Клозапин: механизмы токсичности и побочных эффектов

Аннотация:

Клозапин - атипичное антипсихотическое средство с доказанной эффективностью, которое широко используется в клинической практике. Однако, его применение сопряжено с высоким риском развития серьезных побочных эффектов. Угрожающие жизни состояния при приеме клозапина могут быть следствием идиосинкразии, острого отравления в результате непреднамеренной передозировки назначенного препарата, суицидального поведения, криминальных действий. В обзоре представили современные данные о механизмах терапевтического и токсического действия клозапина. Описали воздействие клозапина на клеточные рецепторы и ультраклеточные структуры. Рассмотрели роль основных и промежуточных метаболитов данного лекарственного средства в развитии токсических эффектов. Ключевые слова: клозапин; лекарственный метаболизм; острые отравления; кардиотоксичность; агранулоцитоз; клозапин-индуцированый миокардит. Введение: Клозапин — высокоэффективный атипичный нейролептик, который широко применяется в клинической практике. Клозапин практически не вызывает экстрапирамидные нарушения, улучшает состояние больных шизоаффективными расстройствами, резистентными формами шизофрении, что значительно увеличивает группу пациентов, которым он может быть назначен. В то же время, такие особенности препарата, как дозозависимый эффект и низкий терапевтический индекс, сильное холиноблокирующее, периферическое альфа-адренолитическое действие обусловливают высокий риск возникновения опасных для жизни состояний при его применении. Острое отравление клозапином, как правило, сопряженное с высоким риском летального исхода, может быть результатом непреднамеренной передозировки препарата, идиосинкразии, суицидального поведения. Выраженный и быстрый седативный эффект объясняет высокую частоту случаев использования данного лекарственного средства в криминальных целях. Патогенез острых отравлений клозапином изучен недостаточно. Следовательно, не до конца понятен танатогенез фатальных отравлений, что существенно снижает качество судебно-медицинской диагностики, которая в настоящее время основывается только на результатах судебно-химического исследования. Для выяснения пато- и танатогенеза острых отравлений клозапином целесообразно тщательное изучение его цитогенетических и молекулярных механизмов действия. На сегодняшний момент данные исследований, подробно раскрывающих терапевтические и токсические эффекты клозапина, разрознены. Возникает необходимость систематизировать имеющуюся на настоящий момент информацию, что позволит сформировать более ясное представление о пато- и танатогенезе острых отравлений клозапином. История введения клозапина в клиническую практику Клозапин был синтезирован в 1959 году швейцарской фармакологической компанией Wander. Путь от разработки лекарственного средства до начала использования в клинической практике был длительным и сложным. Так как в то время эффективность антипсихотических препаратов проверялась способностью вызывать каталепсию у крыс, существовало представление о том, что антипсихотическое действие обязательно сопровождается экстрапирамидными нарушениями. При исследовании клозапина на доклиническом этапе была доказана его эффективность при отсутствии экстрапирамидной симптоматики, что было нетипично для антипсихотических лекарственных средств того времени. По этой причине клозапину было дано определение атипичного нейролептика. В течение 13 лет проводились исследования препарата, в ходе которых была доказана его эффективность. Впервые он появился под торговым названием «Leponex» в Швейцарии и Австрии в 1972 году. Изначально препарат не пользовался большой популярностью в клинической практике, так как предпочтение отдавалось первому типичному антипсихотику хлорпромазину, используемому с 1954 года. В 1975 в журнале The Lancet было опубликовано письмо ученых из Финляндии, в которой сообщалось о восемнадцати случаях агранулоцитоза, девять из которых были смертельны, среди пациентов, принимающих клозапин. В связи с данной информацией, клозапин был изъят из продажи в ряде европейских стран, за исключением Швейцарии и СССР. Нарастающая проблема тяжелейших экстра-пирамидных нарушений при применении различных представителей типичных нейролептиков в клинической практике, вновь возродила интерес к клозапину. В 1988 г. J. Капе и коллективом ведущих психиатров в США было проведено двойное слепое мультицентровое исследование эффективности терапии хлорпромазином и клозапином на 286 пациентах, не отвечавших на лечение галоперидолом в течение 6 недель. В результате у 30% пациентов, получавших клозапин было отмечено улучшение состояния, в то время как на хлорпромазин отреагировало лишь 4 % исследуемых. В 90-х годах H.Y. Meltzer и соавт. провели ряд исследований в ходе которых было доказано снижение частоты суицидов, улучшение качества жизни больных шизофренией при применении клозапина. Позже были доказаны преимущества клозапина по сравнению с другими атипичными нейролептиками в ходе двух исследований: Clinical antipsychotic Trials for Interventios Effectiveness (CATIE) и Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drug in Schizophrenia Study (CUtLASS 2). С 1990 года клозапин стал широко использоваться в США, странах Европы. С целью снижения риска развития агранулоцитоза, во всех странах мира обязательным стало динамическое исследование показателей крови пациентов, получающих клозапин. За многолетний опыт применения клозапина в клинической практике был зарегистрирован ряд побочных эффектов, таких как миокардит, кардиомиопатии, тромбообразование, ортостатическая гипотензия, кишечная непроходимость, метаболические нарушения. В настоящее время клозапин активно используется в психиатрической практике наряду с другими, более новыми антипсихотиками. Несмотря на эффективность, клозапин не является препаратом первой линии при шизофрении, а используется, согласно большинству рекомендаций, после неадекватного ответа по крайней мере на два антипсихотических средства. Механизмы антипсихотической активности Клозапин обладает широким спектром действия на рецепторы, что обусловливает не только эффективность препарата, но и его побочные эффекты. Антипсихотическая эффективность обеспечивается высоким аффинитетом к D4-рецепторам, а минимальный риск возникновения экстрапирамидной симптоматики — способностью лишь на короткое время занимать D2-рецепторы и быстро диссоциироваться, не нарушая нормальную нейротрансмиссию дофамина. Воздействием на 5-(НТ)3 рецепторы, которые, согласно современным представлениям, являются интерфейсом между моторной и лимбическими структурами мозга, объясняется выраженный анксиолитический эффект. Являясь агонистом 5-(НТ)2А рецепторов, находящихся в ЦНС, клозапин способствует регрессу психотических симптомов, а его влияние на 5-(НТ)2А рецепторы тромбоцитов, гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, легких, ЖКТ, может оказаться одним из факторов тромбообразования, развития гипертонии, мигрени, гипокинезии желудка. Взаимодействием клозапина с гистаминовыми рецепторами некоторые исследователи объясняют атипичную антипсихотическую активность, а также его побочные эффекты, такие как седация и увеличение веса. Являясь мощным антагонистом мускариновых холинорецепторов, клозапин способен вызывать тахикардию, вследствие блокирования эффектов блуждающего нерва, снижать перистальтику кишечника вплоть до развития непроходимости. Холинолитическое действие, по мнению большинства исследователей, является центральным механизмом отравлений. Эпигенетические аспекты антипсихотического действия клозапина. В лаборатории Е. Costa (1996-2009 г.), в ходе анализа посмертных образцов головного мозга пациентов с шизофренией и биполярным психозом, были получены данные, которые позволили сформулировать новую гипотезу об эпигенетическом механизме патогенеза шизофрении. Во всех образцах было обнаружено снижение экспрессии рилина (REELIN) и глутаматдекарбоксилазы-67 (GAD 67) вследствие гиперметилирования их промоторов. В 2008 году E.Dong и соавт. было исследовано действие клозапина на гиперметилированные участки ДНК нейронов фронтальной коры. Было установлено, что клозапин и сульпирид, но не галоперидол активируют деметилирование ДНК, что способствует нормализации секреции гамма-аминомасляной кислоты в ЦНС, чем и объясняется положительный ответ большинства пациентов на терапию клозапином. Особенности метаболизма клозапина Метаболизм клозапина происходит, главным образом, в печени. Подвергаясь процессам N-окисления и N-деметилирования, клозапин биотрансформпруется в десметилклозапин (норклозапин) и клозапин-N-оксид, которые являются основными его метаболитами и мало отличаются от него по своим фармакологическим свойствам. Основную роль в метаболизме играет изофермент цитохрома р450 — CYP1A2. В меньшей степени участвуют изоферменты: CYP2D6, CYP ЗА4, CYP2C19. Исследовано, что клозапин-N-оксид образуется преимущественно под действием CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназы, а десметилклозапин (норклозапин) - под CYP3A4 и CYP1A2. Было доказано, что помимо печени биотрансформация клозапина в клозапин-N-оксид происходит в мозге под действием флавинсодержащей монооксигеназы. Также известны неактивные метаболиты, такие как гидрокси- и метилтиопроизводные, глюкурониды. При значительном превышении пороговых концентраций в крови биотрансформация замедляется на уровне перехода активных метаболитов в неактивные, что способствует увеличению длительности токсичных проявлений. Особенностью метаболизма клозапина, во многом объясняющей механизмы его токсического действия, является наличие промежуточных реактивных метаболитов. Впервые их образование в результате окисления клозапина миелопероксидазой было выявлено в нейтрофилах и их предшественниках. Современные исследования, проведенные in vitro показали, что промежуточные реактивные метаболиты способны образовываться непосредственно под воздействием клозапина в микросомах печени при участии CYP3A4 и CYP2D6 и в миокарде. Метаболизм клозапина подвержен широким индивидуальным колебаниям. Скорость элиминации и другие показатели, влияющие на сывороточную концентрацию, согласно клиническим и экспериментальным исследованиям, во многом зависит от пола, возраста, наличия сопутствующих заболеваний. Доказано, что курение снижает токсические эффекты клозапина из-за индукции CYP1А2, а кофеин и пропранолол, наоборот повышает, что объясняется конкурентным ингибированием CYP1A2. Единственным генным полиморфизмом, связанным с концентрацией клозапина в крови, является ген АВСВ1, который кодирует трансмембранный Р-гликопротеин, находящийся в слизистой оболочке кишечника, почках, сосудах гематоэнцефалического барьера. Механизмы возникновения некоторых угрожающих жизни состояний при применении клозапина Угрожающие жизни состояния могу возникнуть в результате передозировки клозапина, а также развиться на фоне приема терапевтических доз. Злокачественный нейролептический синдром (код по МКБ-10 - G21.0). Злокачественный нейролептический синдром, характеризующийся гипертермией при отсутствии инфекций, мышечной ригидностью, вегетативной дисфункцией, изменением психического статуса, — редкое осложнение при приеме терапевтических доз клозапина. Однако, он является отличительной особенностью клинических признаков острых отравлений клозапином. Патогенез нейролептического синдрома до конца не выяснен. Было высказано предположение о том, что ключевым звеном патогенеза является блокада допаминовых D2-рецепторов в нигростриаторном тракте, мезокортикальном пути и ядрах гипоталамуса. Исходя из данного представления, атипичные нейролептики, в частности клозапин, связывающийся менее чем с 75% D2-рецепторов, не могут быть причиной нейролептического синдрома. Немалое количество зарегистрированных случаев развития нейролептического синдрома, связанных с приемом атипичных нейролептиков, заставило пересмотреть теорию его патогенеза. В настоящее время существуют гипотезы о серотонинергических и норадренергических механизмах нейролептического синдрома, что позволяет объяснить его возникновение при приеме клозапина. Согласно исследованию Е. Elmorsy и соавт. неблагоприятные побочные эффекты со стороны ЦНС при приеме клозапина, в том числе и нейролептический синдром, возникают в результате находящегося в зависимости от времени и концентрации нарушения биоэнергетического статуса эндотелиальных клеток капилляров гематоэнцефалического барьера. Было показано, что клозапин ингибирует активность I и III митохондриальных комплексов. Агранулоцитоз. Существует ряд гипотез о механизме развития агранулоцитоза, индуцированного клозапином. Большая роль отводится промежуточным активным метаболитам, которые образуются непосредственно нейтрофилами периферической крови и их предшественниками в костном мозге. Было доказано, что реактивный метаболит ковалентно связывается с белками нейтрофилов. До настоящего времени не ясно, является повреждение нейтрофилов непосредственным или иммунно-опосредованным. Ряд исследований продемонстрировали связь агранулоцитоза с определенными гаплотипами комплекса шстосовместимости (HLA-B38, DR4, DQw3, DQB1), что подтверждает гипотезу о иммуно-опосредованном механизме. Выявлена генетическая восприимчивость к индуцированному клозапином агранулоцитозу (изменение одной аминокислоты в HLA-DQB1 (126Q) HLA - В (158Т). Кардиотоксическое действие. Кардиотоксическое действие клозапина является наиболее серьезным его побочным эффектом. Многочисленными исследованиями доказана связь между приемом клозапина и повышением риска развития миокардитов, кардиомиопатий, перикардитов, сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти. К 2010 году производителем препарата было зарегистрировано 213 случаев миокардита, включая 50 смертельных случаев, 178 международных докладов о клозапин-индуцированной кардиомиопатии. Имеются многочисленные данные о риске внезапной сердечной смерти, ассоциированном с приемом клозапина. Так, например, Modai и соавт. пришли к выводу о четырехкратном увеличении риска внезапной сердечной смерти у пациентов, принимающих клозапин. В результате анализа случаев внезапной сердечной смерти было отмечено преобладание пациентов молодого возраста без сопутствующих заболеваний. Исследование, проведенное в Австралии А.А. Khan и соавт. с 2009 по 2015 год показало, что случаи миокардита и внезапной сердечной смерти у 503 пациентов составили 3% и 2% соответственно. Патогенез кардиотоксичности до настоящего времени не ясен. Отмечено повышение тропонина, КФК-МВ, интерлейкинов, фактора некроза опухоли альфа, цитокинов при применении клозапина в высоких дозах. В. А. А1-Wahab и соавт. в экспериментальном исследовании было выявлено повышение уровней катехоламинов, норадреналина и эпинефрина в плазме у мышей, получавших клозапин. Из этого следует, что кардиологические побочные эффекты могут быть связаны с повреждением кардиомиоцитов вследствие накопления в них адреналина, а также с нарушением перфузии миокарда в результате длительной констрикции венечных сосудов в сочетании с тахикардией, которая отмечается у 25% пациентов, принимающих клозапин. Многие исследователи считают главным патогенетическим звеном кардиотоксических эффектов повреждающее действие реактивных метаболитов клозапина. Было установлено, что клозапин подвергается биоактивации в ткани миокарда до образования химически активного метаболита - нитрения. Метаболит связывается с белками в миокарде, что приводит к образованию антигенного комплекса, который стимулирует имунный ответ и макрофаги, за этим следует высвобождение цитокинов, которые опосредуют клеточную инфильтрацию и миокардит. Отмечены аритмогенные побочные эффекты клозапина. Наиболее частым нарушением является синдром удлинения Q - T (код по МКБ-10 - 149.8), который является предиктором желудочковой пируэт-тахикардии. Примерно в одном из десяти случаев пируэт-тахикардия приводит к смерти. Механизм синдрома удлинения Q - Т при приеме клозапина связывают с блокадой реполяризации калиевых каналов IKr, кодируемых геном KCNH2 (HERG). Тромбоэмболические осложнения. В базе международного центра контроля побочного действия лекарств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) содержатся сведения о 754 случаях венозной тромбоэмболии у больных, получавших клозапин. В ряде исследований была выявлена высокая вероятность тромбоэмболических осложнений при приеме антипсихотических препаратов второго поколения. С 1990 по 1999 годы управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, USA) было получено 99 сообщений о тромбоэмболических осложнениях. Патогенез данных осложнений — многофакторный. В ряде исследований показано, что опосредовать атерогенные и протромботические механизмы могут изменения в 5НТ2А-рецепторном аппарате тромбоцитов. В результате исследования S. Axelsson и соавт. было установлено, что под действием клозапина на кровь in vitro увеличивается адгезия и агрегация тромбоцитов, уменьшаются значения активированного частичного тромбопластинового времени - АЧТВ. В исследовании М.В.Беловой и соавт. было показано, что при острых отравления психофармакологическими средствами, в том числе и клозапином наблюдался дисбаланс между перекисным окислением липидов и антиоксидантной системой, что сопровождалось увеличением вязкости крови и повышением агрегационных

Авторы:

Издание: Общая реаниматология
Год издания: 2018
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.35-45. Библ. 77 назв.
Просмотров: 593