Особенности первичного гиперпаратиреоза у пациентов молодого возраста

Аннотация:

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) хорошо изучен у пациентов старшей возрастной группы. Однако исследования особенностей ПГПТ у детей, подростков и лиц молодого возраста немногочисленны. При сравнении клинических и лабораторных характеристик ПГПТ у молодых пациентов и пациентов старшего возраста выявляются некоторые различия. Кроме того, ранний дебют ПГПТ может свидетельствовать о наличии наследственных синдромов, ассоциированных с ПГПТ. К ним относятся: синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа, 2А типа, 4-го типа, синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (hyperparathyroidism—jaw tumour syndrome), семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familial hypocalciuric hypercalcemia) и семейный изолированный гиперпаратиреоз (familial isolated hyperparathyroidism). Однако необходимость рутинного генетического исследования для исключения этих синдромов пациентам с дебютом ПГПТ в молодом возрасте неочевидна. На сегодняшний день существуют лишь единичные зарубежные исследования, посвященные необходимости генетического обследования всех пациентов молодого возраста с ПГПТ, причем результаты этих исследований неоднозначны. В обзоре суммированы данные зарубежных и отечественных исследований, посвященных особенностям ПГПТ у пациентов с дебютом заболевания в молодом возрасте. Ключевые слова: первичный гиперпаратиреоз, молодой возраст, MEN1, наследственные синдромы. Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза в различных возрастных группах. Автономная гиперпродукция паратиреоидного гормона (ПТГ) примерно в 85% случаев обусловлена аденомой одной околощитовидной железы (ОЩЖ) и значительно реже — аденомой/гиперплазией нескольких ОЩЖ (около 15% случаев). Рак ОЩЖ встречается крайне редко — от менее 1% до 5% случаев. Показатель заболеваемости первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) в различных регионах мира в целом зависит от частоты определения уровня кальция крови в популяции. До 70-х годов XX века ПГПТ считался редким заболеванием с яркой клинической картиной, характеризующейся рецидивирующим нефролитиазом (HЛ), тяжелой фиброзно-кистозной остеодистрофией с патологическими переломами, синдромом полиурии-полидипсии, резким истощением. После внедрения в практику автоматических биохимических анализаторов и появления возможности рутинного определения уровня кальция в сыворотке ПГПТ стал диагностироваться значительно чаще. По данным зарубежных исследований, в последнее десятилетие преобладают мягкие (асимптомные) формы ПГПТ. В то же время в российской популяции диагноз ПГПТ в 74% случаев ставится уже при наличии тяжелых системных нарушений. Распространенность ПГПТ в общей популяции достигает 1—3:1000 человек. ПГПТ встречается во всех возрастных группах, в том числе у детей и подростков. В. Miller и соавт. проанализировали распространенность ПГПТ в зависимости от пола и возраста на основании анализа двух крупных баз данных США [Nationwide Impatient Sample (NIS) и University of Michigan (UM)]. В NIS имелись данные о 7513 женщинах и 2677 мужчинах за период 2000— 2004 гг. , в базе UM — о 790 женщинах и 276 мужчинах за период 1999—2005 гг. В обеих выборках распространенность ПГПТ начинала медленно увеличиваться среди лиц обоего пола начиная с 11-летнего возраста, и у женщин начиная с 21—25 лет (NIS) и 26—30 лет (UM) возрастала более значительно, чем у мужчин. Пик частоты ПГПТ приходился на возрасв 56—60 лет (NIS) и 61—65 лет (UM) у женщин и 56—60 лет у мужчин (в обеих базах данных). В NIS соотношение женщин и мужчин увеличивалось до перименопаузального возраста, после чего на протяжении последующих 20 лет оставалось стабильным, а затем снижалось. Исследователи делают вывод, что во всех возрастных группах ПГПТ чаще возникает у женщин, и его распространенность после 25 лет у лиц обоего пола стабильно возрастает. I. Pashtan и соавт. также нашли, что рост распространенности ПГПТ начинается в подростковом возрасте, и она быстро увеличивается в возрасте от 20 до 30 лет. При этом соотношение женщин и мужчин начинает возрастать между 20 и 30 годами и к пятой декаде жизни составляет 3:1. В российской популяции диагноз ПГПТ чаще устанавливают в возрасте 50—59 лет (33%). При распределении пациентов по возрасту установления диагноза ПГПТ в зависимости от пола оказалось, что наиболее часто ПГПТ диагностируют среди женщин в возрасте 50—59 лет (23,8%) и 60-69 лет (28,8%), тогда как среди мужчин частота диагностики ПГПТ не зависит от возраста. Распространенность ПГПТ у детей составляет 2—5:100 000, т.е. в среднем в 100 раз реже, чем среди взрослых. Единственное исследование, в котором оценивалась заболеваемость ПГПТ у детей, проведено во Франции Е. Mallet и соавт., по данным которого она составляет 1 случай на 300 000 живых новорожденных. Особенности ПГПТ у пациентов молодого возраста Особенностью исследований, посвященных ПГПТ у детей и подростков, является небольшой объем выборок (максимально 52 человека). Набор материала в таких исследованиях проводился в течение 20—30 лет. Отмечается низкая распространенность ПГПТ среди детей, подростков и молодых взрослых. Данные о клинических особенностях ПГПТ, количестве пораженных ОЩЖ, развитии рецидивов противоречивы. Частота ПГПТ у детей имеет бимодальное распределение по возрасту, что отражает различную этиологию заболевания у младенцев и детей старшего возраста. У новорожденных и детей младшего возраста ПГПТ обусловлен инактивирующими мутациями в гене кальций-чувствительного рецептора (CASR), тогда как у детей старшего возраста и подростков ПГПТ развивается вследствие либо аденомы, либо гиперплазии ОЩЖ и может быть либо спорадическим, либо наследственным. Рак ОЩЖ у детей встречается чрезвычайно редко, в мировой литературе описано всего несколько случаев. В России проблемой ПГПТ начали заниматься в Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР, и к 1974 г., более чем за 30 лет работы хирургического отделения Института, были накоплены данные всего о 10 больных с ПГПТ, манифестировавшем до 20 лет (соотношение женщин и мужчин составило 1:1). У 8 больных была костная форма ПГПТ, у 2 — смешанная. У 7 человек при гистологическом исследовании была верифицирована солитарная аденома ОЩЖ, у 1 — три аденомы, у 1 — две аденомы, у 1 — гиперплазия трех ОЩЖ, при этом у 2 последних пациентов ремиссия ПГПТ не была достигнута после хирургического лечения. В Санкт-Петербургском Центре эндокринной хирургии и онкологии за 36-летний период (с 1973 по 2009 г.) были прооперированы 9 больных с ПГПТ в возрасте от 7 до 18 лет, соотношение девочек и мальчиков составило 2:1. У 5 пациентов выявлена костная форма ПГПТ, у 2 — висцеральная, у 2 — асимптомная. У 2 пациентов в возрасте 14 лет с костной формой заболевания поздняя диагностика привела к развитию гиперкальциемического криза. В 2 случаях были удалены множественные аденомы ОЩЖ. По данным гистологического исследования, у всех больных верифицированы светлоклеточные аденомы, и хирургическое их удаление во всех случаях позволило добиться полного выздоровления у детей. Авторы указывают, что ни у одного из пациентов не было выявлено синдромов множественных эндокринных неоплазий (МЭН), однако подробные клинико-лабораторные данные в работе не представлены, а молекулярно-генетическое исследование не проводилось. Был сделан вывод, что ПГПТ в детском и юношеском возрасте отличается более тяжелым поражением костной ткани и грубой деформацией конечностей. Данные зарубежных исследований об особенностях ПГПТ у детей, подростков и пациентов до 25 лет суммированы в таблице. Характерной особенностью ПГПТ в указанных возрастных группах является значительное преобладание манифестных форм над асимптомными: HЛ встречается в 25—50% случаев, поражение скелета — в 9—89%. В среднем в 9—50% диагностируют гиперкальциемический криз, а также отмечаются боли в животе, панкреатит, артериальная гипертензия и неспецифические проявления. В большинстве исследований соотношение пациентов женского и мужского пола было меньше 3:1.В ряде исследований также проводилось сравнение пациентов молодого возраста с пациентами старших возрастных групп. В исследовании Е. Durkin сравнивались пациенты 10—18 и 19—25 лет. У пациентов молодого возраста чаще имелись более тяжелые симптомы заболевания (тошнота, рвота, потеря массы тела, боли в животе, выраженная мышечная слабость, жажда), были выше уровни кальция и ПТГ, чаще развивался гиперкальциемический криз и чаще отмечались поражения органов-мишеней (HЛ, поражение скелета). Среди пациентов старшего возраста чаще преобладали женщины. По данным J. George и соавт. из Индии, единственным отличием молодых пациентов от больных старшего возраста было отсутствие рака ОЩЖ и гиперплазии ОЩЖ. С. Cronin и соавт. отметили, что у детей и подростков чаще встречается спорадический ПГПТ, чем наследственные формы. С. Harman и соавт. описали 2 пациентов, у которых развился рецидив заболевания с яркой клинической картиной через 17 и 9 лет после успешной операции, в связи с чем авторы подчеркивают необходимость длительного наблюдения за молодыми пациентами с ПГПТ. В исследовании S. Alagaratnam сравнивали детей со спорадическим ПГПТ (16 человек) и детей с наследственным ПГПТ [7 человек, из них у 4 — МЭН-1, у 1 - МЭН-2А, у 1 - HPT-JT и у 1 -Х-сцепленный гипофосфатемический рахит). При этом показатели возраста на момент манифестации, возраст на момент операции, соотношение полов, а также уровни кальция и ПТГ значимо не различались между группами. Только 1 пациент в группе спорадического ПГПТ имел гиперплазию четырех ОЩЖ, тогда как в группе наследственного ПГПТ среди пациентов с МЭН-1 наблюдались: у 1 — гиперплазия четырех ОЩЖ, у 1 — 2 аденомы и 2 гиперплазированные ОЩЖ, у 1 — 3 гиперплазированные ОЩЖ и у 1 — 1 гиперплазированная ОЩЖ. У пациентов с МЭН-2А и HPT-JT обнаруживалась солитарная аденома ОЩЖ, у пациента с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом — гиперплазия четырех ОЩЖ. К. Loh и соавт. в США за период с 1990 по 1996 г. выявили 22 пациента с ПГПТ в возрасте от 12 до 28 лет (соотношение женщин и мужчин 1,75:1), что составило 3% от всех прооперированных по поводу ПГПТ за этот период. Согласно гистологическому заключению, у 59% из них имелась солитарная аденома, у 27% — гиперплазия, у 9% — множественные аденомы, у 5% — рак ОЩЖ. Сравнение подростков (12—18 лет) и взрослых (19—28 лет) не обнаружило клинических, гистологических и биохимических различий, кроме преобладания лиц мужского пола среди подростков. При этом у трети пациентов ПГПТ был диагностирован при рутинном биохимическом исследовании, а у 2/3 имелись симптомы и заболевания, ассоциированные с гиперкальциемией. Семейный анамнез ПГПТ был только у 2 пациентов. Авторы отмечают большую распространенность мультигландулярного поражения и необходимость подозрения на ПГПТ у молодых пациентов с неспецифическими жалобами. К. Cupisti и соавт. (Германия) анализировали отличия ПГПТ у пациентов моложе 30 лет от заболевания у лиц старшей возрастной группы. Из 1219 больных с ПГПТ, прооперированных с 1986 по 2002 г., 64 (5,3%) пациента были моложе 30 лет (соотношение женщин и мужчин — 2:1). Исследование гена MEN1 было проведено у 13 пациентов, из них у 9 была выявлена мутация. У 3 пациентов клинически и генетически был подтвержден синдром МЭН-2А. Авторы отмечают большую частоту мультигландулярного поражения среди пациентов молодого возраста. Солитарная аденома ОЩЖ была выявлена у 32 (50%) (р<0,001), мультигландулярное поражение — у 25 (39% против 13% в старшей группе; р<0,001), у 2 предположительно имел место рак ОЩЖ, у 5 пациентов не удалось выявить аденому. При динамическом наблюдении за 54 пациентами у 42 сохранялась нормокальциемия, у 5 — гипокальциемия, у 7 — гиперкальциемия. В общей сложности 16 (25%) молодых пациентов подверглись повторной операции в сравнении со 105 (9%) пациентами старшего возраста (р=0,003). У молодых пациентов были значительно менее выражены боли в костях, костная деминерализация и нейропсихиатрические симптомы. Различий по биохимическим показателям выявлено не было. М. Sneider и соавт. (США) сравнивали клинические особенности спорадического ПГПТ и исходы хирургического лечения у пациентов молодого возраста и у больных старшего возраста. Прооперированный с 1970 до 2007 г. 1101 пациент были разделены на две группы: <40 лет (р=110) и >40 лет (n=991). Из исследования были исключены больные с вторичным, третичным, литийиндуцированным гиперпаратиреозом, синдромами МЭН, наследственным ПГПТ, раком ОЩЖ, рахитом. В группе молодых пациентов соотношение женщин 65 (59%) и мужчин 45 (41%) статистически достоверно отличалось от такового в старшей группе (742 (75%) и 249 (25%) соответственно). Асимптомная форма встречалась в 27,3% у молодых пациентов и у 26,3% пациентов старшего возраста. У молодых пациентов чаще встречался HЛ(44,5% против 28,8%), тогда как боли в костях значимо чаще отмечались у пациентов старшего возраста (32,1% против 14,5%). По биохимическим и гормональным показателям как до, так и после операции, равно как и по проценту лиц с мульгигландулярным поражением группы не различались. Частота ремиссии в обеих группах после паратиреоидэктомии была сопоставима: 96,4% у молодых пациентов и 96,3% у больных старшего возраста. Таким образом, исследователи подтвердили более высокую распространенность HЛ среди молодых пациентов, что соответствует данным С. Harman и К. Loh. В отличие от данных К. Cupisti и соавт. процент лиц с мультигландулярным поражением был одинаков в обеих группах, что авторы связывают исключением из исследования пациентов с наследственными формами ПГПТ. A. Skandarajah и соавт. (Франция) представили клинические данные 21 пациента моложе 40 лет со спорадическим ПГПТ (средний возраст 30,8 года), которым проводилось прямое секвенирование гена MEN1. У 15 (71,4%) больных была симптоматическая гиперкальциемия и у 6 (28,6%) гиперкальциемия была выявлена случайно. У 19 (91%) из 21 пациента имелось поражение одной ОЩЖ (16 аденом ОЩЖ, 1 аденолипома и 2 гиперплазии одной ОЩЖ). У 1 пациента была двойная аденома, еще у 1 пациента — гиперплазия всех четырех ОЩЖ. Хирургическое лечение привело к ремиссии у всех пациентов. L. Starker и соавт. оценивали терминальные мутации у молодых пациентов с ПГПТ и сравнивали клинические характеристики пациентов <44 лет и >45 лет. Среди пациентов молодого возраста со спорадическим ПГПТ чаще встречался HЛ (28,5% против 20,9%;р<0,05), реже — поражение костей (50,3% против 75,3%; р<0,05), меньше была доля женщин (68,2% против 80,5%). По остальным характеристикам (биохимические показатели, тип операции и данные гистологического исследования) группы не различались. Целесообразность молекулярно-генетических исследований у пациентов молодого возраста с ПГПТ Из 20 случаев ПГПТ приблизительно 1 является наследственным и возникает как изолированная форма либо в сочетании с другими клиническими проявлениями. Наследственные синдромы, ассоциированные с ПГПТ, включают МЭН-1, МЭН-2А, МЭН-4, HPT-JT, семейную гипокальциурическую гиперкальциемию и семейный изолированный гиперпаратиреоз. К развитию данных синдромов соответственно приводят мутации в генах MEN1, RET, CDKN1B, CDC73, CASR, мутации, приводящие к развитию семейного изолированного гиперпаратиреоза, до сих пор неизвестны, однако в некоторых случаях при этом состоянии обнаруживаются мутации в генах MEN1, CASR или CDC73.Подробное описание наследственных синдромов, при которых возникает ПГПТ, выходит за рамки данного обзора. Вопрос о необходимости молекулярно-генетического скрининга среди всех молодых пациентов с ПГПТ на наличие наследственных форм ПГПТ до сих пор остается открытым. Также не определен пороговый возраст (30 лет и более), при котором, возможно, подобный скрининг окажется целесообразным. Прямое секвенирование гена MEN1 A. Skandarajah и соавт. оценивали необходимость рутинного секвенирования гена MEN1 у пациентов моложе 40 лет с клинически спорадическим ПГПТ. Из 1253 пациентов, подвергшихся хирургическому лечению по поводу ПГПТ за 11-летний период, 87 (6,2%) находились в возрасте до 40 лет. Из них 12 пациентов были исключены из исследования, поскольку они являлись носителями терминальных мутаций (10 — МЭН-1 и 2 — МЭН-2А), а 21 из оставшихся 75 пациентов было проведено молекулярно-генетическое исследование. Только у 1(4,7%) из них была выявлена терминальная мутация в гене MEN1 (экзон 3, c.680_681delGCinsC). У этого больного 32 лет имел место HЛ, а во время операции была обнаружена двойная аденома ОЩЖ. Через 9 лет у него были выявлены образования надпочечников и поджелудочной железы. Также у 39-летней женщины с HЛ был выявлен полиморфизм гена MEN1 p.Ala541Thr в экзоне 10. У нее после удаления аденолипомы ОЩЖ наступила ремиссия ПГПТ. Авторы считают нецелесообразным молекулярно-генетическое исследование гена MEN1 у всех пациентов с ПГПТ моложе 40 лет и предлагают , следующую стратегию для выявления потенциальных носителей мутаций: на дооперационном этапе — тщательный сбор анамнеза для выявления наличия других эндокринных опухолей у пробанда и у членов его семьи. Необходимо определение уровня кальцитонина у всех пациентов для исключения МЭН-2А; сцинтиграфия ОЩЖ и УЗИ, а при выявлении мультигландулярного поражения, при отрицательном результате или при расхождении результатов показана двусторонняя ревизия. Минимально инвазивный подход в таком случае противопоказан. Если при минимально инвазивном подходе уровень интактного ПТГ через 15 мин не снижается на 50% и больше, необходима открытая цервикотомия с ревизией всех четырех ОЩЖ. При выявлении гиперплазии всех ОЩЖ, особенно асимметричной, следует заподозрить МЭН-1. На послеоперационном этапе генетическое исследование показано всем пациентам с мультигландулярным поражением. При подозрении на семейный анамнез заболевания биохимическое исследование для выявления других ассоциированных эндокринопатий должно проводиться, как и у носителей мутаций в MEN1. Необходимо длительное наблюдение за всеми пациентами с ПГПТ. P. Langer и соавт. обнаружили мутации в гене MEN1 у 2(13,3%) из 15 пациентов со спорадическим ПГПТ (без отягощенного семейного анамнеза) в возрасте менее 40 лет. У обоих пациентов было мультигландулярное поражение ОЩЖ, тогда как у 13 пациентов с солитарной аденомой ОЩЖ мутации выявлены не были. Авторы делают вывод, что спорадический ПГПТ у пациентов моложе 40 лет с мультигландулярным поражением ОЩЖ может представлять собой первое проявление синдрома МЭН-1, несмотря на отсутствие отягощенного семейного анамнеза. Таким образом, у всех пациентов с мутациями MEN1 имело место мультигландулярное поражение ОЩЖ, тогда как у большинства больных без мутаций в этом гене были солитарные аденомы ОЩЖ. Молекулярно-генетическое исследование других генов: L. Starker и соавт. у 86 пациентов с клиническим спорадическим ПГПТ в возрасте <45 лет проводили секвенирование по Сэнгеру генов MEN1, CASR и CDC73. Пациенты были отобраны из 1161 больного, оперированного с 2001 по 2009 г. У 8(9,3%) из 86 пациентов были выявлены терминальные мутации (4 MEN1, 3 CASR и 1 CDC73). В совокупности с уже известными случаями терминальные мутации обнаруживались у 24(23,5%) из 102 пациентов (15 MEN1, 4 RET, 3 CASR, 2 CDC73). Авторы делают вывод, что генетическое исследование может быть оправданно у молодых пациентов с клиническим спорадическим ПГПТ. Заключение ПГПТ в молодом возрасте встречается редко. По данным большинства исследований, ПГПТ в молодом возрасте чаще диагностируется в виде манифестных форм в отличие от пациентов старшей возрастной группы, у которых в структуре ПГПТ превалируют малосимптомные формы. Как и у взрослых больных, у молодых пациентов с ПГПТ преобладают солитарные аденомы ОЩЖ, удаление которых приводит к ремиссии заболевания; ПГПТ у молодых чаще бывает спорадическим, а не компонентом наследственных синдромов. Необходимость молекулярно-генетического скрининга у всех молодых пациентов с ПГПТ на предмет выявления наследственных синдромов, ассоциированных с ПГПТ, перед оперативным вмешательством в настоящее время не доказана.

Авторы:

Издание: Проблемы эндокринологии
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.163-169. Библ. 34 назв.
Просмотров: 89