Хромогранин А в диагностике феохромоцитомы: обзор литературы

Аннотация:

Феохромоцитома - это опухоль нейроэктодермального происхождения, которая возникает из хромаффинных клеток симпатоадреналовой системы надпочечниковой или вненадпочечниковой локализации, секретирующая избыточное количество катехоламинов, протекающая с синдромом гипертензии разной степени выраженности и многообразными метаболическими расстройствами. Помимо синтеза и секреции катехоламинов эти опухоли способны вырабатывать разные биологически активные гептиды, в том числе и хромогранин А (нейроэндокринный секреторный протеин), который, наряду с другими лабораторными тестами, может помочь в диагностике феохромоцитомы. Ключевые слова: обзор, феохромоцитома, параганглиома, хромогранин А. Феохромоцитома (ФХЦ) [от греч. phios - темный, тусклый; chroma - цвет, краска (клетки окрашиваются солями хрома); cytoma - опухоль] - это редкая катехоламинсекре-тирующая нейроэндокринная опухоль (НЭО), которая возникает из клеток, расположенных в мозговом слое надпочечников, симпатических ганглиях и параганглиях. Параганглиома (ПГ) - опухоль симпатических паравергебральных ганглий (грудной клетки, брюшной полости, таза), продуцирующая катехоламины. Иногда термин П1 используется для обозначения опухолей, исходящих из парасимпатических ганглиев, расположенных в области шеи и у основания черепа, которые обычно являются гормональнонеактивными. Клиническая картина при ФХЦ варьирует от нормо гензивного варианта течения заболевания до картины злокачественной гипертензии и жизнеугрожающих аритмий вследствие избыточной продукции катехоламинов опухолью (норадреналин, адреналин; некоторые опухоли секретируют дофамин). Секреция может быть как импульсной, так и непрерывной. В большинстве случаев эти опухоли потенциально излечимы, поэтому раннее выявление имеет решающее значение. Около 35% катехоламинпродуцирующих опухолей - это результат наследственных мутаций. На сегодняшний день выявлено более 14 генов, ассоциированных с ФХЦ и ПГ. Высокий процент опухолей вследствие терминальной мутации подчеркивает необходимость проведения генетического исследования для большинства пациентов с ФХЦ/ПГ. Семейные синдромы, в рамках которых может манифестировать ФХЦ, представлены в таблице. Распространенность ФХЦ/ПГ составляет приблизительно - 1 пациент на 2,5-6,5 тыс. населения. Ежегодно диагностируется примерно 500-1600 новых случаев заболевания. Однако истинная заболеваемость может быть выше: по данным аутопсии ФХЦ/ПГ выявлена в 0,05% случаев. ФХЦ/ПГ встречается у пациентов любой расы, но менее часто диагностируется у афроамериканцев. ФХЦ/ПГ может манифестировать в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится на 3-5-е десятилетия жизни, примерно 10% всех случаев приходится на детей. ФХЦ как причина вторичной артериальной гипертензии встречается редко, частота составляет около 0,3-0,5%. Диагностика Визуализирующие методы исследования следует проводить только после того, как диагноз ФХЦ будет подтвержден биохимически. В соответствии с рекомендациями Общества эндокринологов при подозрении на ФХЦ/ПГ необходимо определить свободные метанефрины плазмы или фракционированные метанефрины в суточной моче. Пациентам с известной герминативной мутацией, которая предрасполагает к развитию ФХЦ/ПГ, биохимическое тестирование должно проводиться ежегодно. Катехоламины, вырабатываемые ФХЦ, метаболизируются в хромаффинных клетках: норадреналин метаболизируется в норметанефрин, а адреналин - в метанефрин. В связи с тем, что этот процесс происходит постоянно внутри опухоли, независимо от выброса катехоламинов, для диагностики ФХЦ/ПГ исследуются именно метаболиты, а не их предшественники. Определение метанефринов плазмы имеет самую высокую чувствительность (96%) для диагностики ФХЦ, однако более низкую специфичность (85%) по сравнению с исследованием метанефринов в моче. Суточная экскреция катехоламинов и метанефринов в моче имеет чувствительность 87,5% и специфичность 99,7%. В качестве подтверждающего теста для диагностики ФХЦ также используется супрессивная проба с клониди-ном. Проведение пробы с клонидином рекомендуется при значениях метанефринов, превышающих верхний референсный диапазон, но не достигающих 4-кратного его превышения. Определение хромогранина А также имеет высокук чувствительность и специфичность для подтверждения диагноза ФХЦ, которые значительно повышаются при исследовании комбинации уровня хромогранина А в крови и фракционированных метанефринов мочи. Хромогранин А - это кислый мономерный протеин, который присутствует в секреторных гранулах большинства эндокринных и нейроэндокринных клеток. Протеины из семейства гранинов находятся в секреторных гранулах не только в эндокринных и нейроэндокринных клетках, но и в нервной ткани, экзокринных клетках, кардиомиоци ах и клетках иммунной системы. Семейство гранинов можно разделить на две группы: хромогранины и секретогранины (группы различаются присутствием дисульфидно-скрепленной петли на N-конце у хромогранинов). Они вместе составляют семейство кислых гликопротеинов: хромогранин А, который впервые выделен из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, хромогранин В (называемый ранее секретогранин I), выделен из клеток ФХЦ крыс, хромогранин С (известный также как секретогранин II), который первоначально описан в клетках аденогипофиза, а также секрете Гранины III, IV, V, VI и VII (VEGF), proSAAS. Гранины играют важную роль в создании, созревании и экзоцитозе секреторных везикул, содержащих биологически активные нейропептиды, нейротрансмиттеры и гормоны. Их молекулярная структура характеризуется рядом участков, восприимчивых к протеолитической активности ферментов, в результате чего образуется ряд биологически активных пептидов. Предположительно, они действуют как предшественники активных белков. Хромогранин А был первым идентифицированным представителем гранинов. Он кодируется геном CHGA, расположенным на хромосоме 14 в локусе 14q32.12. Экспрессия хромогранина коррелирует с количеством секреторных везикул в нейроэндокринных клетках. Пептидная цепь при биохимических изменениях становится предшественником биологически активных белков с широким спектром действия. Из 439-аминокислотной цепи хромогранина А получается ряд пептидов. Первым открытым пептидом является панкреастатин, 49-аминокислотный пептид, выделенный из поджелудочной железы свиньи, обладающий свойством тормозить секрецию инсулина, стимулированную глюкозой. Панкреастатин также контролирует печеночный метаболизм гликогена. Другими установленными пептидами являются: хромостатин, катестатин, парастатин, пептид WE-14, вазостатины I и II. Вазостатины I и II, как и хромостатин, препятствуют вазоконстрикции, индуцированной эндотелином-1. Катестатин ингибирует высвобождение катехоламинов посредством стимуляции рецептора ацетилхолина в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Парастатин подавляет секрецию паратгормона. Повышенные концентрации хромогранина А могут обнаруживаться при опухолях хромаффинной ткани (ФХЦ, нейробластомы), паратиромах, бронхопульмональных НЭО, включая мелкоклеточный рак легких, медуллярном раке щитовидной железы, гастроэнтеропанкреатических НЭО, аденомах гипофиза, а также раке кожи из клеток Меркеля. Повышенное содержание хромогранина А при раке предстательной железы свидетельствует о нейроэндокринной дифференцировке опухолевой ткани, что связано с прогрессированием, плохим прогнозом и резистентностью к гормональной терапии. Впервые хромогранин А для диагностики ФХЦ использовали R.Hsiao и соавт., по результатам исследования ученые определили чувствительность данного биохимического теста 83% и специфичность 96%, также была выявлена положительная корреляция хромогранина А с массой опухоли, содержанием хромогранина А в опухоли, содержанием норадреналина в опухоли и экскрецией ванилилминдальной кислоты. Исследование M.d'Herbomez и соавт. показало большую специфичность при определении метилированных катехоламинов мочи в сравнении с определением в плазме, несмотря на то что плазменное определение метанефринов является простым и удобным способом для диагностики ФХЦ. Анализ крови на хромогранин А показал себя как высокоэффективный метод диагностики ФХЦ при условии отсутствия почечной недостаточности и приема ингибиторов протонной помпы. Комбинация определения хромогранина А с фракционированными метанефринами (мочи или плазмы) увеличивала чувствительность последних до 98,4%. A.Algeciras-Schimnich, C.Preissner и соавт. в своем исследовании пришли к следующему заключению: если повышенный уровень плазменных фракционированных метанефринов не превышает верхний референсный диапазон более чем в 4 раза, необходимо подтвердить диагноз ФХЦ с помощью определения уровня хромогранина А (специфичность 89% и чувствительность 87% при исключении пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы). В исследование L.Giovanella и соавт. были включены 348 пациентов с инциденталомами надпочечников более 20 мм без клинических и биохимических признаков гиперпродукции кортизола. 39 пациентам с высоким уровнем хромогранина А проводилась сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином. Повышенное накопление препарата было отмечено у 18 пациентов, которым в последующем выполнили лапароскопическую адреналэктомию.

Авторы:

Издание: Consilium medicum
Год издания: 2018
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.63-67. Библ. 39 назв.
Просмотров: 220