелия. От функционального состояния сосудистой выстилки зависит течение многих физиологических и патологических процессов в организме. Активация эндотелиальных клеток в очаге воспаления или при травме влияет на такие процессы, как миграция лейкоцитов из сосудистого русла в окружающие ткани, секвестрация и эрадикация патогенов и токсинов, ремоделирование сосудов, репарация, гемостаз. При чрезмерной неконтролируемой активации эндотелия возникают микротромбы, развивается тканевая и клеточная гипоксия, отмечается избыточная сосудистая проницаемость и гиперпродукция свободных радикалов, что способствует прогрессированию воспаления и, в итоге, приводит к повреждению тканей. Дисфункция эндотелия, которая сменяет его активацию, - один из ключевых факторов патогенеза сепсиса, геморрагических лихорадок, гемолитикоуремического синдрома, системных ревматических и сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время молекулы адгезии рассматриваются не только как биомаркеры активации эндотелия, но и как важные факторы, влияющие на развитие иммунного ответа. В литературе имеются разноречивые данные о клинико-диагностической значимости молекулы межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1 - intercellular adhesion molecule type 1, CD54), молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule type 1, CD 106) и их растворимых форм (sICAM-1 и sVCAM-1) при различных инфекционных заболеваниях. Обе эти молекулы относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. В физиологических условиях эндотелиальные клетки их практически не экспрессируют: ICAM-1 плохо выявляется, a VCAM-1 отсутствует на «покоящемся» эндотелии. Экспрессия данных молекул усиливается под воздействием свободных радикалов, компонентов комплемента, оксида азота, липополисахаридов, провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 6 и 8, фактора некроза опухоли-а, интерферона-у и пр.), лейкотриенов, гистамина, тромбина и многих других медиаторов. Кроме эндотелиальных клеток, ICAM-1 экспрессируют лимфоциты, моноциты, клетки бронхо-альвеолярного эпителия, a VCAM-1 - тканевые макрофаги, дендритные клетки, стромальные клетки костного мозга. Лигандами молекул адгезии на мембранах лейкоцитов служат интегрины: для ICAM-1 - интегрин aL(32 (lymphocyte function-associated antigen 1 - LFA-1, CDlla/CD18) и интегрин амбета2 (macrophage-1 antigen Mac-1, CDllb/CD18), a для VCAM-1 - интегрин a4(Ji (very late antigen-4 - VLA-4). В процессе трансмиграции лейкоцитов ICAM-1 и VCAM-1 обеспечивают прочное прилипание этих клеток к эндотелию. Кроме того, ICAM-1 участвует в формировании иммунологического синапса: связываясь с интегрином alбета2, он способствует формированию контакта между антигенпрезентирующей клеткой и Т-лимфоцитом. VCAM-1 участвует в процессах ангиогенеза и лейкоцитарной адгезии вне сосудистого русла. Растворимые формы данных молекул (sICAM-1 и sVCAM-1), которые образуются вследствие сброса с клеточной мембраны под воздействием протеолитических ферментов, можно обнаружить в сыворотке крови. Считается, что sICAM-1 способствует «отслойке» лейкоцитов от сосудистой стенки (деадгезии), a sVCAM-1 ингибирует прилипание лейкоцитов, конкурентно связываясь с интегрином cmPi на их мембране, а также снижая плотность рецепторов на эндотелии, то есть за счет шеддинга происходит ограничение воспалительной реакции. Таким образом, миграция лейкоцитов из кровотока через эндотелий в зону тканевого повреждения зависит, помимо других факторов, и от соотношения связанных с мембраной и растворимых форм молекул адгезии. Поскольку молекулы адгезии принимают непосредственное участие в иммунном ответе и развитии воспаления, большой интерес представляет исследование их экспрессии при различной инфекционной патологии. Самое большое количество работ здесь связано с сепсисом. Основное внимание уделяется возможности использования полученных данных для дифференциальной диагностики сепсиса и других критических состояний, а также для прогнозирования его осложнений и летальности. В подавляющем большинстве исследований установлено, что у больных сепсисом содержание sICAM-1 и sVCAM-1 достоверно выше, чем у практически здоровых лиц. При сравнении сепсиса с другими тяжелыми заболеваниями инфекционной или неинфекционной природы тоже, как правило, сообщается о достоверных различиях по этим показателям. Однако S. Hofer et al. значимых различий по уровню sVCAM-1 у больных тяжелым сепсисом и пациентов, перенесших абдоминальную операцию, не выявили. P. Schuetz et al. также пришли к выводу, что уровни растворимых молекул адгезии у лиц, находящихся в критическом состоянии, не позволяют провести дифференциальный диагноз между сепсисом и не-сепсисом. Но оказалось, что при грибковом сепсисе концентрация sVCAM-1 выше, а Е-селектина ниже, чем при бактериальном, поэтому авторы предложили использовать для дифференциальной диагностики комбинацию этих показателей. Сведения о взаимосвязи между уровнями sICAM-1 и sVCAM-1 и степенью тяжести сепсиса или полиорганной недостаточностью различны. Наряду с работами, подтверждающими наличие таких корреляций, имеются и противоположные данные. Установлено, что исходный уровень sVCAM-1 является хорошим предиктором септической энцефалопатии (при дискриминационном уровне 1900 нг/мл). Такие же неоднозначные результаты были получены относительно прогнозирования летальности. В ряде исследований установлено, что оба показателя можно использовать в качестве предиктора летального исхода при сепсисе. В уже упомянутой работе R. de Pablo et al. при многомерном анализе установлена взаимосвязь 28-дневной летальности с уровнями Е-селектина и sVCAM-1, но не sICAM-1. Информативность определения sVCAM-1 для прогнозирования летального исхода у больных с тяжелым сепсисом подтверждается еще рядом авторов. В то же время встречаются сообщения об отсутствии взаимосвязи концентраций молекул адгезии и летальности. Правда, в одной из работ сообщалось, что уровень sVCAM-1 у выживших с тяжелым сепсисом на 2-е и 3-й сутки был достоверно ниже, чем у тех, кто впоследствии скончался. Еще одним примером тяжелой инфекционной патологии можно назвать типичный (диарея-ассоциированный) гемолитико-уремический синдром (тГУС) - острое заболевание из группы тромботических микроангиопатий, которое может возникать на фоне кишечной инфекции и проявляется триадой симптомов: анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью. Главная роль в развитии этого синдрома принадлежит шига-токсину, источником которого служат определенные штаммы Escherichia coli. Патогенез тГУС связан с повреждением эндотелия капилляров шига-токсином, вторичной активацией комплемента, развитием частичной или полной окклюзии тромбами микроциркуляторного русла органовмишеней (прежде всего, почек) и, вследствие этого, возникновением острой почечной недостаточности, потреблением тромбоцитов (с развитием тромбоцитопении) и с механическим повреждением эритроцитов (с развитием гемолитической анемии). Роль молекул адгезии в патогенезе тГУС изучена мало, хотя вполне логично предположить, что изменение их содержания в сыворотке крови должно коррелировать со степенью повреждения эндотелия и, следовательно, - с выраженностью клинико-лабораторных проявлений заболевания, таких как тромбоцитопения, гемолиз, анурия. В экспериментальных работах показано, что шига-токсин может усиливать экспрессию ICAM-1 и VCAM-1 на клетках эндотелия. Клинические работы на эту тему немногочисленны. В одной из них определяли уровень sICAM-1 и sVCAM-1 у 17 детей в острой стадии тГУС и у 10 детей с тГУС в анамнезе и изучали корреляции данных маркеров с другими лабораторными показателями активности тромботической микроангиопатии, воспаления, гиперкоагуляции и почечного повреждения. Оказалось, что у пациентов в острую фазу синдрома содержание sICAM-1 было достоверно ниже, a sVCAM-1 - достоверно выше, чем в у детей с тГУС в анамнезе. Выявлена положительная корреляция (r=0,63) продукции sICAM-1 со сроками нормализации уровня тромбоцитов. С другими показателями тяжести заболевания достоверных связей не установлено. Эти данные согласуются с результатами исследования C.D. Inward et al., которые определяли уровни sICAM-1 и sVCAM-1 при тГУС в остром периоде заболевания и катамнестически, а также при хронической почечной недостаточности и у практически здоровых детей. Авторами было выявлено достоверное снижение уровня sICAM-1 и повышение уровня sVCAM-1 у детей в острой стадии тГУС по сравнению с остальными обследованными группами. Другими исследователями также было установлено, что только уровень sVCAM-1 у детей в острый период тГУС достоверно выше, чем у здоровых. Одним из ключевых звеньев в патогенезе малярии считается взаимодействие мембранного рецептора эритроцита, инфицированного малярийным плазмодием, с различными рецепторами на поверхности эндотелия. Интересно, что у лиц с группой крови 0 степень сродства этого рецептора с ICAM-1 существенно выше, чем у людей с группами крови А, В и АВ, хотя ранее считалось, что группа крови 0 ассоциируется с низким риском развития тяжелой формы малярии. При оценке растворимых фракций молекул адгезии у больных малярией, вызванной Plasmodium falciparum или Plasmodium vivax, были получены неоднозначные результаты. Наряду с работами, в которых сообщалось о более высоких показателях sICAM-1 и sVCAM-1 при тяжелом течении заболевания, а также при осложненных формах (поражение головного мозга), есть сведения, что несмотря на достоверные различия с практически здоровыми лицами, уровни и того, и другого маркера не коррелирует со степенью тяжести заболевания, наличием осложнений, а также не позволяют прогнозировать развитие осложнений. Это относится как к исходным концентрациям, так и к показателям, полученным при мониторинге во время лечения в стационаре. Что касается прогнозирования исходов заболевания, то согласно результатам двух достаточно крупных исследований информативным оказалось лишь исследование sICAM-1 (в частности, при прогнозировании летального исхода у детей с тяжелой малярией для дискриминационного уровня 645,3 нг/мл диагностическая чувствительность составила 85 %, а специфичность - 75 %). В эксперименте показано, что неструктурный белок 4В вируса денге индуцирует экспрессию ICAM-1 и VCAM-1 в культуре эндотелиальных клеток капилляров человека и увеличивает их проницаемость. По данным литературы, при лихорадке денге с тяжестью заболевания коррелирует только уровень sVCAM-1 (у больных с «классической» острой лихорадкой он существенно ниже, чем при более тяжелых формах). Однако при этом оговаривалось, что данный показатель не позволяет достоверно дифференцировать геморрагическую и шоковую формы лихорадки. Отмечалось также, что у реконвалесцентов значения этого показателя существенно снижаются по сравнению с исходными. У больных средиземноморской пятнистой лихорадкой (одним из риккетсиозов) содержание sICAM-1 и sVCAM-1 коррелирует со степенью тяжести заболевания, после выздоровления эти показатели не отличаются от таковых у здоровых лиц. Отмечалась также обратная зависимость между содержанием данных биомаркеров и количеством тромбоцитов. Установлено, что при хронических вирусных гепатитах уровни растворимых молекул адгезии также повышены, причем возросшее содержание sICAM-1 ассоциируется с высокой воспалительной активностью и цитолизом гепатоцитов при хроническом активном гепатите, a sVCAM-1 - с более выраженным фиброзом печени. Одним из самых масштабных было исследование, включавшее 182 пациента с вирусным гепатитом С и коинфекцией ВИЧ, за которыми наблюдали в течение девяти лет. При ROC-анализе показано, что дискриминационный уровень 5,68 Log для sICAM-1 и 6,25 Log для sVCAM-1 достоверно ассоциировались с летальностью, более выраженным фиброзом печени и быстрым развитием цирроза. Наконец, совсем недавно появилось сообщение о том, что при туберкулезе позвоночника экспрессия VCAM-1 на хрящевой ткани межпозвоночного диска существенно увеличивается, что, по мнению авторов, может иметь определенную диагностическую ценность и служить предпосылкой для разработки новой терапевтической стратегии. Заключение. Активация эндотелия - важное звено в развитии иммунного ответа на инфекцию. В частности, от состояния эндотелия зависят процессы миграции лейкоцитов из кровеносного русла к соответствующим тканям. В этом процессе участвуют молекулы адгезии, экспрессирующиеся на активированных эндотелиальных клетках, в частности, ICAM-1 и VCAM-1, которые обеспечивают прочное прилипание лейкоцитов к сосудистой стенке. В результате протеолитического сброса с клеточной мембраны растворимые формы этих молекул появляются в кровотоке, где рассматриваются как суррогатные маркеры активации эндотелия. Проведено много исследований, посвященных оценке информативности определения ICAM-1 и VCAM-1 при различной инфекционной патологии. В подавляющем большинстве случаев их концентрация в сыворотке больных была значительно выше, чем у здоровых лиц. Наибольшее количество работ сфокусировано на сепсисе. Несмотря на неоднозначные результаты, что, вероятно, связано с различиями в дизайне исследований (количество больных, сроки заболевания, методы верификации диагноза и оценки тяжести состояния пациента, время и кратность проведения лабораторных исследований, группы сравнения), можно сделать заключение, что высокий уровень этих биомаркеров, как правило, ассоциируется с более тяжелым течением заболевания, высоким риском полиорганной недостаточности и летального исхода. По мнению ряда авторов, при критических состояниях они позволяют различить сепсис и не-сепсис. В литературе встречаются лишь единичные исследования sICAM-1 и sVCAM-1 при тГУС. Показано, что уровень sVCAM-1 у детей в острый период тГУС достоверно выше, чем у здоровых или у детей, перенесших тГУС ранее. В отношении sICAM-1 такого единодушия нет, но в двух из трех исследований, посвященных этому вопросу, сообщается, что при остром тГУС его концентрация ниже, чем в вышеуказанных группах сравнения. Поскольку исследований мало, и во всех случаях группа пациентов была небольшой, окончательное заключение о диагностической и прогностической ценности sICAM-1 и sVCAM-1 при данной патологии сделать затруднительно. Работ, в которых анализируется содержание sICAM-1 и sVCAM-1 при острых инфекционных лихорадках (малярия, лихорадка денге, средиземноморская пятнистая лихорадка), несколько больше, но их результаты тоже противоречивы. Не всегда выявлялась корреляция со степенью тяжести заболевания. В отношении прогнозирования летального исхода при малярии информативным оказалось определение sICAM-1, а при лихорадке денге - sVCAM-1. При хроническом вирусном гепатите С, особенно при коинфекции ВИЧ, высокий уровень этих биомаркеров ассоциируется с более выраженным фиброзом печени и риском цирроза. Тем не менее, несмотря на неоднозначные результаты исследований и учитывая минусы общепринятых методов лабораторной диагностики инфекций, можно сделать вывод, что молекулы адгезии, в частности ICAM-1 и VCAM-1, перспективны для дальнейшего изучения как в отношении прогнозирования течения и исходов при различной инфекционной патологии, так и для разработки новой терапевтической стратегии. Особенно актуальной такая таргетная терапия может оказаться для пациентов в критическом состоянии, когда инфекция подозревается, но конкретный патоген еще не идентифицирован.

Авторы:

Издание: Тихоокеанский медицинский журнал
Год издания: 2018
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.21-25. Библ. 45 назв.
Просмотров: 625