Клинико-функциональная и молекулярная характеристика анемии в условиях коморбидности с хронической обструктивной болезнью легких

Аннотация:

Патогенетической основой коморбидности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и анемии является влияние воспаления на эритропоэз. Гетерогенность биомеханизмов ХОБЛ позволяет предполагать различия анемического синдрома в зависимости от фенотипа. Целью исследования явилось определение влияния фенотипа ХОБЛ на особенности анемического синдрома. Материалы и методы. Выполнено одноцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование (n=215) анемии у больных стабильной ХОБЛ. Диагноз ХОБЛ устанавливался согласно критериям Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease — GOLD, 2011—2018), анемия — согласно критериям Всемирной организации здравоохранения. Стратификация больных проведена на основании патогенетического варианта анемии и уровня эритропоэтина (ЭПО) сыворотки крови. Группу контроля составили условно здоровые лица (n=90). Исследованы симптомы, данные об обострениях ХОБЛ, функция внешнего дыхания, параметры гемодинамики малого круга кровообращения, тип клеточного воспаления дыхательных путей, показатели гемографии, концентрации в крови ЭПО, гепсидина-25, витамина В12, фолиевой кислоты, параметры обмена железа. Статистическая обработка данных проведена с использованием программы SPSS 24. Сравнение выборок по непрерывным переменным проводилось методом Краскела—Уоллиса, по номинальным — при помощи критерия хи2- Для определения взаимосвязей использован метод логистической регрессии. Результаты. Выявлено 63(29,3%) случая анемии, из них 12(19,0%) представлены типичными патогенетическими вариантами - железодефицитной (9(14,3%)) и В12-фолиеводефицитной (3 (4,8%)) анемией, ассоциированными с небольшой продолжительностью респираторных симптомов и не взаимосвязанными с фенотипами. У 51(81,0%) больного течение анемии модифицировано в условиях коморбидности с ХОБЛ. У 31(49,2%) пациента анемия с нормальным/повышенным уровнем ЭПО являлась преимущественно гипохромной, микроцитарной, норморегенераторной. В этой группе отмечено снижение сывороточного уровня железа, витамина В12 и фолиевой кислоты, железосвязывающей способности сыворотки (ЖСС), повышение концентрации ферритина и гепсидина. Определена ассоциация с частыми обострениями ХОБЛ. У 20(31,7%) больных группы низкого уровня ЭПО наблюдались нормохромная, нормоцитарная, гипорегенераторная анемия, нормальная концентрация железа и ферритина при низкой ЖСС и сниженном уровне гепсидина. Этот вариант анемии ассоциировался с фенотипом эмфизема-легочного фиброза и легочной гипертензии. Заключение. Установлено, что анемический синдром взаимосвязан с фенотипом ХОБЛ. Ключевые слова: коморбидность, хроническая обструктивная болезнь легких, фенотип, анемия. Коморбидность — появление или прогрессирование > 2 взаимосвязанных заболеваний — является важнейшей характеристикой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), при этом > 86% случаев ХОБЛ сочетаются с сердечно-сосудистыми заболеваниями, дисфункцией скелетных мышц, метаболическим синдромом, остеопорозом, анемией. В случае коморбидной патологии затруднена диагностика, увеличивается тяжесть респираторных симптомов и ухудшается прогноз. Таким образом, при выборе индивидуальной терапевтической стратегии для больного ХОБЛ обязательна оценка коморбидности согласно критериям Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease — GOLD, 2011—2018; Федеральные клинические рекомендации, 2014). Основой формирования коморбидных состояний при ХОБЛ является системное воспаление (т. н. феномен уклонения провоспалительных факторов из легких в системный кровоток). С этой точки зрения представляется закономерным сочетание ХОБЛ и анемии. Известно, что биомеханизм анемии хронического заболевания — это комплексное многоуровневое воздействие воспалительных факторов на процесс кроветворения. Провоспалительные цитокины (интерлейкины (IL)-l, -6, -10, интерферон (IFN)-y, фактор некроза опухоли-а (TNF-а)) модифицируют активность молекул, обеспечивающих нормальный обмен железа — дивалентного транспортера металлов-1, ферритина, трансферрина, ферропортина, увеличивают выработку гепатоцитами гормона гепсидина. В результате уменьшается абсорбция железа в кишечнике, блокируется его мобилизация из депо, что приводит к снижению концентрации железа сыворотки и, следовательно, недостатку для эритропоэза. Воспалительные факторы могут подавлять выработку эритропоэтина (ЭПО) — основного гормона, обеспечивающего пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток эритроидного ряда, или формировать резистентность кроветворной ткани к его воздействию. У больных ХОБЛ наблюдались и снижение, и увеличение концентрации в сыворотке ЭПО. Так, в сообщении D.Markoulaki et al. отмечается достоверно низкий уровень гемоглобина у больных с тяжелым обострением ХОБЛ при поступлении в стационар по сравнению с состоянием при выписке и в стабильную фазу заболевания. Одновременно во время обострения концентрация ЭПО сыворотки была выше, сывороточные концентрации IL-6 положительно коррелировали с концентрацией ЭПО и отрицательно - с уровнем гемоглобина крови, что позволяет предполагать резистентность к ЭПО на фоне воспалительной активности. Снижение чувствительности к ЭПО наблюдалось также в стабильную фазу ХОБЛ при наличии системных признаков воспаления. IL-1, TNF-a и IFN-y подавляют кроветворение также за счет непосредственного влияния на эритроидные клетки-предшественники. При ХОБЛ развитие анемии дополнительно может быть связано с дизрегуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ренальной дисфункцией, андрогенной недостаточностью. Кроме того, по результатам ряда исследований ХОБЛ выявлен дефицит витамина В12, фолиевой кислоты и витамина D. По данным разных исследований, распространенность анемии у больных стабильной ХОБЛ значительна и составляет от 6,2 до 30%, а у лиц с обострением ХОБЛ, нуждающихся в инвазивной вентиляции легких, достигает 79,9%. Анемия существенно влияет на прогноз ХОБЛ. Она ассоциирована с усилением одышки, снижением переносимости физической нагрузки (снижение дистанции по результатам 6-минутного шагового теста, максимального потребления кислорода и выполненной работы по данным спировелоэргометрии), ухудшением качества жизни, увеличением общей смертности, низким индексом массы тела, низким уровнем общего холестерина и альбумина сыворотки, чаще встречается у пожилых больных. При обострении ХОБЛ в случае анемии увеличиваются тяжесть острой дыхательной недостаточности (потребность в инвазивной вентиляции легких) и показатели смертности. У больных ХОБЛ в сочетании с анемией на 5 % выше вероятность повторных госпитализаций. Учитывая гетерогенность патогенеза и ХОБЛ, и анемии, а также вариабельность результатов исследований преваленса анемии при ХОБЛ, можно предполагать взаимосвязь анемического синдрома с фенотипом. Особенности формирования анемии при различных фенотипах ХОБЛ изучены все еще недостаточно. Целью настоящего исследования явилось определение влияния фенотипа ХОБЛ на особенности анемического синдрома. Материалы и методы: Выполнено одноцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование анемии у больных ХОБЛ (n=215). Диагноз ХОБЛ устанавливался на основании критериев GOLD (2011-2018) — отношение постбронходилатационных объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ,) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) < 0,7. Анемия диагностировалась по критериям ВОЗ: уровень гемоглобина крови < 130 г/л — у мужчин и 120 г/л — у женщин. Стратификация больных проведена на основании патогенетического варианта анемии и уровня ЭПО сыворотки крови. Группу контроля составили условно здоровые лица (n=90). Основными критериями включения явились информированное согласие на участие в исследовании, соответствие диагнозов ХОБЛ — критериям GOLD (2011), анемия — критериям ВОЗ; возраст от 40 до 74 лет; табакокурение на время включения в исследование или в анамнезе в течение > 10 лет. Критерии исключения — отсутствие информированного согласия больного, другие, кроме ХОБЛ, заболевания легких и дыхательных путей (допускалось наличие простого хронического бронхита), другие воспалительные заболевания, в т.ч. аутоиммунные, паразитозы, активные очаги хронической инфекции, вирус иммунодефицита человека, злокачественные новообразования, левожелудочковая сердечная недостаточность IIA, IIB, III стадии, цирроз печени, хроническая болезнь почек С5, наследственные анемии, острая постгеморрагическая анемия, неспособность понимать и выполнять требования протокола исследования и наличие противопоказаний к диагностическим процедурам, предусмотренным протоколом. Исследование проводились в стабильную фазу болезни. У всех пациентов оценивались жалобы и анамнез по данным, сообщенным и самим больным, и согласно медицинской документации (амбулаторная карта, выписка из карты стационарного больного). Статус курения определялся при помощи анкетирования больных. Индекс курения (пачко-лет) рассчитывался как (число сигарет в сутки/20) х число лет курения. Проведены следующие оценки ХОБЛ: частота обострений, под которыми понималось ухудшение симптомов ХОБЛ, которое выходит за рамки ежедневных обычных колебаний и приводит к изменению применяемой терапии. Обострение классифицировано как тяжелое при наличии оснований для При исследовании сывороточных концентраций основных факторов эртитропоэза в условиях коморбидности с ХОБЛ выявлено (табл. 2), что концентрация железа в сыворотке крови была снижена при высоком уровне ЭПО (но в меньшей степени, чем у больных ЖДА); при низком уровне ЭПО была сопоставима с данными контрольной группы и референсными значениями. Показатели ОЖСС и ЛЖСС были понижены в обеих группах анемии хронического заболевания. Концентрация ферритина была максимальной в группе анемии с повышенным уровнем ЭПО. Уровень гепсидина был наибольшим и превышал значения группы здоровых лиц при анемии с повышенным содержанием ЭПО, в остальных группах — снижен по отношению к контролю. Наибольший дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты отмечен при «классическом» варианте В12-ФДА, умеренное снижение определено во всех исследуемых группах. При анемии с низким уровнем ЭПО концентрация витамина В12 и фолиевой кислоты была меньше, чем при нормальном/повышенном уровне фактора. Таким образом, анемия, коморбидная с ХОБЛ, при нормальном/повышенном уровне ЭПО характеризовалась одновременно низкими уровнем железа сыворотки, ОЖСС и ЛЖСС, повышением уровня ферритина, концентрации гепсидина и небольшим дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты. Вариант анемии, коморбидной с ХОБЛ и низким уровнем ЭПО, отличался нормальными уровнями железа сыворотки и ферритина при низких показателях ОЖСС, ЛЖСС и сниженном уровне гепсидина. ЖДА или В12-ФДА в условиях коморбидности с ХОБЛ развивались чаще у женщин, вероятность анемии увеличивалась с возрастом и не зависела от фенотипических особенностей ХОБЛ (рис. 1). Отношение шансов (ОШ) развития у мужчин с ХОБЛ типичных вариантов анемии по отношению к женщинам составило 0,15 (95%-ный ДИ — 0,05—0,5; р=0,001) и при увеличении возраста на 1 год их вероятность возрастала на 9% (ОШ — 1,09; 95%-ный ДИ - 1,10-1,17; р=0,027). Вероятность развития при ХОБЛ анемии с нормальным/повышенным или сниженным уровнем ЭПО также зависела от пола (ОШ — 0,32; 95%-ный ДИ - 0,12-0,83; р=0,02; ОШ - 0,44; 95%-ный ДИ-0,19—0,98; р=0,048 соответственно) и возраста (ОШ - 1,06; 95%-ный ДИ - 1,01-1,12; р=0,033; ОШ - 1,05; 95%-ный ДИ - 1,03-1,11; р=0,009 соответственно). Определенные взаимосвязи коморбидной анемии с демографическими характеристиками больных ХОБЛ соответствуют ранее опубликованным данным. В случае частых и/или тяжелых обострений увеличивалась вероятность развития анемии с нормальным/повышенным уровнем ЭПО (рис. 2). Одновременно этот вариант анемии был взаимосвязан с большей скоростью снижения ОФВ1, выраженным увеличением остаточного объема легких, снижением DLco и преобладанием эмфиземы при рентгенологическом исследовании грудной клетки. При ХОБЛ и анемии с нормальным/повышенным уровнем ЭПО доля больных, соответствующих группе D по классификации GOLD (2017), была достоверно больше, соответствующих группе В — достоверно меньше. Коморбидная форма патологии ХОБЛ и анемия с нормальным/повышенным уровнем ЭПО была взаимосвязана с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей. ХОБЛ и анемия с низким уровнем ЭПО (рис. 3) были взаимосвязаны с наличием выраженного пневмофиброза по данным рентгенографии грудной клетки, снижением DLco, легочной гипертензией и гипоксемией согласно критериям группы В (GOLD, 2017). Для этих больных был характерен нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей. Частые обострения, увеличение остаточного объема легких, преобладание эмфиземы при рентгенографии грудной клетки определены в качестве факторов, уменьшающих вероятность развития анемии со сниженным уровнем ЭПО. Все варианты анемии были ассоциированы со значением индекса CAT > 10, т. е. увеличивали тяжесть симптомов ХОБЛ, что не противоречит ранее опубликованным данным. Таким образом, в результате модификации фенотипа и биомеханизма анемии в условиях коморбидности с ХОБЛ формируются 2 основных клинико-патогенетических варианта. Вариант с нормальным/повышенным уровнем ЭПО, вероятно, связан с развитием резистентности к стимулирующим эритропоэз факторам на фоне высокой активности системного воспаления, т.к. характеризуется повышенным уровнем гепсидина (вырабатывается под действием провоспалительных цитокинов), свойственным для воспалительных процессов с нарушением обмена железа, а также умеренным подавлением эритропоэза. Этот вариант анемии ассоциирован с большей скоростью снижения ОФВ1 и частыми обострениями; как известно, при данном фенотипе ХОБЛ персистирует системное воспаление. Во множественной регрессионной модели независимым предиктором формирования при ХОБЛ анемии с нормальным/повышенным уровнем ЭПО являлась частота обострений (> 2 в год). Влияние системного воспаления и обострений на развитие анемии при ХОБЛ неоднократно описано в литературе. В настоящем исследовании дополнительно выявлены ассоциации фенотипа ХОБЛ с частыми обострениями и определенными характеристиками анемии. Анемия с нормальным/повышенным уровнем ЭПО была ассоциирована с эозинофилией периферической крови или мокроты. Эозинофил — маркер Тh2-ассоциированного воспаления. Экспрессия цитокинов Т-хелперов 2-го типа — IL-4 и -10 повышена при анемиях, патогенез которых включает воспаление, следовательно, одним из возможных объяснений выявленной взаимосвязи может быть особенность цитокинового баланса при Th-2-ассоциированном воспалении, но эта гипотеза требует дальнейших исследований. Вариант анемии со сниженным уровнем ЭПО отличается выраженным угнетением эритропоэза, значительным дефицитом цианкобаламина и фолата, умеренными изменениями обмена железа, ассоциирован с выраженным фиброзом легких, легочной гипертензией и одновременно — с редкими обострениями, следовательно, может быть результатом дизрегуляции кроветворения как одного из проявлений нарушений репарации и дисбаланса ростовых факторов. Ассоциация данного фенотипа анемии с дыхательной недостаточностью дополнительно указывает на нарушение регуляции синтеза ЭПО, уровень которого в физиологических условиях в ответ на гипоксемию повышается. Во множественной регрессионной модели независимыми предикторами развития при ХОБЛ анемии с низким уровнем ЭПО являлись легочный фиброз и ЛГ, а также другие факторы — гипоксемия, снижение DLco, тяжелая одышка, возможно, взаимосвязанные с основными. Известно ингибирующее влияние на выработку ЭПО и эритропоэз ростовых факторов, участвующих в развитии ХОБЛ, пневмофиброза и легочной гипертензии, в частности белков семейства трансформирующего фактора роста-бета1 и GDF-11. Не исключено также истощение синтеза ЭПО после первоначальной стимуляции в условиях гипоксемии. Для определения точных биомеханизмов формирования основных фенотипов коморбидной формы патологии ХОБЛ + анемия необходимы дальнейшие исследования. Выявленные в настоящем исследовании патогенетические варианты анемии хронического заболевания, в отличие от ЖДА и В12-ФДА, были ассоциированы с большей продолжительностью ХОБЛ. При ретроспективном анализе историй болезни не выявлено анемий, характерных для групп с нормальным/повышенным и со сниженным уровнем ЭПО до диагноза ХОБЛ, при этом у пациентов группы повышенного (n=3) и низкого (n=2) уровня ЭПО до развития ХОБЛ отмечен классический вариант ЖДА. В группе типичных анемий длительность респираторных симптомов на момент выявления анемии составила < 5 лет. В группе типичных анемий случаи ЖДА (n=2) и В12-ФДА (n=1) развились ранее клинико-функциональной манифестации бронхолегочного процесса. Не исключено, что анемия при ХОБЛ развивается и как системное проявление заболевания, и в результате патоморфоза известных патогенетических вариантов анемии. Взаимовлияние биомеханизмов ХОБЛ и анемии подтверждается также ассоциацией анемии, коморбидной ХОБЛ, с нормальным/повышенным уровнем ЭПО и эозинофильного типа воспаления дыхательных путей, анемии с низким уровнем ЭПО и нейтрофильного типа. Заключение. По результатам исследования сделаны следующие выводы: в условиях коморбидности с ХОБЛ анемический синдром характеризуется гетерогенностью и представлен ЭПО-резистентной и ЭПО-дефицитной анемией; ЭПО-резистентная анемия ассоциирована с частыми обострениями ХОБЛ и характеризуется нормальным или повышенным уровнем ЭПО в сыворотке крови, гипохромией, микроцитозом, норморегенерацией, снижением сывороточных концентраций железа, витамина В и, фолиевой кислоты, ЖСС при повышенных концентрациях ферритина и гепсидина; ЭПО-дефицитная анемия ассоциирована с пневмофиброзом и легочной гипертензией и характеризуется нормохромией, нормоцитозом, гипорегенерацией, нормальными концентрациями железа и ферритина при низкой ЖСС, сниженном уровне гепсидина.

Авторы:

Издание: Пульмонология
Год издания: 2018
Объем: 12с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.135-146. Библ. 29 назв.
Просмотров: 116