Влияние адъювантного применения ацетазоламида с неинвазивной вентиляцией легких у больных с тяжелым обострением хронической обструктивной болезни легких

Аннотация:

Резюме: При широком использовании неинвазивной вентиляции легких (HBЛ) улучшаются исходы лечения лиц с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и гиперкапнической острой дыхательной недостаточностью (ОДН) за счет снижения потребности в интубации трахеи. При обострении ХОБЛ часто развиваются смешанные нарушения кислотно-щелочного состояния, такие как сочетание респираторного ацидоза и метаболического алкалоза. Не исключено, что коррекция метаболического алкалоза, например с помощью препарата ацетазоламид (АЦЕТ), также может сыграть положительную роль. Однако клинических данных по оценке применения АЦЕТ при HBJI у больных с обострением ХОБЛ крайне мало. Целью исследования явилась оценка эффективности краткосрочного лечения АЦЕТ у больных с обострением ХОБЛ и гиперкапнической ОДН, получающих НВЛ. Материалы и методы. В проспективном исследовании «случай—контроль» принимали участие пациенты (n=20), соответствовавшие критериям включения. Перед включением больных в исследование регистрировались клинические признаки, индекс коморбидности Чарлсона, показатели клинической оценки тяжести состояния по шкале APACHE II, газового состава артериальной крови (ГАК) и уровень электролитов сыворотки крови. Пациенты группы «случай» получали АЦЕТ 500 мг в день в течение 3 дней; их показатели сравнивались с таковыми в контрольной группе, в которой АЦЕТ не применялся. Ежедневно регистрировались и сравнивались клинические параметры, показатели ГАК и уровень электролитов сыворотки крови, потенциальные побочные эффекты и продолжительность пребывания в стационаре. Результаты. Между 2 группами никаких существенных различий в отношении исходных характеристик, сопутствующих заболеваний и приема препаратов не отмечено. Средняя продолжительность пребывания в стационаре была значительно меньше в группе АЦЕТ. По результатам внутригруппового анализа показано значительное улучшение клинических параметров и всех показателей ГАК в обеих группах, начиная с 1-го дня. По результатам межгруппового анализа в группе АЦЕТ отмечены статистически значимые улучшения показателей систолического артериального давления, частоты дыхательных движений и насыщения артериальной крови кислородом на 4-й день; на 3-й день выявлено значительное снижение парциального давления углекислого газа в артериальной крови, рН и содержания бикарбоната в плазме крови. Никаких побочных эффектов в обеих группах не отмечено. Заключение. Адъювантное применение АЦЕТ с НВЛ представляется эффективным, предотвращает алкалоз после НВЛ и способствует сокращению времени пребывания в стационаре при обострении ХОБЛ и смешанных метаболических нарушениях — респираторном ацидозе и метаболическом алкалозе. Ключевые слова: обострение хронической обструктивной болезни легких, неинвазивная вентиляция легких, острая дыхательная недостаточность, метаболический алкалоз. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смерти в мире. Естественное течение заболевания отмечено обострениями, которые оказывают влияние на прогноз у пациентов с ХОБЛ. Обострение ХОБЛ является причиной внутрибольничной летальности в 8—32% случаев. Особенно неблагоприятен прогноз при хронической гиперкапнии и гипоксии, ожидаемая продолжительность жизни составляет < 3 лет. В настоящее время широкое использование неинвазивной вентиляции легких (НВЛ) позволило улучшать исходы обострения ХОБЛ с гиперкапнической острой дыхательной недостаточностью (ОДН) за счет снижения потребности в интубации трахеи. Основные нарушения кислотно-щелочного состояния (КЩС) у больных с ХОБЛ во время обострения — это респираторный ацидоз и метаболический алкалоз. Метаболический алкалоз возникает, когда концентрация Н+ в интерстициальном пространстве снижается на фоне повышенного содержания бикарбоната в плазме крови (НСО3-). В случае метаболического алкалоза у больных с обострением ХОБЛ могут снизиться активность дыхательного центра и сердечный выброс. Несмотря на то, что у больных с обострением ХОБЛ отмечается улучшение общего прогноза, уровень смертности из-за нарушений КЩС все-таки остается высоким; обострение ХОБЛ оказывает также влияние и на результаты лечения. Метаболический алкалоз приводит к длительной гиповентиляции и появлению смешанного нарушения КЩС, что может вызвать трудности при отлучении от искусственной вентиляции легких (ИВЛ). По результатам Кохрейновского обзора (2010) о клиническом применении ацетазоламида (АЦЕТ) у пациентов с тяжелым обострением ХОБЛ (n=84), нуждающихся в инвазивной механической вентиляции, показано, что АЦЕТ может привести к небольшому увеличению парциального давления кислорода (Ра02) и снижению парциального давления углекислого газа (РаСО2) в артериальной крови. Имеется только 1 исследование, в котором оценивается влияние АЦЕТ на больных с обострением ХОБЛ во время НВЛ. Клинических данных об использовании АЦЕТ у больных с обострением ХОБЛ и смешанными нарушениями КЩС на фоне НВЛ крайне мало. Целью данного исследования явилась оценка эффективности краткосрочного лечения АЦЕТ у больных с обострением ХОБЛ при сочетании респираторного ацидоза и метаболического алкалоза, получающих НВЛ. Материалы и методы: Дизайн исследования. В течение 6 мес. (с сентября 2017 г. по февраль 2018 г.) в университетской клинике Федерального государственного бюджетного образовательного учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО «РНИМУ имени Н.И.Пирогова» Минздрава России) проведено наблюдательное исследование «случай—контроль». Критерием включения пациентов в исследование являлись обострение ХОБЛ, клинически определяемое по наличию > 2 следующих признаков и симптомов: нарастание одышки, усиление кашля, увеличение количества или гнойности мокроты, признаки ОДН, требующей HBЛ в течение первых 24 ч после госпитализации. Таким образом, в исследование были включены пациенты с обострением ХОБЛ и признаками ОДН со смешанными нарушениями КЩС - респираторным ацидозом и метаболическим алкалозом (РаС02 > 48 мм рт.ст.; рН > 7, 33; НСОз- > 26 ммоль/л). Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом; от всех пациентов перед включением в исследование получено письменное информированное согласие. При поступлении в стационар оценивались клинические характеристики больных, такие как индекс коморбидности Чарлсона, тяжесть состояния по шкале APACHE II, газовой состав артериальной крови (ГАК) и электролиты сыворотки крови. Больные группы «случай» получали АЦЕТ (500 мг в день) в течение 3 дней; полученные показатели сравнивались с таковыми в контрольной группе, в которой терапия АЦЕТ не проводилась. На момент госпитализации в клинику ФГБОУ ВО «РНИМУ имени Н.И.Пирогова» Минздрава России пациенты были сопоставимы по возрасту и спирометрическим параметрам (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ]); форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ); соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ), параметры ГАК (рН, Ра02, РаС02, соотношение Ра02 и фракционной концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси (Fi02); насыщение кислородом артериальной крови (Sa02) и электролитов (Na+, К+ и НСОз )). Тяжесть заболевания, рассчитанная в течение первых 24 ч после поступления, оценивалась по шкале APACHE II. Все пациенты получали стандартное лечение обострения ХОБЛ в соответствии с рекомендациями Международной стратегии по диагностике и лечению ХОБЛ (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease — GOLD, 2017) — ингаляционные бронхолитические препараты, системные глюкокортикостероиды (ГКС) (преднизолон 20—40 мг в день), проводилась также эмпирическая антибактериальная терапия в соответствии с местной бактериальной устойчивостью и сопутствующими заболеваниями. Клинические параметры, значения ГАК, показатели электролитов сыворотки, потенциальные побочные эффекты контролировались ежедневно в течение 5 дней и затем сравнивались между двумя группами. Также между двумя группами проводилось сравнение всех стратегий лечения (применение бронходилататоров, антибактериальных препаратов, диуретиков, способов вентиляции). Неинвазивная вентиляция. Больные обеих групп получали неинвазивную респираторную поддержку с помощью аппарата Vivo 30 Bi-Level Ventilator (BREAS, Швеция). Вначале устанавливалось постоянное положительное давление во время вдоха (IPAP) и выдоха (ЕРАР) (14 и 4—5 см вод.ст. соответственно). Затем IPAP увеличивалась на 2—5 см вод.ст. каждые 10 мин до стандартного максимального давления 20—25 см вод.ст. до тех пор, пока не достигались терапевтический ответ или порог переносимости пациента. За время нахождения в стационаре все пациенты получали НВЛ в течение как минимум 24 ч в сутки. Для каждого пациента использовалась ороназальная маска; для поддержания целевого значения Sp02 > 90% назначалась дополнительная кислородотерапия через контур. Забор крови для определения газового состава артериальной крови. Забор крови производился с помощью автоматически наполняющихся шприцев PICO 70® (Radiometer, Дания) из лучевой артерии не позднее чем через 15 мин после прекращения оксигенотерапии; анализ проводился с помощью анализатора крови RAPIDLab® 1200 Systems (Siemens, Германия) за 30 мин до ежедневного назначения АЦЕТ. Назначение ацетазоламида. При включении в исследование пациенты получали разовую дозу АЦЕТ (500 мг перорально) (Diacarb®, Polpharma, Польша). Затем назначение АЦЕТ (500 мг в день перорально) контролировалось в соответствии с результатами ГАК ежедневно в 09.00 утром. Прием АЦЕТ прекращался через 3 дня или при полном регрессировании метаболического алкалоза (бикарбонат натрия < 22 ммоль/л) или явлении декомпенсированного ацидоза (артериальный рН < 7,33). Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 10 StatSoft®. Сравнение исходных характеристик 2 групп проводилось при необходимости при использовании критерия х2 или точного теста Фишера. Непрерывные переменные выражались как среднее ± SD, а подгруппы сравнивались по критериям Стьюдента или Манна—Уитни. Значение р<0,05 считалось статистически значимым. Результаты и обсуждение Основные характеристики больных. В течение 6 мес. (с сентября 2017 по февраль 2018 г.) в пульмонологическом отделении клиники ФГБОУ ВО «РНИМУ имени Н.И.Пирогова» Минздрава России у пациентов с ОДН (n=55) проводилась НВЛ. В исследование включены больные (n=20: 3(15%) — женщины; средний возраст (± SD) - 65,8 ± 9,2 года) с выявленными смешанными нарушениями КЩС для краткосрочного лечения с помощью АЦЕТ (n=10); результаты сопоставлялись попарно с контрольной группой (n=10). Причиной ОДН у 47 пациентов явилось обострение ХОБЛ. Исходные характеристики, спирометрические данные и сопутствующие заболевания всех включенных в исследование пациентов в сравнении приведены в табл. 1. При поступлении в стационар основные характеристики, спирометрические данные и сопутствующие заболевания в обеих группах были одинаковыми. Также сравнение параметров ГАК (рН; Ра02 / Fi02; Ра02; РаС02 и бикарбоната) существенной разницы не показано (табл. 2). У всех госпитализированных проводилась HBЛ (среднее IPAP/ЕРАР — 25±3/6±1 см вод.ст.). До поступления в стационар ни один из пациентов не получал диуретики. При терапии бронходилататорами, ГКС, антибактериальными препаратами и петлевыми диуретиками различий не отмечено. Влияние ацетазоламида на клинические показатели. По результатам внутригруппового анализа показано значительное улучшение клинических параметров (частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений (ЧДД), систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление, Sp02) в обеих группах, начиная уже с 1-го дня. По результатам межгруппового анализа в группе АЦЕТ отмечены статистически значимые улучшения САД, ЧДД и Sp02 на 4-й день (112,5±4,9 мм рт.ст. vs 125±7,1 мм рт.ст. (р=0,001); 15,2±1,1 мин -1 vs 17,1±0,9 мин -1 (р=0,001) и 94,7±1,1% vs 92,3±0,8% (р=0,0001) соответственно). Влияние ацетазоламида на параметры ГАК. По результатам внутригруппового анализа в обеих группах также показано значительное улучшение параметров ГАК (РаС02, Ра02 и Ра02/Fi02), начиная с 1-го дня. Значительное снижение рН в группе АЦЕТ началось с 3-го дня, но со 2-го дня стало подниматься и в контрольной группе, что провело к пост-HBЛ метаболическому алкалозу. Несмотря на то, что в группе АЦЕТ уровень НСО3- значительно снижался с 1-го дня, существенных изменений того же показателя в контрольной группе не наблюдалось. Во время межгруппового анализа в группе АЦЕТ установлены статистически значимые улучшения РаС02, рН и НСОз- на 3-й (48±3,8 мм рт.ст. vs 52,4±5,3 мм рт.ст. (р =0,0288), 7,374±0,4 vs 7,502±0,17 (р=0,0015) и 26,4±2,8 ммоль/л vs 36,9±4,1 ммоль/л (р = 0,00001) соответственно) и 4-й день (44±2,4 мм рт. ст. vs 48,4±4,6 мм рт.ст. (р=0,0115)); 7,387±0,02 vs 7,480±0,02 (р=0,00001) и 24,2±2,1 ммоль/л vs 35,6±3,0 ммоль/л (р=0,00001) соответственно), однако различий показателей Ра02 или Ра02/Fi02 (р>0,05) не выявлено (рис. 1—3). Между группами не отмечено значительной разницы в электролитах (Na+, К+, СГ), но в группе АЦЕТ отмечена тенденция к снижению уровня калия. Влияние ацетазоламида на продолжительность пребывания в клинике. Среди вторичных результатов продолжительность пребывания в клинике (длительность НВЛ) была значительно меньше в группе АЦЕТ по сравнению с контрольной группой (16,2±8,4 дня vs 19,1±2,8 дня; р=0,023). К настоящему времени проведено лишь небольшое число клинических исследований, посвященных нарушениям КЩС у пациентов с ХОБЛ, но есть данные о том, что у примерно Уз таких больных отмечаются комбинированные нарушения, среди которых наиболее часто встречается смешанный респираторный ацидоз с метаболическим алкалозом. Наличие смешанного нарушения КЩС не только усложняет клиническую картину и патофизиологию заболевания, но и создает трудности в диагностике и лечении. Предложен также ступенчатый подход, который мог бы помочь в определении наличия смешанных нарушений КЩС при наличии следующих факторов: негармоничные вариации бикарбонатов и РаССb; значительные изменения уровня бикарбонатов и РаССb при нормальном значении рН; значительно отличающийся от ожидаемого компенсаторный ответ; Д-коэффициент (соотношение Д анионного разрыва и НСОз) > 2. Энзим карбоангидразы (КА) играет важную роль в альвеолярно-капиллярном транспорте ССЬ, регуляции кислотно-щелочного и гидроэлектрического равновесия и контроле дыхания. Поскольку тяжелые обострения ХОБЛ осложняются повышением артериального С02, основными представляющими интерес изозимами являются КА II (роль в регулировании газообмена в легких и эритроцитах) и КА IV (роль в реабсорбции бикарбоната в почках, а также регулировании газообмена в легких). Ингибитор КА ацетазоламид исторически применялся в качестве стимулятора дыхания у пациентов с ХОБЛ. Классическое объяснение действия АЦЕТ как стимулятора дыхания заключается в ингибировании почечного фермента КА, который, в свою очередь, вызывает снижение уровня бикарбоната и рН в сыворотке крови. Во-первых, происходит снятие компенсаторной гиповентиляции. Во-вторых, последующий метаболический ацидоз вызывает стимуляцию периферических хеморецепторов в сонной артерии и центральных хеморецепторов (посредством подкисления спинномозговой жидкости), что, в свою очередь, вызывает увеличение минутной вентиляции за счет увеличения частоты дыхания. Смешанные нарушения КЩС, по-видимому, являются относительно частым осложнением у пациентов с обострением ХОБЛ, получающих НВЛ. С этой точки зрения у 20 из 47 пациентов с обострением ХОБЛ отмечена ОДН с респираторным ацидозом и метаболическим алкалозом и показано, что при кратковременном применении АЦЕТ в дозировке 500 мг в сутки могут улучшиться как клинические показатели, так и параметры ГАК, особенно в конце лечения (5-й день). Значительное снижение рН в группе АЦЕТ началось с 3-го дня, но в контрольной группе со 2-го дня оно, наоборот, стало подниматься, что провело к пост-НВЛ метаболическому алкалозу. Несмотря на то, что с тех пор НСОз- с 1-го дня в группе АЦЕТ значительно снизился, в контрольной группе за то же время не отмечено изменений в НСОз-. Помимо улучшения клинических результатов и показателей ГАК на фоне приема АЦЕТ также отмечено, что продолжительность пребывания в клинике и длительность НВЛ были значительно меньше в группе АЦЕТ по сравнению с контрольной. Эти данные соответствуют результатам ранее проведенных исследований, в которых также отмечалось, что метаболический алкалоз является независимым предиктором более длительной НВЛ при гиперкапнической дыхательной недостаточности из-за обострения ХОБЛ. Никаких побочных эффектов, таких как потребность в интубации или смерти, не выявлено, кроме тенденции к небольшому снижению уровня калия в группе АЦЕТ, что свидетельствует о надежности и безопасности этого способа лечения. По результатам аналогичного исследования V.Fontana et al., где наблюдались пациенты (n=11) с обострением ХОБЛ и пост-НВЛ метаболическим алкалозом, показано, что при кратковременной терапии АЦЕТ в дозировке 500 мг 1 раз в день уже через 24 ч после 1-го приема могут улучшиться как клинические показатели, так и параметры ГАК. Кроме того, при 48-часовом введении АЦЕТ значительно сократилась продолжительность НВЛ. В то же время по имеющимся данным единое мнение клинической пользы АЦЕТ при гиперкапнической ОДН на фоне обострения ХОБЛ отсутствует. Несмотря на то, что данные действительно подтверждают положительную роль АЦЕТ в борьбе с метаболическим алкалозом, в недавних исследованиях, включая 2 рандомизированных клинических и 2 ретроспективных исследования «случай—контроль», эффективность АЦЕТ при тяжелом обострении ХОБЛ, требующем ИВЛ, фактически не доказана ни по сокращению продолжительности в ИВЛ, ни по облегчению процесса отлучения от ИВЛ. Возможно, это связано с различием в стратегии вентиляции (НВЛ vs ИВЛ), тяжестью заболевания и наличием других водно-электролитных нарушений у больных, включенных в указанные исследования. Различия в дозах, способах применения (перорально vs внутривенно) и продолжительности введения АЦЕТ также не могли оказать влияние на исходы. Заключение. Таким образом, адъювантное применение АЦЕТ, по-видимому, является эффективным у больных с обострением ХОБЛ и смешанными метаболическими нарушениями (респираторным ацидозом и метаболическим алкалозом), находящихся на НВЛ. Использование АЦЕТ также может предотвратить появление пост-НВЛ алкалоза и уменьшить продолжительность пребывания в стационаре. Эти данные соответствуют результатам предыдущих исследований, где доказано, что метаболический алкалоз является независимым предиктором более длительной терапии НВЛ. Во время исследования никаких побочных эффектов не отмечено, кроме тенденции небольшого снижения уровня калия в группе АЦЕТ, что свидетельствует о надежности и безопасности этого способа лечения. Однако для более тщательной оценки влияния АЦЕТ на выживаемость требуются дальнейшие исследования, более длительные и масштабные по выборке пациентов.

Авторы:

Издание: Пульмонология
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.177-184. Библ. 28 назв.
Просмотров: 160