Отдаленные результаты клинической эффективности разных схем вакцинации против пневмококковой инфекции и возможный механизм действия вакцинации у больных бронхиальной астмой

Аннотация:

Резюме Целью исследования явилась оценка отдаленных клинических результатов вакцинации 23-валентной полисахаридной (ППВ-23) и 13-ва-лентной конъюгированной полисахаридной (ПКВ-13) пневмококковыми вакцинами при раздельном и последовательном применении с определением оптимальной схемы вакцинации у взрослых больных бронхиальной астмой (БА). Предложена гипотетическая схема влияния противопневмококковой вакцинации на иммунопатогенез БА. Материалы и методы. Проведена оценка клинических эффектов вакцинации у больных БА в течение 1-го и 4-го годов после вакцинации против пневмококковой инфекции с использованием различных схем. Результаты. Через 1 год после вакцинации отмечалось значимое увеличение числа пациентов без обострений БА в группах ППВ-23, ППВ-23 / ПКВ-13 и ПКВ-13 / ППВ-23 (р < 0,01-0,001), а через 4 года после вакцинации — значительное увеличение числа больных без обострений только в группе ПКВ-13 / ППВ-23 (48,1 %; р < 0,01); при этом значимое увеличение числа лиц без госпитализаций наблюдалось только в группе ПКВ-13 (81,8 %; р < 0,05). Предложена гипотетическая схема влияния вакцинации против пневмококковой инфекции на иммунопатогенез БА. Заключение. Пациентам с БА показано введение в комплекс базисной терапии вакцинации ПКВ-13 с последующим введением ППВ-23. Ключевые слова: бронхиальная астма, вакцинация, полисахаридная пневмококковая вакцина, конъюгированная полисахаридная пневмококковая вакцина, клиническая эффективность, отдаленные результаты, механизм действия. Бронхиальная астма (БА) является распространенной хронической бронхолегочной патологией, которая при недостаточно эффективном лечении может существенно усложнять повседневную жизнь пациентов и даже приводить к преждевременному летальному исходу. В настоящее время распространенность БА среди населения повсеместно возрастает. Значительное число больных БА, наряду с сенсибилизацией к наиболее этиологически значимым аллергенам (пыльцевым, бытовым, эпидермальным, грибковым и др.), также могут быть сенсибилизированы также к аллергенам бактериальной природы, в т. ч. пневмококка. Микроорганизмы у больных БА, как правило, оказывают двоякое действие: с одной стороны, они сенсибилизируют организм, а с другой — бактериальная инфекция, в т. ч. вызываемая Streptococcus pneumoniae, может приводить к развитию хронического неспецифического воспаления бронхов, усиливая таким образом их гиперреактивность. Непосредственное и позитивное влияние на активность эпидемического процесса при пневмококковой инфекции оказывает вакцинопрофилактика. До недавнего времени вакцинация против данного заболевания проводилась с помощью только одной полисахаридной вакцины. В настоящее время для вакцинации взрослых против пневмококковой инфекции на территории Российской Федерации, как и во всем мире, доступны 2 вакцинных препарата: 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина (ППВ-23) и 13-валентная конъюгированная полисахаридная пневмококковая вакцина (ПКВ-13). Необходимо отметить, что эти препараты применяются в основном для профилактики пневмококковой инфекции, в то время как их терапевтические свойства остаются малоизученными. У существующих вакцин отмечается ряд недостатков. Для ПКВ-13 характерны следующие: формирование строгого серотипового иммунитета при ограниченном количестве вакцинных серотипов; массовая вакцинация ПКВ-13 способствует смене циркулирующих серотипов в популяции. Приходящие на смену невакцинные серотипы пневмококка могут вызывать тяжелые заболевания. ППВ-23 характеризуется следующими негативными эффектами: отсутствие выраженного бустерного эффекта; недостаточный эффект при применении у детей в возрасте до 2 лет; не оказывает влияния на носительство; не предупреждает формирование антибиотикорезистентных штаммов. В Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (Global Initiative For Asthma, GINA) утверждается, что данных, обосновывающих проведение рутинной вакцинации против пневмококковой инфекции пациентов с БА, пока недостаточно. При использовании вакцин против пневмококка может снизиться распространение антибиотикорезистентных штаммов, появляющихся в результате неконтролируемого применения антибактериальных препаратов. Идея использования вакцинопрофилактики в борьбе с антибиотикорезистентностью также описана в Распоряжении Правительства РФ от 25.09.17 № 2045-р «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года». Таким образом, вопрос об оптимальной схеме применения пневмококковых вакцин у пациентов с БА остается нерешенным. Отсутствует доказательная база, характеризующая преимущества определенной схемы вакцинации против пневмококковой инфекции у больных БА при раздельном или последовательном введении полисахаридных и конъюгированных полисахаридных вакцин. Учитывая изложенное, возникает необходимость разработки оптимальной схемы вакцинации против пневмококковой инфекции у пациентов с БА с учетом изменения клинических показателей. Целью данного исследования явилась оценка отдаленных клинических результатов вакцинации конъюгированной полисахаридной и полисахаридной пневмококковыми вакцинами при раздельном и последовательном их применении с определением оптимальной схемы вакцинации у взрослых больных БА; предложена гипотетическая схема влияния про-тивопневмококковой вакцинации на иммунопатоге-нез БА. Материалы и методы. В исследовании приняли участие пациенты (n=103) с легким интермиттирующим, легким персистирующим, среднетяжелым и тяжелым течением БА, подписавшие информированное согласие согласно протоколу исследования от 05.09.12 № 122, одобренному Комитетом по биоэтике при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждением высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Исследование зарегистрировано на международном сайте ClinicalTrials.gov (№ NCT02787863, Национальный институт здоровья США). Диагноз заболевания установлен в соответствии с критериями GINA (2016). Пациенты с БА, принимавшие участие в исследовании, были разделены на 4 группы: 1-я (п = 33; средний возраст — 52,5 (стандартное отклонение — 15,3) года [минимум — 19; медиана — 55; максимум — 78]; 11 мужчин); вакцинация ПКВ-13; 2-я (п = 25; медиана возраста — 53 года; интерквартильная широта [45,5; 60]; 6 мужчин); вакцинация ППВ-23; 3-я (п = 18; средний возраст — 52,5 [34; 59] года; 6 мужчин); вакцинация ППВ-23; через 12 мес. -ПКВ-13; 4-я (п = 27; средний возраст — 51 [35,8; 64] год; 9 мужчин); вакцинация ПКВ-13; через 2 мес. — ППВ-23. В соответствии с протоколом завершили исследование 102 пациента; 1 пациент из 1-й группы отозвал информированное согласие, в связи с этим его данные были исключены из анализа. В табл. 1 приведена характеристика участников в зависимости от возраста и тяжести БА. Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет с установленным диагнозом БА любой степени тяжести; отказ от вакцинации против вируса гриппа в течение 4 ближайших лет; наличие подписанного и датированного информированного согласия на участие в клиническом исследовании; способность выполнять требования протокола; для женщин детородного возраста — отрицательный результат теста на беременность перед вакцинацией (человеческий хорионический гонадотропин). Критерии исключения: возраст моложе 18 и старше 80 лет; вакцинация против пневмококковой инфекции в анамнезе; планируемая вакцинация против вируса гриппа в течение 4 ближайших лет; применение препаратов иммуноглобулина или переливание крови в течение последних 3 мес. до начала клинического исследования; длительное применение (> 14 дней) иммуносупрессивных препаратов за 6 мес. до начала исследования; любое подтвержденное или предполагаемое иммунодефицитное состояние; наличие дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, нарушений функции печени и почек, установленных при физикальном обследовании на 1-м визите; выраженные врожденные дефекты или серьезные хронические заболевания в стадии обострения, включая любые клинически важные обострения хронических заболеваний легких, печени, почек, сердечно-сосудистой, нервной систем, психических заболеваний или метаболических нарушений, подтвержденных данными анамнеза или объективным обследованием; тяжелые аллергические реакции в анамнезе, аутоиммунные заболевания; наличие острых инфекционных и / или неинфекционных заболеваний в течение 1 мес. до начала исследования; хроническое злоупотребление алкоголем и/или употребление наркотиков в анамнезе; кормление грудью; беременность; участие в другом клиническом исследовании в течение последних 3 мес.; наличие в анамнезе или в настоящее время онко-гематологических и других онкологических заболеваний; положительная реакция на вирус иммунодефицита человека, вирусные гепатиты В и С. Наблюдение пациентов проводилось врачом-исследователем в амбулаторных условиях, а при необходимости госпитализации — в условиях стационара. Участники, соответствующие критериям включения/исключения, на фоне базисной терапии основного заболевания получили соответствующую протоколу схему вакцинации против пневмококковой инфекции. Вакцины вводились внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча. Объем групп определялся количеством имеющихся вакцин. Пациенты распределялись подряд сначала в 1-ю, потом во 2-ю, 3-ю и 4-ю группы соответственно (последовательная рандомизация). Все больные получали базисную бронхолитическую и противовоспалительную терапию в соответствии с тяжестью заболевания. Пациенты анализируемых групп исходно были сопоставимы по объему получаемой базисной терапии БА, которая на протяжении всего периода исследования не менялась. Вакцинация проводилась амбулаторно в период ремиссии основного заболевания с наблюдением в течение 4 лет после вакцинации. Для вакцинации использовались следующие препараты: Пневмо-23 (серия J0186-5; срок годности — апрель 2014) — пневмококковая полисахаридная поливалентная вакцина (Санофи Пастер, Франция); содержит очищенные капсульные полисахариды S. pneumoniae 23 серотипов; 1 доза вакцины составляет 0,5 мл; Превенар-13 (серия F96122; срок годности — сентябрь 2014) — полисахаридная конъюгированная адсорбированная вакцина (Пфайзер, США); содержит капсульные полисахариды 13 серотипов S. pneumoniae, индивидуально конъюгированные с дифтерийным белком CRM197 и адсорбированные на алюминия фосфате; 1 доза вакцины составляет 0,5 мл. Клиническая эффективность вакцинации против пневмококковой инфекции у больных БА оценивалась по следующим критериям: число обострений БА за 1 год до вакцинации и в течение 1-го и 4-го годов после вакцинации; число курсов антибактериальной химиотерапии (АБХТ) за 1 год до вакцинации и в течение 1-го и 4-го годов после иммунизации; число госпитализаций по поводу обострений БА за 1 год до вакцинации и в течение 1-го и 4-го годов после иммунизации. Под обострением БА понималось ухудшение симптомов БА, функции легких или увеличение применения короткодействующих бронходилататоров длительностью > 2 дней, потребность в применении системных глюкокортикостероидов (ГКС) или увеличение дозы ингаляционных ГКС по крайней мере на 3 дня, обращение в приемное отделение вследствие симптомов БА, по поводу которых потребовалось применение системных ГКС. Под числом курсов АБХТ понималось число курсов приема антибактериальных препаратов за 1 год до вакцинации и в течение 1-го и 4-го годов после вакцинации по причине обострения БА, а также по любым другим причинам, не связанным с БА. Под госпитализацией понималось поступление пациента на лечение в стационар по поводу БА как в плановом порядке, так и по экстренным показаниям. В ходе работы собиралась информация обо всех госпитализациях за 1 год до и в течение 1-го и 4-го годов после вакцинации. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием специализированного лицензированного программного обеспечения StatPlus Pro 6.2.0.0 (лицензия № 2883). Описание количественных признаков, соответствующих нормальному распределению, представлено в виде среднего значения (стандартное отклонение) [min; медиана; max], признаки, отличающиеся от нормального распределения — в виде медианы [интерквартильной широты]. Качественные признаки представлены в виде n (%). Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью точного двустороннего критерия Фишера для независимых выборок и критерия МакНемара в случае зависимых выборок. Различия считались статистически значимыми прир < 0,05. Результаты и обсуждение. Клинический эффект вакцинации В табл. 2 приведено число пациентов без обострений БА, курсов АБХТ и госпитализаций на протяжении 1 года до вакцинации, а также 1-го и 4-го годов после вакцинации против пневмококковой инфекции в исследуемых группах. По результатам анализа данных, приведенных в табл. 2, показано, что через 1 год после вакцинации число пациентов без обострений БА было значимо выше исходных показателей при схемах вакцинации ППВ-23 (56 %,р<0,001), ППВ-23/ПКВ-13 (38,8%; р < 0,01) и ПКВ-13/ППВ-23 (74,1%, р<0,01). Через 4 года после вакцинации только в группе ПКВ-13/ППВ-23 отмечалось значимое увеличение числа пациентов без обострений БА по сравнению с исходным значением, составившее 48,1% (р<0,01). В отношении числа больных БА, не принимавших АБХТ на 1-м и 4-м годах после вакцинации, значимых различий по сравнению с исходными показателями не выявлено. Через 1 год у пациентов с БА все схемы вакцинации, кроме ПКВ-13/ППВ-23, приводили к значимому увеличению числа больных без госпитализаций, через 4 года только в группе ПКВ-13 выявлено значительное увеличение числа пациентов с БА без госпитализаций по сравнению с исходным показателем (81,8% vs 54,5 %;р<0,05). В табл. 3 приведено среднее число обострений, курсов АБХТ и госпитализаций на 1 пациента исходно, на протяжении 1-го и 4-го годов в зависимости от использованной схемы вакцинации у больных Б А. Через 4 года в результате вакцинации по схеме ПКВ-13/ППВ-23 снизилось среднее число обострений (0,56) на 1 пациента, курсов АБХТ (0,56) и госпитализаций (0,04). По результатам настоящего исследования предложена гипотетическая схема влияния вакцинации против пневмококковой инфекции на иммунопатогенез БА (см. рисунок). Как известно, распознав антиген, в качестве которого могут выступать антигены S. pneumoniae, Т-клетки активируются, однако характер дифференцировки находится в сильной зависимости от цитокиновой среды. В частности для ТЬ2-дифференцировки необходимо наличие высоких концентраций интерлейкина (IL)-4 и низких - IL-12. IL-4 продуцируется тучными клетками и базофилами, но не дендритными клетками. Под действием IL-4 ThO дифференцируются в Th2-лимфоциты, которые продуцируют IL-4, IL-5, IL-13 и другие, обусловливая противогельминтную защиту и развитие эозинофильного типа воспаления. Показано, что вакцинация больных БА против пневмококковой инфекции способствует снижению уровня специфических иммуноглобулинов (Ig) Е с одновременным повышением концентрации блокирующих IgG, т.е. обладает эффектом, наблюдаемым при аллерген-специфической иммунотерапии аллергических заболеваний. Этим может быть объяснен благоприятный эффект противопневмококковой вакцинации при БА, заключающийся в снижении специфической сенсибилизации к пневмококку (см. рисунок, цифра 1). Однако по всей вероятности, для реализации данного эффекта в полном объеме требуется значительное время. В случае наличия высоких концентраций IL-12 Th0 дифференцируются в Thl-лимфоциты, которые продуцируют преимущественно интерферон (IFN)-y, обусловливая защиту против внутриклеточных патогенов. Вакцинация пациентов с БА против пневмококковой инфекции может способствовать сдвигу иммунного ответа в сторону Thl, что будет способствовать снижению частоты вирусных инфекций и инфекций, обусловленных внутриклеточными патогенами (см. рисунок, цифра 3). Наконец, если в окружающей среде имеется высокое содержание IL-6, то Th0 дифференцируются в Thl7-лимфоциты, которые продуцируют IL-17, обусловливая защиту против внеклеточных патогенов и развитие нейтрофильного типа воспаления. Вакцинация пациентов с БА против пневмококковой инфекции способствует элиминации S. pneumoniae, что может уменьшать выраженность обусловленного Тh17-нейтрофильного воспаления; с другой стороны, возможное усиление выработки IL-17 на фоне вакцинации против пневмококковой инфекции у больных БА может приводить к активизации защиты против других внеклеточных патогенов (см. рисунок, цифра 4). Кроме того, вакцинация против S. pneumoniae больных БА предупреждает контаминацию пневмококком у неинфицированных пациентов с БА, что делает невозможным захват антигена S. рnеumoniae антигенпрезентирующими клетками и запуск отдельных звеньев механизма иммунопатогенеза БА (см. рисунок, цифра 2). Заключение. По результатам изложенного можно предположить, что на уровнях иммунопатогенеза БА вакцинация ПКВ-13 / ППВ-23, возможно, оказывает следующие эффекты: снижение уровней специфических IgE при одновременном увеличении содержания блокирующих IgG (см. рисунок, цифра 1) - эффект, аналогичный наблюдаемому при аллерген-специфической иммунотерапии аллергических заболеваний; предупреждение контаминации S. pneumoniae у неинфицированных пациентов с БА, что делает невозможным захват антигена 5. pneumoniae антигенпрезентирующими клетками и запуск отдельных звеньев механизма иммунопатогенеза БА (см. рисунок, цифра 2); снижение частоты вирусных инфекций и инфекций, обусловленных внутриклеточными патогенами (см. рисунок, цифра 3); элиминация S. pneumoniae у больных БА, приводящая к снижению выраженности нейтрофильного воспаления, а также возможное увеличение выработки IL-17 с активацией защиты против внеклеточных патогенов и предупреждением контаминации другими бактериальными возбудителями (см. рисунок, цифра 4). Для подтверждения и уточнения механизма действия вакцинации против пневмококковой инфекции на иммунопатогенез БА требуются дальнейшие исследования. Таким образом, по результатам настоящего долгосрочного исследования пациентам с БА показано введение в комплекс базисной терапии вакцинации ПКВ-13 с последующим введением ППВ-23.

Авторы:

Издание: Пульмонология
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.193-199. Библ. 7 назв.
Просмотров: 60