Хроническая обструктивная болезнь легких: моно-, двойная, тройная терапия...

Аннотация:

Резюме: В статье представлены основные параметры, определяющие выбор препаратов основных классов, которые используются для длительного лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) — ингаляционных -агонистов, М-холинолитических препаратов, ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) и теофиллинов. Охарактеризована роль иГКС в современных схемах ведения пациентов с ХОБЛ. Приводятся данные, свидетельствующие о возможности отмены гормональных препаратов у пациентов без повышения риска развития обострений; клинические показания для пересмотра терапии у пациентов с ХОБЛ, а также описание существующей на настоящий момент доказательной базы эффективности применения двойной бронходилатационой терапии как ключевого элемента современного лечебного подхода у большинства больных ХОБЛ. Рассмотрены параметры, определяющие выбор между моно- и двойной бронходилатационной терапией. Кратко обсуждаются отечественные и зарубежные клинические алгоритмы назначения лекарственной терапии ХОБЛ. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, лечение, алгоритм, ингаляционные глюкокортикостероиды, бронходилататоры. Достаточно сложно подсчитать, какое количество статей публикуется по проблеме хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в журналах различного уровня. За последние 20 лет только в изданиях, цитируемых системой MedLine, ежегодное число работ, посвященных данной проблеме, увеличилось в > 5 раз — до почти 5 тыс. статей. При этом количество публикаций, в которых в качестве ключевых слов включены термины «ХОБЛ» и «рекомендации», возросло 10-кратно! Это свидетельствует не только об актуальности проблемы ХОБЛ, но и о наличии огромного интереса и востребованности практических рекомендаций по диагностике и лечению этой патологии в условиях реальной клинической практики. Распространенность ХОБЛ в различных регионах Европы оценивается от 4 до 10%, при этом отмечается, что реальные цифры могут быть значительно выше. Согласно опубликованным данным, в России распространенность ХОБЛ составляет 9%, при этом по результатам исследования Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases (GARD, 2014) продемонстрировано, что распространенность ХОБЛ, подтвержденная у пациентов с респираторными симптомами при помощи спирометрии, составила 21,8%. Еще одним важным результатом данного исследования явилось подтверждение того, что > 90% пациентов с диагностированной ХОБЛ не получают лечения, предусмотренного современными рекомендациями. Учитывая эти данные, важным является не только создание методических документов, но и активная работа по их внедрению в реальную практику. При этом становится ясным, что рекомендации должны быть четкими, понятными и легко применимыми в клинической практике не только узкими специалистами-пульмонологами, но и врачами всех специальностей, включая врачей общей практики и терапевтов. Во многих странах существуют локальные рекомендации по диагностике и лечению ХОБЛ. Следует отметить, что несмотря на ряд различий, цели лечения, критерии диагностики, необходимость учета коморбидных состояний при выборе терапии в значительной степени совпадают. Важным объединяющим фактором является констатация того, что ключевым элементом современного лечения ХОБЛ являются длительно действующие бронходилататоры. В последней версии Международной стратегии по диагностике и лечению ХОБЛ (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease — GOLD, 2017) также однозначно поддержана эта точка зрения, которая базируется на убедительной доказательной основе хорошо организованных клинических исследований. При этом в течение многих лет основные классы препаратов, которые используются для базисного лечения пациентов с ХОБЛ, остаются неизменными - ингаляционные бета-агонисты, М-холинолитические препараты, ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС). Теофиллин. Еще недавно важную роль в лечении ХОБЛ занимали метилксантины (теофиллин и эуфиллин), которые применялись и как средство купирования приступов, и для базисной терапии. Однако в настоящее время с появлением высокоэффективных длительно действующих бронхолитических препаратов применение метилксантинов в индустриально развитых странах резко сократилось по причине их меньшей эффективности и большого количества нежелательных эффектов, связанных с очень узким терапевтическим окном и значительным количеством факторов, влияющих на концентрацию теофиллина в крови. Теофиллин является неселективным ингибитором фосфодиэстераз, поэтому он рассматривается не только как бронхолитический, но и как противовоспалительный препарат, который с этой целью можно применять в низких дозировках. Продемонстрировано, что при его применении в таком режиме увеличивается гистондеацетилазная активность (HDAC), что приводит к усилению противовоспалительной активности ГКС и снижению экспрессии провоспалительных генов. Однако следует отметить, что результаты клинических исследований по этому поводу весьма противоречивы. Так, у пациентов с ХОБЛ при показателе объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) < 50%долж. и наличии как минимум 1 госпитализации за предшествующий год, которые получали лечение иГКС и длительно действующими бета-агонистами (ДДБА) в комбинации с низкими дозами теофиллина (100 мг 2 раза в день), не отмечено различий по числу обострений по сравнению с больными, которые получали лечение только иГКС + ДДБА. Также в рамках указанного исследования при применении теофиллина не удалось продемонстрировать повышения HDAC в моноцитах крови и макрофагах мокроты и изменения концентрации интерлейкинов (IL)-1бета, IL-6, IL-8, фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови и супернатанте мокроты. Так какое же место отводится сейчас теофиллину в лечении ХОБЛ? Учитывая наличие ряда данных о повышении эффективности иГКС при совместном назначении с низкими дозами теофиллина, указывается на возможность его ингаляционного применения. Но до того момента, как противовоспалительные свойства препарата на фоне применения иГКС будут убедительно доказаны в ходе клинических исследований, теофиллин остается дополнительной опцией 3-й линии у тяжелых пациентов, которые не ответили в достаточной степени на адекватную максимальную терапию бронхолитическими препаратами и иГКС. Ингаляционные глюкокортикостероиды Значение и ГКС в лечении ХОБЛ в последнее время также значительно снизилось. Ключевые данные представлены по результатам 12-месячного двойного слепого исследования WISDOM, в которое были включены пациенты (n=2 485) с ХОБЛ с обострениями в анамнезе, получающие тройную терапию тиотропием, салметеролом и флутиказоном в течение 6 нед. Пациенты страдали ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степени, а 69,9% из них до включения в исследование постоянно получали и ГКС. После рандомизации пациенты 1-й группы продолжили получать тройную терапию, у больных 2-й группы в течение 12 нед. доза иГКС снижалась вплоть до полной отмены. В итоге к 52-й неделе риск развития среднетяжелых и тяжелых обострений не различался между группами (рис. 1). Таким образом, в ходе этого исследования еще раз продемонстрировано, что роль иГКС в лечении ХОБЛ значительно более скромная, чем предполагалось ранее, и основное значение имеют бронходилататоры. Полученные данные вызывают важный вопрос: у всех ли пациентов с ХОБЛ, которым назначены иГКС, они могут быть безопасно отменены? Ответ на этот вопрос дается по результатам субанализа, проведенного с использованием данных исследования WISDOM, в рамках которого оценивалось влияние уровня эозинофилов в крови в начале исследования на частоту обострений при отмене и ГКС. Как выяснилось, уровень эозинофилов > 4%, или 300 клеток в 1 мкл крови, может свидетельствовать об увеличении риска обострений при отмене иГКС. Таким образом, можно сделать вывод о важности определения уровня эозинофилов для безопасной отмены иГКС. При этом с практической точки зрения оптимально оценивать абсолютный уровень эозинофилов в крови, и за пороговое значение, при котором нежелательно отменять иГКС, целесообразно принять значение именно 300 клеток в 1 мкл крови. Долгое время считалось, что наиболее эффективным средством профилактики обострений у пациентов с ХОБЛ являются иГКС. В этой связи важным представляется 52-недельное исследование FLAME, в рамках которого сравнивалась эффективность 2 комбинаций — и ГКС/ДДБА (флутиказон 500 мкг + салметерол 50 мкг 2 раза в день) и ДДБА/длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХП) (гликопирроний 50 мкг + индакатерол 110 мкг 1 раз в день) у пациентов (n=1 680) с наличием как минимум 1 обострения за предыдущий год. Частота всех обострений ХОБЛ была на 11% ниже в группе комбинированной бронхолитической терапии, чем при сочетании иГКС/ДДБА — 3,59 и 4,03 соответственно (относительный риск (ОР) — 0,89; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) — 0,83—0,96; р=0,003). Частота среднетяжелых и тяжелых обострений была также ниже при применении ДДБА/ДДАХП - 0,98 и 1,19 соответственно (ОР - 0,83; 95%-ный ДИ - 0,75-0,91; р<0,001). Интересно отметить, что при анализе количества эозинофилов в крови в начале исследования не показано влияния этого фактора на частоту обострений в группах. Частота пневмоний была достоверно больше в группе иГКС/ДДБА, чем в группе гликопиррония/индакатерола (4,8 и 3,2% соответственно; р=0,02). Таким образом, двойной бронхолитической терапии по сравнению с комбинацией иГКС /ДДБА в предотвращении обострений ХОБЛ у пациентов с наличием обострений в предыдущий год. Бронхолитические препараты По данным крупных исследований доказано, что при постановке диагноза ХОБЛ практический врач должен в первую очередь назначить бронхолитические препараты. При этом необходимо определиться с выбором: назначить короткодействующие или пролонгированные препараты, а во 2-м случае — назначить монотерапию или комбинацию ДДБА/ДДАХП. Какое же место занимают короткодействующие бронходилататоры в терапии ХОБЛ стабильного течения? Хотя во многих международных и национальных рекомендациях пациентам с невыраженными симптомами и редкими обострениями в качестве постоянной терапии рекомендовано использование короткодействующих бета-агонистов, короткодействующих М-холинолитиков или их комбинации, у всех пациентов с установленным диагнозом ХОБЛ в качестве базисной терапии более целесообразным является использование пролонгированных препаратов. Данное утверждение основано на доказанной более высокой эффективности пролонгированных препаратов по сравнению с короткодействующими. Также важно подчеркнуть, что в целом в популяции пациентов с ХОБЛ ни один препарат не позволяет замедлить ежегодное падение ОФВ1, однако при этом показано, что применение пролонгированного М-холинолитического препарата тиотропия позволяет добиться такого результата у больных ХОБЛ II стадии по классификации GOLD (2007), что доказывает целесообразность начала терапии на ранних стадиях заболевания именно пролонгированными препаратами. Существует надежда, что при таком подходе может замедлиться прогрессирование заболевания, снизятся смертность и расходы здравоохранения на ведение пациентов с ХОБЛ. Если врачом установлен диагноз ХОБЛ и принято решение о назначении пролонгированного бронхолитического препарата, то необходимо принять решение, рекомендовать ли монотерапию (ДДАХП или ДДБА) или сразу назначить их комбинацию? Несомненно, применение комбинации ДДБА/ДДАХП дает больший выигрыш по спирометрическим показателям, снижению числа обострений и качеству жизни у большинства больных ХОБЛ, при этом важным вопросом является определение группы больных, у которых добавление второго бронхолитического препарата не приводит к значимому улучшению и является избыточным. В рамках анализа исследований ОТЕМТО сравнивались спирометрическая эффективность и качество жизни пациентов с ХОБЛ, получающих монотерапию тиотропием или комбинацией тиотропий + олодатерол в течение 12 нед. Продемонстрировано, что при общей более высокой эффективности комбинированной терапии у всей когорты пациентов в целом у больных ХОБЛ группы А (редкие обострения, невыраженная симптоматика, ОФВ1 > 50%) по GOLD (2011), различия между тиотропием и комбинацией тиотропий + олодатерол не достигли статистической значимости по приросту минимального ОФВ1, динамическому индексу одышки и оценке качества жизни. Как известно, при оценке эффективности терапии крайне важно оценивать именно пациентоориентированные исходы, одним из которых и является оценка качества жизни. При проведении post-hoc-анализа этого исследования выявлено, что достоверное улучшение качества жизни (снижение показателя по шкале респираторного вопросника Клиники Святого Георга для больных ХОБЛ (The Saint George Respiratory Questionnaire — SGRQ)) при двойной бронхолитической терапии по сравнению с монотерапией ДДАХП отмечено у лиц с наличием одышки, оцененной с помощью модифицированной шкалы одышки (Modified Medical Research Council — mMRC>2) (SGRQ —3,44 балла; p<0,001). Достоверных различий в динамике SGRQ у больных с менее выраженной одышкой (mMRC<2) и у пациентов, получавших только тиотропий или комбинацию тиотропий+олодатерол, не отмечено. Таким образом, при решении вопроса о стартовой терапии для пациента с впервые установленным диагнозом ХОБЛ врач может рассмотреть возможность монотерапии ДДАХП при редких обострениях, невыраженных симптомах (mMRC<2 или CAT<10) и сохранной функции легких в качестве дополнительного параметра (рис. 2). Если пациентам группы А по классификации GOLD (2016) может быть назначена стартовая терапия одним пролонгированным бронхолитическим препаратом, то лицам, отнесенным к группам В, С и D, необходимо назначение двойной бронходилатационной терапии. Важная информация о принадлежности к группе А среди амбулаторных пациентов в странах центральной и восточной Европы предоставлена в исследовании POPE-study, в котором принимали участие также российские центры. Установлено, что к группе А относятся только 8,5% пациентов, таким образом, назначение двойной бронходилатационной терапии требуется подавляющему большинству (91,5%) больных ХОБЛ. Ведущими международными специалистами по ХОБЛ сформулированы показания к пересмотру терапии ХОБЛ в сторону ее усиления (см. таблицу). Какие преимущества дает применение комбинации ДДАХП и ДДБА у больных ХОБЛ? В исследовании TONADO, в которое суммарно включены пациенты (n=5 162) со среднетяжелой — крайне тяжелой ХОБЛ, доказано достоверное и клинически значимое увеличение спирометрических параметров на фоне применения комбинации тиотропий + олодатерол по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов в отдельности. Превосходство комбинированной терапии над плацебо и терапией компонентами по влиянию на суточный профиль ОФВ1 доказано в исследовании VTVACITO, по результатам которого показан прирост максимального ОФВ1 в группе комбинации тиотропий + олодатерол > 400 мл по сравнению с плацебо (рис. 3). У больных ХОБЛ с выраженными симптомами отмечалось достоверное улучшение качества жизни при применении комбинированной терапии по сравнению с лечением только ДЦАХП4. Важным аспектом терапии является влияние препаратов на гиперинфляцию легких, которая определяет у многих пациентов выраженность одышки, особенно при физической нагрузке. При проведении бодиплетизмографии показано, что у больных стабильной ХОБЛ и ОФВ1<80%Д0Лж. уменьшение остаточного объема легких (ООЛ) было достоверно более выраженным при терапии комбинацией тиотропий + олодатерол по сравнению с тиотропием, и достигало 605 мл на пике действия препарата (рис. 4А). Примечательно, что на минимуме действия достоверное уменьшение ООЛ на фоне комбинированной терапии ДЦАХП + ДДБА превышало 350 мл, в то время как при применении только тиотропия отличия показателей от исходных величин были недостоверными (рис. 4В). При сравнительной оценке эффективности того или иного метода лечения ХОБЛ (особенно в отношении прогрессирования заболевания) всегда возникает вопрос: каким образом это можно сделать комплексно, а не по отдельным параметрам? При этом представляют интерес данные по эффективности комбинированной терапии ДДАХП+ДДБА, основанные на оценке композитных конечных точек. По результатам оценки риска прогрессирования ХОБЛ (снижение минимального ОФВ1>100 мл, ухудшение качества жизни на > 4 балла, тяжелое обострение, летальный исход) у пациентов группы В в исследовании TONADO показано, что при терапии комбинацией тиотропий + олодатерол риск наличия одного из этих событий был на 35% меньше (р<0,0001), чем в случае монотерапии тиотропием (рис. 5). Крайне важно отметить, что во всех указанных исследованиях нежелательные эффекты двойных фиксированных комбинаций бронхолитических препаратов были на уровне терапии монопрепаратами и плацебо, что свидетельствует о хорошем профиле безопасности этих препаратов. Таким образом, двойная бронходилатационная терапия в настоящее время стала ключевым элементом терапии ХОБЛ, что отражено в ведущем документе, посвященном данной проблеме — стратегии GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease, 2017). В последней своей версии этот документ стал более дружелюбным по отношению к практическим врачам, представив определенные схемы принятия решений о стартовой терапии и ее коррекции в различных группах. Тем не менее у клинициста сохраняется множественность выбора (например, в группе D, к которой относятся большинство пациентов), что определяет значительные трудности в выборе терапии для врачей, не являющихся специалистами в области респираторной медицины. В настоящее время представлено немалое число работ, посвященных формированию клинических алгоритмов принятия практических решений. В одном из последних вариантов, разработанных специалистами международного фонда ХОБЛ, предложения стратегии GOLD адаптированы в единую схему, доминирующим элементом терапии которой также являются длительно действующие бронхолитические препараты (ДЦАХП и ДЦБА) с добавлением иГКС при наличии обострений. Отдельно отмечена роль ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (рофлумиласт) и пролонгированных курсов макролидов у пациентов с обострениями, несмотря на адекватную ингаляционную терапию. Указано, что наличие эозинофилии может помочь в определении больных с обострениями, у которых будут эффективны иГКС. Однако несмотря даже на значительно более простую форму представления данных, продемонстрировать все рекомендуемые препараты в виде единого каскадного алгоритма не удалось. Авторами данной статьи ранее были представлены предложения по такому подходу, в основу которого положен двухуровневый алгоритм: 1-й уровень — для врачей всех специальностей; 2-й уровень — для пульмонологов (см. рис. 2). Важно отметить, что назначить 1 или 2 пролонгированных бронхолитических препарата должен любой врач уже при постановке диагноза ХОБЛ. При недостаточном эффекте от этой начальной терапии решение вопроса о дополнительной терапии (иГКС, рофлумиласт, мукоактивные препараты) может принять пульмонолог, оценив тип воспалительного процесса доступными в реальной клинической практике методами (анализ мокроты и/или крови). В российских клинических рекомендациях по ХОБЛ (Российское респираторное общество, 2017) представлен новый алгоритм медикаментозной терапии ХОБЛ (рис. 6), где основой лекарственной терапии у всех пациентов с выраженными симптомами служат также комбинации ДЦБА/ДЦАХП. Как и в GOLD (2107), в указанном алгоритме на объем терапии степень бронхиальной обструкции влияния не оказывает, выбор осуществляется на основе только выраженности симптомов, а обострения учитываются на фоне постоянной бронхолитической терапии. Согласно этому документу, комбинации (двойные и тройные), содержащие иГКС, не могут быть назначены в качестве стартовой терапии. Заключение: Авторы выражают надежду, что приведенные алгоритмы помогут практическим врачам при помощи простой арифметики сделать правильный выбор в пользу оптимальной терапии ХОБЛ. Помимо ответа на важный вопрос о выборе препарата для терапии ХОБЛ в каждом конкретном случае, одним из важнейших аспектов этого решения является определение типа средства доставки. Большинство длительно действующих двойных бронходилататоров выпускаются в виде порошковых ингаляторов, для которых существует зависимость размеров частиц аэрозоля и легочной депозиции от скорости и продолжительности вдоха пациента. Однако следует напомнить о существовании жидкостного ингалятора Респимат, с помощью которого из водного раствора образуется аэрозоль. Отсутствие зависимости от параметров вдоха позволяет этому типу ингаляторов обеспечивать высокую легочную депозицию препарата даже у пациентов со сниженным инспираторным потоком. Вероятно, в дальнейшем будет правильным включить в «простую арифметику» выбора лекарственной терапии при ХОБЛ также дополнительное «слагаемое» — тип ингаляционного устройства.

Авторы:

Издание: Пульмонология
Год издания: 2018
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.234-242. Библ. 24 назв.
Просмотров: 286