Антиагреганты при сахарном диабете: современные подходы и перспективы профилактики ишемической болезни сердца

Аннотация:

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности больных сахарным диабетом. Антиагрегантная терапия - важнейший компонент терапии и профилактики ишемической болезни сердца, а основной препарат - ацетилсалициловая кислота (АСК). В представленном обзоре изложены современные подходы к первичной и вторичной профилактике коронарных событий у больных сахарным диабетом, данные опубликованных метаанализов эффективности и безопасности различных доз и форм АСК, а также последние отечественные и новые зарубежные клинические рекомендации. Ключевые слова: сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ацетилсалициловая кислота. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти у пациентов с сахарным диабетом (СД), составляя 65-80% смертей у этих пациентов. Ассоциация гипергликемии, метаболических нарушений, огромного количества идентифицированных факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) тесно связана с развитием кардиоваскулярной патологии - поражением коронарного и мозгового кровотоков, и формирует терапевтические приоритеты мирового медицинского сообщества. Риск инфаркта миокарда (ИМ) при развитии СД повышается у мужчин и женщин в 3,7 и 5,9 раза соответственно, практически нивелируя гендерные различия, а риск кровоизлияния в мозг увеличивается в среднем в 6 раз. Кроме того, уже на этапе выявления СД типа 2 (СД 2) более 50% больных имеют различные стадии диабетических осложнений. Более того, имеющиеся данные позволяют говорить о развитии поражений сосудов еще на преддиабетическом этапе, когда уровни глюкозы крови не достигают диабетических значений (нарушенная гликемия натощак и нарушенная толерантность к глюкозе). Так, субдиабетическое нарушение углеводного обмена является признанным фактором риска развития макроваскулярных катастроф - миокардиального инфаркта, инсульта и острой сердечной смерти. Концентрация кардиального тропонина, являющегося признанным маркером острого коронарного синдрома, также была достоверно повышена при нарушенной толерантности к глюкозе и СД и составила 6,4 и 10,8% соответственно по сравнению с 3,7% у эугликемических испытуемых. На основании этого можно сделать вывод о повышении кардиоваскулярного риска и развитии субклинического повреждения миокарда при развитии дисгликемии. Как было показано, больные СД 2 без истории кардиоваскулярных событий и лица, перенесшие ИМ, имеют одинаковый риск развития сердечно-сосудистых катастроф. Увеличенный риск ССЗ у больных СД является результатом комбинации многочисленных и хорошо известных специалистам заболеваний и состояний, таких как гипертония, дислипидемия, ожирение и т.д. Их терапия показала достоверную эффективность в профилактике ССЗ. Плохой контроль над большинством сердечно-сосудистых факторов риска, характерных для СД, подчеркивает необходимость поиска более агрессивных стратегий воздействия на модифицируемые сердечно-сосудистые факторы риска, особенно у пациентов с предшествующими событиями ССЗ. Однако подход к проблеме ССЗ нельзя ограничивать только коррекцией традиционных рисков, поскольку при СД огромное значение имеют специфические, или «нетрадиционные» риски. Многочисленные исследования прояснили механизмы, лежащие в основе эндотелиальной дисфункции, приводящей к нежелательным сердечно-сосудистым исходам при СД. Эта дисфункция связана с висцеральным ожирением, резистентностью к инсулину и изменениями уровней разнообразия циркулирующих факторов. Атерогенез начинается с дисфункции эндотелиальных клеток, когда под воздействием различных вредных факторов, а часто и их комбинации, таких как дислипидемия, гипертония, диабет, курение и т.д., развивается дефицит оксида азота (NO) и простациклина. Затем мононуклеарные клетки (моноциты и Т-лимфоциты) связываются с эндотелием; этот процесс опосредуется молекулами адгезии, присутствующими на поверхности эндотелия, - молекула адгезии сосудов, молекула межклеточной адгезии и Е-селектин. Моноцит мигрирует в субэндотелиальное пространство, созревает в резидентном макрофаге и захватывает липиды через специфические рецепторы поглотителей SR-A и CD-36, становясь пенной клеткой. Позже гладкие мышечные клетки мигрируют на поверхность и образуют фиброзный «колпачок», и, наконец, насыщенные липидами макрофаги высвобождают матриксную металлопротеиназу, вызывающую разрыв бляшки и развитие острых коронарных синдромов, таких как ИМ и нестабильная стенокардия. Атеротромбоз, определяемый как образование тромба на ранее существовавшей атеросклеротической бляшке, является основной причиной смерти в цивилизованном мире. Диабет был признан как независимый фактор риска, а атеротромбоз составляет 80% смертей у этих пациентов. Это результат прогрессирования атеросклероза, и его основные проявления - внезапная сердечная смерть, ИМ, инсульт и периферическая артериальная ишемия. Гипергликемия связана с гиперкоагуляционным состоянием, которое более выражено в постпрандиальный период. Гиперактивированные тромбоциты взаимодействуют с поврежденными эндотелиальными клетками на фоне снижения ингибиторов коагуляции и уменьшения фибринолиза. Как показали исследования, сердечнососудистая смертность составляла более 50% общей смертности при СД 2. Атеросклероз развивается более быстро и агрессивно при СД и чаще приводит к тромботическим событиям из-за эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции. При диабете активизация процессов коагуляции происходит более легко на фоне снижения фибринолитической активности. Повышенная активность тромбоцитов свидетельствует о повышенной адгезии и агрегации у пациентов с диабетом. Гиперкоагуляция, связанная с СД, является следствием усиленной генерации тромбина тромбоцитами, нарушением фибринолиза из-за повышенного уровня ингибитора активатора плазминогена типа 1 (ИАП-1) и воспаления, уровня циркуляции интерлейкина-6 (ИЛ-6), фибриногена и экспрессии тканевых факторов в сосудистых клетках. Было показано, что у лиц с различным стажем СД было увеличенное количество СГ)62Р-положительных и CD63-положительных тромбоцитов (т.е. активированных тромбоцитов) по сравнению со здоровыми субъектами. На это увеличение циркулирующих активированных тромбоцитов не влияло улучшение гликемического контроля, включая интенсификацию инсулинотерапии. Как ни странно, увеличение CD62P-положительных тромбоцитов было обнаружено у здоровых родственников 1-й степени родства больных СД 1. Кроме того, значимые увеличения базального тромбоксана В наблюдаются в тромбоцитах обоих типов СД как у пациентов с отсутствием сосудистых осложнений, так и у пациентов с хорошим диабетическим контролем. Флоуцитометрия показала, что большая гиперактивная субпопуляция тромбоцитов циркулирует у пациентов с СД на том же уровне, что и у пациентов, перенесших ИМ. Это говорит о том, что повышенный потенциал агрегации этих тромбоцитов снижает их порог активации, способствуя тем самым увеличению частоты острых сердечно-сосудистых событий при СД. Помимо гиперактивности тромбоцитов СД также предрасполагает систему коагуляции к другим нарушениям. Фибринолиз - естественная система защиты от тромбоза. В физиологических условиях существует баланс между активаторами плазминогена и его ингибиторами. Его нарушение может быть вызвано уменьшением уровней активатора тканевого плазминогена или увеличением уровня ИАП-1. Исследования показали, что претромботическое состояние у пациентов с СД можно объяснить высокими уровнями ИАП-1. Повышенные концентрации ИАП-1 были связаны с увеличением ССЗ и смертности. Корреляция ИАП-1 с различными факторами, такими как возраст, пол и этническая принадлежность у больных СД 2 и стабильной стенокардией, изучалась в исследовании BARI 2D. Результаты показали, что у больных СД 2 и стабильной стенокардией уровни антигена ИАП-1 и его активность парадоксально снижались с увеличением возраста и, напротив, повышался фибринолиз. Эти результаты могут свидетельствовать о наличии защитных механизмов, приводящих к улучшению выживаемости у некоторых пожилых больных СД. С другой стороны, причина претромботического состояния может состоять в том, что гипергликемия усиливает процесс гликирования протеина, в частности фибриногена, изменяя физиологическую структуру тромба и, следовательно, повышая устойчивость к деградации плазмином. Краткое описание механизмов, участвующих в гипофибринолизе при СД, приведено на рис. 2. Основными факторами, влияющими на гипофибринолиз при СД, являются измененная структура сети фибрина и нарушение фибринолитической системы. Факторы, способствующие изменению структуры тромба, включают повышенные уровни тромбина и количественные и качественные изменения фибриногена, включая гликирование и окисление молекул фибриногена. Повышенные уровни ИАП-1, гликирование плазминогена и повышенное включение антифибринолитических белков (ингибиторов плазмина и комплемента СЗ) в тромб при СД способствуют нарушению фибринолиза. Учитывая все сказанное, антиагрегантная терапия, безусловно, является важнейшим компонентом в лечении ССЗ, ассоциированных с атеросклеротическими изменениями у больных СД, проявлениями которых являются внезапная сердечная смерть, ИМ, инсульт и периферическая артериальная ишемия. Базовые отечественные рекомендации предусматривают обязательное использование препаратов, влияющих на процессы коагуляции у больных с ИБС и СД. Основным препаратом антиагрегантной терапии во всем мире является ацетилсалициловая кислота (АСК), которая используется при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф. Хорошо известно, что ингибирование АСК функции тромбоцитов опосредовано постоянной его инактивацией. К этому приводит ацетилирование нескольких сериновых доменов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) - тромбоцитарного фермента, который преобразует арахидоновую кислоту в простагландин Н2, субстрат тромбоксансинтазы, который образует тромбоксан А2, очень мощный агрегирующий агент. АСК примерно в 200 раз более эффективна в ингибировании ЦОГ-1, чем ЦОГ-2, которая присутствует в новообразованных тромбоцитах и участвует в воспалительном ответе. Ингибирование ЦОГ-1 в тромбоцитах требует низких доз АСК, а агрегация тромбоцитов является необратимой, поскольку оно длится в течение жизни тромбоцитов, составляющей около 10 дней. Преимущество АСК не ограничивается только ингибированием тромбоксана А2, препарат может увеличить синтез N0 тромбоцитов, защитить NO от его инактивации, улучшает эндотелиальную функцию, оказывает противовоспалительное действие. Для вторичной профилактики и для больных с острым коронарным синдромом (ОКС) в последние годы используются блокаторы рецепторов P2Y12 - тиклопидин, клопидогрел, прасугрел и тикагрелор. Все эти препараты (классифицированные как тиенопиридины и нетиенопиридины) прямо или косвенно ингибируют аденозинди-«фосфатный рецептор P2Y12. Несмотря на эффективность этих средств при долгосрочной терапии, начало антиагрегационного действия этих агентов может задерживаться, поскольку они медленно адсорбируются и преобразуются в активное вещество печенью. Тиенопиридины (клопидогрел и прасугрел) требуют печеночной Р450-опосредованной конверсии пролекарства в его активный метаболит. Тикагрелор и кангрелор являются непосредственно активными, но имеют длительное время абсорбции после перорального приема. Это отсроченное начало деятельности является большой клинической проблемой, снижая эффективность антиагрегантной терапии в краткосрочной перспективе и ухудшая прогноз. Несмотря на то что все антитромбоцитарные препараты, по всей вероятности, влияют на структуру тромба путем косвенного воздействия на тромбоцитарное образование тромбина, АСК является уникальным антитромбоцитарным агентом, поскольку она непосредственно изменяет структуру тромба и усиливает фибринолиз, связанный частично с ацетилированием фибриногена. Это делает АСК агентом, который независимо нацелен как на клеточную, так и на белковую фазу коагуляции. Следует отметить, что некоторые препараты в терапии СД, артериальной гипертензии и дислипидемии обладают в незначительной степени подобной активностью. Антитромботическую терапию при СД можно разделить на первичную профилактику, которая включает лиц без предшествующей истории сосудистой ишемии, и вторичную профилактику - у тех, кто имел сосудистое окклюзионное событие. До недавнего времени АСК очень широко использовалась для первичной сосудистой протекции при диабете, но имеющиеся данные показали не очень высокую активность препарата при таком подходе. Поэтому, как правило, рекомендации в основном ограничивают АСК для первичной сосудистой защиты в подгруппах пациентов с СД при более высоком сосудистом риске, без четкого определения этих групп. Результаты метаанализов показали, что антиагреганты (главным образом АСК) обладают протективным эффектом у пациентов с высоким риском. В частности, частота сосудистых событий снижалась с 22,3 до 18,5% в группе пациентов с СД (р<0,002) и от 16,4 до 12,8% - у пациентов без СД (р<0,00001). Хотя общая заболеваемость сосудистыми событиями была намного выше у пациентов с СД, эффект антитромбоцитарной терапии не коррелировал с наличием СД. В этих исследованиях АСК была наиболее часто оцениваемым антиагрегантом при дозах от 75 до 325 мг в день. Было установлено, что низкая доза АСК (75 -150 мг/сут) по меньшей мере столь же эффективна, как и более высокие суточные дозы, но, что важно, развитие геморрагических осложнений реже осложняло терапию при более низких дозах. Преимущества АСК у пациентов с историей или острым сосудистым событием (ИМ, инсульт) на сегодняшний день не подвергаются сомнению. Ее эффективность была впервые оценена в клинических плацебо-контролируемых исследованиях, опубликованных более 20 лет назад, с общим участием около 100 тыс. пациентов.

Авторы:

Издание: Consilium medicum
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.16-23. Библ. 99 назв.
Просмотров: 272