ПРОТИВОРЕЦИДИВНАЯ ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЫ У ПОЖИЛЫХ

Аннотация:

Использование цитокинов в терапии новообразований кожи - одно из перспективных направлений в современной дерматоонкологии с учетом как патогенетического пути реализации лечебного эффекта, так и простоты применения (включая амбулаторную практику). С позиции противоопухолевых эффектов большой интерес представляют интерфероны. Ключевые слова: дерматология, онкология, геронтология, базальноклеточная карцинома, пожилые пациенты, интерфероновый статус, антирецидивная интерферонотерапия. Риск развития предраковых, особенно злокачественных новообразований кожи, значительно повышается в пожилом возрасте, при наличии иммунных и генетических нарушений; наиболее высок риск на фоне иммуносупрессивных состояний . В частности, для базальноклеточной карциномы (БКК) характерен вторичный иммунодефицит с преимущественным поражением клеточного звена, причем выраженность иммунологических сдвигов у пациентов может заметно различаться по глубине и спектру . При прогрессии опухоль может приобретать инвазив-ный и выраженный деструктивный характер течения, прорастать в жизненно важные органы и приводить к выраженным косметическим дефектам с потерей функций органов. Действительно, гипотезы патогенеза, прогрессирования и метастазирования различных клинических форм БКК, в том числе рецидивирующих, свидетельствуют в пользу многостадийной модели заболевания, учитывающей интерференцию целого ряда патофизиологических механизмов . Помимо патогенетической значимости цитокинов в развитии БКК, обеспечивающих взаимодействие между наследственным и адаптивным звеньями иммунитета, возможно их использование в иммунодиагностике с целью оценки степени агрессивности опухоли, дифференциальной диагностики БКК, а также для иммунотерапии . Использование цитокинов в терапии новообразований кожи — одно из перспективных направлений в современной дерматоонкологии, что, прежде всего, определяют патогенетический путь реализации их лечебного эффекта и простота применения даже в условиях амбулаторной практики. С позиции противоопухолевых эффектов большой интерес представляют интерфероны (ИФН), особенно после открытия противоопухолевого действия ИФН а . Система ИФН служит для распознавания чужеродных нуклеиновых кислот и их элиминации, играет контрольно-регуляторную роль в сохранении гомеостаза и является одной из основных систем противо-инфекционной и противоопухолевой защиты организма . В настоящее время идентифицировано несколько типов ИФН, которые с учетом структурных и функциональных особенностей разделены на 3 класса - а, Р, у . ИФНа в основном продуцируют макрофаги и (3-лимфоциты; он снижает активность репликации вирусов, усиливает экспрессию мембранных белков клетки, стимулирует образование В-клетками IgG, IgM, иммунный ответ хелперного типа, секрецию ин-терлейкина (ИЛ)-1 моноцитами, который активирует Т-лимфоциты. ИФНр в основном продуцируют клетки фибробластного и эпителиального типа в ответ на воздействие индукторов; он обладает сходными с ИФНа свойствами. ИФНу продуцируют активированные Т-лимфоциты; он усиливает экспрессию антигенов клеточных мембран, увеличивает продукцию ИФНа и р. Лейкоциты вследствие их функциональной гетерогенности являются продуцентами всех 3 типов ИФН. На уровень продукции ИФН в организме влияют различные факторы: возраст (недостаточность системы ИФН чаще выявляется у детей до 3 лет и людей старше 50 лет), генетический фактор (он определяет уровень врожденных показателей иммунитета, в том числе продукции ИФН).Известно также, что почти у 40% лиц с группой крови А (II) отмечается низкая способность продуцировать ИФН в ответ на агрессию, что может быть обусловлено их предрасположенностью к инфекционным и онкологическим заболеваниям. Заметно снижают выработку ИФН стрессы (параллельно со снижением активности естественных киллеров), нарушения питания, охлаждение, лучевое воздействие, иммунодепрессанты, глюкокортикостероиды и рад других факторов. Направленность основного влияния ИФН во многом зависит от индивидуальных особенностей организма, дозы и кратности введения их препаратов, что усложняет разработку тактики использования ИФН. Их препараты должны рассматриваться как влияющие на процессы дифференцировки, рекрутирования, а также на функциональную активность эффекторных клеток иммунной системы, прежде всего Т-лимфоцитов и моноцитов . Данные об эффективности рекомбинантных человеческих интерферо-нов (рчИФН) при опухолях значительно варьируют, что связано с различными дозами и методами их использования [8—11]. Индукторы ИФН добавляют в организм «порцию» ИФН и стимулируют прирост собственных защитных белков организма. Определение интерферонового статуса (ИС) — иммунологическое исследование, направленное на выявление уровня ИФН в сыворотке крови пациента и установление способности лейкоцитов периферической крови продуцировать различные типы ИФН в ответ на активирующий сигнал (вирусные частицы или иммуномоду-ляторы). Целью определения ИС являются: 1) исследование готовности иммунной системы к развитию адекватных иммунологических реакций; 2) выявление уровня продукции ИФН на фоне заболевания; 3) подбор иммуномодулирующего препарата. В крови здоровых людей базовый уровень ИФН обычно низкий (нет антигенной стимуляции и иммунная система находится в неактивном состоянии), а выделенные из крови лейкоциты после стимуляции антигеном дают высокую продукцию ИФНа и ИФНу. Определение И С показано при тяжело протекающих острых инфекциях, хронических, рецидивирующих или затяжных вирусных инфекциях (таких как герпес, гепатит и др.), иммунодефиците, опухолевых процессах. Если при определении ИС выявлены дефекты синтеза ИФН, это служит показанием к назначению препаратов ИФН или индукторов эндогенного ИФН. Нормализация уровня ИФН является критерием эффективности терапии; как правило, это совпадает с улучшением течения и прогноза основного заболевания. К компенсаторным иммунокорректорам относятся препараты ИФН — ИФНа2b (интрон, инрек, виферон), ИФНа2с (берофор), ИФНбета бета-ферон), ИФНу (у-ферон). К иммуностимуляторам относятся индукторы ИФН: циклоферон, неовир, амиксин, ридостин . Накоплен значительный опыт применения агрессивных методов терапии новообразований кожи, однако с учетом частоты, вариабельности, локализации на лице и прогрессирующего роста опухоли, приводящего к разрушению жизненно важных органов, ни один из методов не является идеальным для эффективного лечения всех форм БКК, особенно у пациентов пожилого возраста. Для оптимизации выбора терапевтической стратегии при БКК у пожилых пациентов (с труднодоступной локализацией, очагами большого размера, глубокой инвазией и поздними стадиями заболевания, множественными очагами поражения, многократными рецидивами) необходимы дифференцированный подход и поиск новых путей лечения, так как стандартные методы терапии малоэффективны. Попытки использовать препараты человеческого лейкоцитарного ИФН (ингаляции), лейкинферона, реаферона, интрона А (инъекции) в комбинации с другими методами подтверждали целесообразность использования ИФН-терапии, однако оценка ее результативности была противоречивой, что обусловливалось малым количеством наблюдений, разнородностью материала и методик . Направленность основного влияния ИФН во многом зависит от дозы и кратности введения, что усложняет разработку тактики его использования. Конкретный тип ИС определяет уровень реактивности системы ИФН на патологическое воздействие. Нами изучен уровень реактивности системы ИФН по наиболее значимым в патогенетическом отношении индивидуальным параметрам ИС (ИФНа, -р, -у) с выявлением степени тяжести дефицита ИФН у пациентов старших возрастных групп (50 лет и старше) при БКК с целью оптимизации методов их лечения компенсаторными иммунокорректорами рчИФНа2b. Комплекс иммунологических исследований проведен у 75 больных (средний возраст — 57,5±5,5 года) до и в процессе лечения по указанной методике. В качестве контроля использовалась кровь 30 здоровых доноров. У 37 пациентов были диагностированы поверхностная и нодулярная рецидивирующие формы БКК, у 38 — первичные поверхностные и нодулярные опухоли БКК. При этом размеры опухоли T1N0M0 (до 2 см) I и II степени изъязвления наблюдались в 35 случаях (17 первичных опухолей и 18 рецидивных форм БКК); размер опухоли T2N0M0 (>2 см) II и IГХ степени изъязвления — в 40 случаях (21 первичных опухолей и 19 рецидивных форм БКК). Такое детальное подразделение опухолей в пределах групп T1-2N0M0 оказалось важным для дальнейшей оценки эффекта и терапевтических рекомендаций. Опухоли с характеристикой T2N0M0 (наибольший диаметр — от 2 до 5 см) диагностированы у 40 больных, при этом III степень - у 19 пациентов с рецидивными формами БКК. Степень изъязвления — это параметр, введенный нами для характеристики опухоли, который мы считаем существенным: I степень изъязвления представляет собой язву размером до 1 мм и глубиной 1—2 мм; II степень характеризуется язвой размером от 1 до 2 мм и глубиной 2—3 мм; III степень — язвенный дефект >2 мм и глубиной >3 мм. По морфотипу 17 из 38 первичных опухолей БКК были солидного типа, 11 — солидно-аденоидного, 5 — мультицентрического, 4 — аденоидно-кистозного, в 1 случае отмечен солидно-морфеаподобный тип. При анализе 37 рецидивных опухолей БКК мы выявили в 9 случаях морфотип морфеа, в 6 - аденоидный, в 11 — солидно-морфеподобный, в 9 — смешанную дифференцировку БКК с признаками выраженного инфильтративного роста и стромообразования, свидетельствующих об агрессивном биологическом поведении этих опухолей; в 2 случаях установлен простой морфотип. Оценка ИС проводилась по результатам определения концентрации в периферической крови ИФН (-а, -(3, -у) с применением коммерческих ИФА-наборов отечественного (НПО «Протеиновый контур», Россия) и зарубежного (Research Diagnostic System, Великобритания; Biomar Diagnostic Systems, Германия) производства. Материалом для исследования является гепарини-зированная кровь пациентов. Уровень ИФН оценивают биологическим методом по задержке деструкции монослоя диплоидной культуры фибробластов после внесения тест-вируса (вирус везикулярного стоматита или вирус энцефаломиокардита мышей). Для оценки индуцированного синтеза интерферонов in vitro в качестве индуктора синтеза ИФНа применяется вирус болезни Ньюкасла, в качестве индуктора синтеза ИФНу — фито-гемагглютинин. Определяли общий уровень всех ИФН (-а, -р и -у); ИФНр не продуцируется лимфоцитами, поэтому отдельно его не исследуют. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием критерия Стьюдента. Референсные значения: • сывороточный ИФН (сИФН) — <8 Ед/мл; • спонтанный ИФН — <2 Ед/мл; • индуцированный ИФНа (взрослые) — 640—1280 Ед/мл; • индуцированный ИФНу (взрослые) — 128—256 ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ рчИФНа2Ь, ПРИМЕНЯЕМЫХ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ Виферон® — отечественный препарат рекомбинантного ИФНа2ь в сочетании с высокоактивными ан-тиоксидантами (витаминами Е и С в терапевтически эффективных дозах), обладающими мембраноста-билизирующим свойством и усиливающими иммуномодулирующую активность препарата в 10—14 раз. Препарат выпускается в виде суппозиториев по 150 тыс., 500 тыс., 1 млн и 3 млн ME. При ректальном введении 1 млн ME препарата титр ИФН в сыворотке крови превышает таковой при внутривенном или внутримышечном введении 2 млн ME ИФН. Интрон А — препарат рчИФНа2Ь, полученный из бактериальных штаммов Escherichia coli, содержащих встроенный ген, кодирующий этот человеческий белок, молекулярная масса 19—27 кД; стабилизирован сывороточным альбумином человека. Имиквимод 5% — воспроизведенный в Российской Федерации аналог имиквимода 5% крема зарегистрирован под названием Вартоцид (регистрационный номер ЛП-003265; «Цитомед», Россия) — иммуномо-дулирующее средство для наружного применения; является модификатором иммунного ответа; действие обусловлено индукцией ИФНу и других цитокинов. При наружном применении препарата наблюдается уменьшение процессов ангиогенеза за счет усиления продукции ИЛ 18 и ИФНу. Разовая (суточная) доза препарата составляет 10 мг крема на 1 см2 поверхности кожи (полоска крема диаметром 2 мм и длиной 0,5 см). Максимальная площадь нанесения — 25 см2, что соответствует максимальной дозе препарата 250 мг. Препарат применяют 1 раз в сутки. Интерпретация результатов изучения ИС пациентов проведена с учетом данных первичного исследования уровня продукции ИФН . Выраженная реакция выработки ИФН нами констатирована при подъеме уровня сИФН до >2 Ед/мл, ИФНа/р - <640 Ед/мл, ИФНу - <128 Ед/мл; она наблюдается при активной реакции организма на заболевание и определяет благоприятный прогноз. Умеренной реакцию считали при уровне индукции сИФН в пределах >2 Ед/мл, ИФНа/р - 160-230 Ед/мл, ИФНу — 23—64 Ед/мл, что соответствует вялотекущей и хронической степени заболевания. В этих ситуациях для усиления иммунного ответа необходима дополнительная стимуляция.Недостаточной реакцией выработки ИФН считали уровень сИФН >2 Ед/мл, ИФНа/р - <80 Ед/мл и ИФНу — <8 Ед/мл. Подобное состояние ИС наблюдается при рецидивирующих хронических заболеваниях, иммунодефицитных состояниях, при которых иммунитет не в состоянии поддерживать необходимый уровень защиты организма и следует провести компенсаторную иммунокоррекцию. Депрессивная реакция (анергия) индукции ИФН соответствовала следующим показателям: сИФН — <2 Ед/мл, ИФНа/р - <20 Ед/мл, ИФНу - <4 Ед/мл. Подобное состояние наблюдается при иммунодефиците крайней степени, онкологических заболеваниях и указывает на подавленное состояние иммунитета и крайне неблагоприятное развитие болезни. Таким образом, при анализе исходных показателей ИФН можно констатировать критически пониженное содержание сИФН во всех группах (табл. 2): • ИФНа/р в сыворотке до лечения — 41,3+23,7]. Ед/мл в группе первичных опухолей и 16,3±4,2J. Ед/мл — при рецидивных опухолях (норма — 640-1280 Ед/мл); • ИФНу в сыворотке крови до лечения — 16,3±3,5| Ед/мл в группе первичных опухолей и 2,3+1,14 Ед/мл — при рецидивных опухолях (норма — 128— 256 Ед/мл); • обнаружен феномен сочетанного дефицита ИФН (-а и -у), имеющий важное значение в механизмах канцерогенеза и противоопухолевого иммунитета. Итак, при изучении продукции ИФН нами выявлены следующие особенности: • недостаточная реакция продукции ИФН, соответствующая дефициту III степени тяжести, установлена у 58 больных в возрасте до 75 лет: у 41 пациента с первичными опухолями Т1—2N0M0 при II и III степени изъязвления и 17 больных с рецидивными формами БКК и характеристикой опухоли T2N0M0 (>2 см) при III степени изъязвления с различными морфотипами, что подтверждает неспособность иммунитета поддерживать должный уровень защиты организма и свидетельствует о необходимости компенсаторной иммунокоррекции; • депрессивная (анергичная) реакция продукции ИФН, соответствующая дефициту IV степени тяжести, отмечена у 17 пациентов в возрасте старше 55 лет только при рецидивирующих формах БКК с характеристикой T2N0M0 (от 2 до 5 см) и агрессивным морфотипом (9 пациентов с морфотипом морфеа, 3 — смешанным морфотипом и инфильтративным характером роста, 5 — солидно-морфеаподобным морфотипом строения опухоли). Такое состояние иммунной системы указывает на предельный дефицит функциональной активности иммунитета (может наблюдаться при лечении цитостатиками) и на неблагоприятное течение болезни; в этом случае показана длительная иммунокомпенса-торная иммунокоррекция. МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ. При выраженном подавлении выработки ИФН лейкоцитами (это наблюдается при недостаточной или депрессивной — анергичной — реакции системы ИФН) назначение иммуностимулирующих препаратов малоперспективно, поскольку система ИФН, как и другие защитные системы, не в состоянии адекватно ответить на стимулирующее воздействие. В соответствии с полученными в нашем исследовании результатами (см. табл. 2) мы разработали комплексный метод лечения БКК препаратами рчИФНа2Ь, включающий интратуморальные инъекции, топический препарат и свечи per rectum', кратность проведения курсов зависит от степени реактивности системы ИФН пациента. Для интратуморальных инъекций мы использовали препарат рчИФНа2ь в формате щприц-ручка с дозатором и тонкой иглой 5 мм. Препарат ежедневно однократно вводят в опухолевый очаг на глубину >3 мм, но <5 мм, в дозе 2,5 млн ME, до общей курсовой дозы 25—30 млн ME. Протокол инъекций предусматривает равномерное дозирование препарата в ткани опухоли, для чего его вводят последовательно в разные точки опухоли по часовой стрелке. Через >6 ч после интратуморальной инъекции на всю поверхность опухолевого очага равномерно наносят препарат имиквимод (Вар-тоцид) 5% в виде крема; разовая (суточная) доза - 10 мг крема на 1 см2 поверхности кожи (полоска диаметром 2 мм и длиной 0,5 см); курс лечения — 3—6 нед. После завершения курса интратуморальных инъекций назначали курс препарата Виферон® в виде свечей (per rectum) в дозе 1 млн ME 1 раз в сутки (курс лечения — 15 дней; курсовая доза — 15 млн ME). В ответ на первые интратуморальные инъекции рчИФНа,ь у большинства пациентов возникали гриппоподобное состояние и температурная реакция (до 37,5—39,0°С) которые проходили в течение нескольких часов. Основной курс интратуморальных инъекций может проводиться как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Пациенты хорошо переносят интратуморальные инъекции с использованием шприц-ручки; при этом премедикации не требуется, так как болезненных ощущений не возникает. Противопоказаний и выраженных осложнений не зафиксировано. Противоопухолевый эффект ИФН-терапии продолжается в течение 8 нед; затем проводят контрольный осмотр больного и исследуют показатели ИС. В случае неполного регресса опухоли и неудовлетворительных показателей ИС курс лечения повторяется. ИФН-терапию в виде разработанного нами метода с результатом клинического и цитологического выздоровления получили 75 пациентов. При анализе результатов лечения в группах пациентов детальное подразделение опухолей в пределах групп Т1—2N0M0 оказалось важным для дальнейшей оценки эффекта и терапевтических рекомендаций, так как именно большой размер Т2 и степень деструкции опухоли (II—III степень изъязвления), рецидивный характер течения и агрессивный морфотип в большинстве случаев соответствовали анергии системы ИФН организма и требовали более длительного лечения. Пациентам с дефицитом III степени тяжести в возрасте до 67 лет, из которых у 41 были первичные опухоли размером <2 см (Т1—2N0M0) с изъязвлением II и III степени, проведено 2—3 курса лечения с полным клиническим ответом и дерматоскопически подтвержденным излечением. У 17 пациентов с рецидивными формами БКК с характеристикой опухоли T2N0M0 (>2 см) и изъязвлением III степени для полного клинического ответа и дерматоскопически подтвержденного выздоровления потребовалось 3 курса лечения. Эффективность терапии подтверждалась контролем динамики показателей ИС. Об индивидуальной чувствительности к тем или иным препаратам ИФН судили по результатам тестов, выявляющих изменение индуцированного ИФНу под действием препарата: 2-кратное повышение — слабая реакция; 3—4-кратное — выраженная и >4-кратное — сильно выраженная. Выраженное повышение уровня индуцированного ИФНу под действием препарата определяло число курсов лечения. Показатель ИФНу до лечения составлял 16,3±3,5]. Ед/мл, после 3 курсов лечения — 118,9±21,1 Ед/мл. Таким образом, полный клинический ответ после 3 курсов лечения получен у 58 (77,2%) пациентов. Пациентам с дефицитом IV степени тяжести (17 больных старше 75 лет), который наблюдался только при рецидивирующих формах БКК с характеристикой T2N0M0 (от 2 до 5 см) с изъязвлением II и III степени и агрессивным морфотипом, было проведено >4 курсов лечения, что определялось депрессивным (энергичным) состоянием иммунной системы и указывало на предельный дефицит функциональной активности иммунитета и высокие риски развития рецидива. В этой группе потребовалось проведение более длительной курсовой иммунокомпенсаторной иммунокоррекции (4,5 курса) в связи с выраженным дефицитом ИФНу до лечения и слабой ответной реакцией динамики ИС и повышением уровня индуцированного ИФНу (2-крат-ное увеличение) в процессе ИФН-терпии. Показатель ИФНу до лечения составлял 2,3±1,Ц Ед/мл, после 3 курсов лечения — 69,9± 18,9 Ед/мл. Таким образом у 17 (22,8%) пациентов этой группы получен неполный клинический эффект после 3 курсов лечения. Итак, проведенное исследование подтвердило эффективность разработанного нами противорецидивно-го патогенетического метода лечения первичных и рецидивных форм БКК у пожилых больных на основании индивидуальных показателей ИС пациента (ИФНа, -р, -у) и степени дефицита индукции ИФН как прогностических факторов долгосрочных результатов лечения, а также установленную взаимосвязь рисков рецидива БКК с уровнем ИС (рис. 2). Включение в комплексную терапию БКК у пожилых людей рекомбинантных ИНФа,ь, (интратуморальные инъекции и ректальные суппозитории) позволяет улучшить прогноз течения заболевания, повышает эффективность лечебных мероприятий, хорошо переносится пациентами и повышает качество жизни.Проиллюстрируем сказанное клиническими наблюдениями. Больная Ж., 65 лет; диагноз до лечения (рис. 3, а): нодулярная форма БКК, первичный солитарный очаг III степени изъязвления (T2N0M0); дефицит ИФН III степени. Диагноз после проведенного лечения (3 курса комплексной терапии рчИФНа2Ь;рис. 3, б):рубцовая атрофия кожи носа, признаков БКК нет, ответ полный. Показатели ИС — в пределах нижней границы нормы. Больной М., 61 лет; диагноз до лечения (рис. 4, а): нодулярная рецидивирующая форма БКК III степени изъявления (T2N0M0); дефицит ИФН IV степени (анергия). Диагноз после лечения (рис. 4, б): рубцовая атрофия кожи на месте очага БКК; состояние после 4 курсов комплексной терапии рчИФНа2h; показатели ИС — в пределах нижней границы нормы; признаки рецидива БКК отсутствуют.

Авторы:

Издание: Врач
Год издания: 2018
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2018.-N 6.-С.7-12. Библ. 13 назв.
Просмотров: 53