РОЛЬ СИМПАТОАДРЕНАЛОВОЙ СИСТЕМЫ В ИШЕМИЧЕСКОМ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИИ СЕРДЦА

Аннотация:

Данные о роли катехоламинов в ишемическом прекондиционировании (ИПре) носят противоречивый характер. Авторы ряда работ не обнаружили влияния ИПре на уровень норадреналина в миокарде или поступление норадреналина в перфузат, оттекающий от сердца. Другие исследователи отмечали подъем уровня интерстициального норадреналина или выброс этого нейротрансмиттера из миокарда в ответ на ИПре. бета-Адренорецспторы (АР) не участвуют в инфаркт-лимитирующем эффекте ИПре, но задействованы в инотропном эффекте прекондиционирования. Установлено, что кардиопротекторный эффект ИПре связан с активацией альфа1АР. Согласно данным одних авторов, истощение депо эндогенных катехоламинов приводит к исчезновению кардиопротекторного эффекта ИПре, а другие результаты говорят о том, что протекторный эффект прекондиционирования сохраняется после уменьшения количества депонированных катехоламинов. Мобилизация эндогенных катехоламинов перед коронароокклюзией повышает устойчивость сердца к патогенному действию ишемии и реперфузии. Стимуляция альфа1-АР имитирует кардиопротекторный эффект ИПре. Кардиопротекторный эффект агадреномимегиков опосредован через Gj/o-белки и связан с активацией протеинкиназы С и открытием митоКАТФ-каналов. Установлено, что предварительная стимуляция бета-АР способствует повышению толерантности сердца к действию ищемии-реперфузии. Молекулярный механизм кардиопротекторного действия стимуляции бета-АР отличается от сигнального механизма ИПре. Ключевые слова: сердце, ишемическое прекондиционирование, норадреналин, адрено-рецепторы.Традиционно принято считать, что активация симпатоадреналовой системы усугубляет ишемические и реперфузионные повреждения сердца . Подобная точка зрения базируется на экспериментальных и клинических данных о том, что Р-адреноблокаторы способны повышать толерантность сердца к патогенному действию ишемии и реперфузии . Установлено, что хирургическая блокада g. stellatum оказывает антиаритмический эффект и способствует уменьшению размера инфаркта при экспериментальной коронароокклюзии и реперфузии . Однако есть данные, что агонисты адренорецепторов (АР) могут имитировать адаптивный феномен ишемического прекондиционирования, т. е. повышать устойчивость сердца к действию ишемии и реперфузии. В данном обзоре мы проанализируем эти публикации. Напомним, что ишемическим прекондициони-рованием (ИПре) принято называть повышение устойчивости сердца к действию длительной ишемии и реперфузии после нескольких сеансов кратковременной коронароокклюзии и реперфузии . Для того чтобы катехоламины могли претендовать на роль медиатора ишемического прекондиционирования, они должны отвечать следующим критериям: 1) их уровень в инерстициальной жидкости, окружающей кардиомиоциты, должен увеличиваться в ответ на кратковременную ишемию и реперфузию; 2) блокада адренорецепторов должна устранять инфаркт-лимитирующий эффект прекондиционирования; 3) истощение запасов эндогенных катехоламинов должно нивелировать кардиопротекторный эффект прекондиционирования; 4) экзогенные агонисты адренорецепторов или мобилизация эндогенных катехоламинов должны имитировать инфаркт-редуцирующий эффект прекондиционирования. Проанализируем каждый из указанных пунктов. Влияние прекондиционирования на выброс норадреналина из миокарда. В 1993 г. A. Banerjee и соавт. опубликовали результаты своих экспериментов на изолированном перфузируемом сердце крысы, которое подвергали транзитор-ной ишемии (2 мин) и реперфузии (10 мин). Оказалось, что подобное воздействие вызывает повышение концентрации норадреналина в перфузионном растворе, оттекающем от сердца. В опытах на изолированном перфузируемом сердце крысы ИПре воспроизводили с помощью тотальной ишемии (2 Мин) и реперфузии (10 мин) . Оказалось, что подобное воздействие вызывает 9-кратное увеличение выброса норадреналина в перфузионный раствор, оттекающий от сердца. В экспериментах, выполненных Е. W. Dickson и соавт. , изолированное перфузируемое сердце кролика подвергали 3 циклам глобальной ишемии (5 мин) и реперфузии (10 мин). В перфузате, собраном за 30 мин реперфузии, определяли уровень норадреналина. В качестве контроля использовали сердца, которые находились в условиях нормоксической перфузии. Результат оказался парадоксальным. Оказалось, что концентрация норадреналина в перфузате, оттекающем от прекондиционированого сердца, в 1.7 раза ниже концентрации норадреналина в перфузионном растворе, оттекающем от интактного сердца . Изолированное перфузируемое сердце крысы подвергали воздействию региональной ишемии (5 или 10 мин) . Сердце предварительно «нагружали» меченным норадренали-ном (3Н-норадреналин). Оказалось, что реперфузия приводит к увеличению утечки метки в 2.5 раза по сравнению с периодом предшествующей ишемии. Аналогичный эффект наблюдался при использовании двух циклов ишемии-реперфузии .В экспериментах на наркотизированных собаках ИПре воспроизводили с помощью коронароокклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин), с помощью микродиализа in situ определяли уровень норадреналина в интерстициальной жидкости . Оказалось, что ИПре не влияет на концентрацию норадреналина в интерсти-ции даже в условиях блокады обратного захвата норадреналина дезипрамином. Аналогичное исследование выполнили Т. Kawada и соавт.. Они определяли в зоне ишемии миокарда у кошек с помощью микродиализа влияние коронароокклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин) на уровень норадреналина в интерстициальной жидкости. Они также не смогли обнаружить увеличение концентрации норадреналина в межклеточном пространстве. В работе, выполненной на кроликах, ИПре моделировали путем двух циклов коронароокклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин), а с помощью микродиализа in situ определяли концентрацию норадреналина в интерстициальной жидкости . Было установлено, что ИПре вызывает двукратное увеличение содержания норадреналина в интерстициальном пространстве. В экспериментах, выполненных на крысах, уровень интерстици-ального норадреналина в зоне коронароокклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин) определяли с помощью микродиализа. Оказалось, что ИП не влияет на концентрацию норадреналина в межклеточном пространстве. Однако при более продолжительной ишемии (10 мин) отмечался подъем уровня интерстициального норадреналина. Таким образом, в настоящее время выполнено 7 работ, авторы которых изучали влияние транзиторной ишемии-реперфузии на уровень норадреналина в миокарде или поступление норадреналина в перфузат, оттекающий от сердца. Только в трех исследованиях отмечали подъем уровня интерстициального норадреналина или выброс этого нейротрансмиттера из миокарда в ответ на транзиторную ишемию-реперфузию. Эти исследования проводили на сердце крысы [5-54] или кролика . Увеличение уровня цАМФ в миокарде, с определенными оговорками, можно рассматривать как косвенный признак активации бета-адренорецепторов (бета-АР). В 1996 г. было показано, что уже через 10 мин после коронароокклюзии у кроликов в зоне ишемии уровень цАМФ увеличивается в 2.5 раза . Подобный эффект не наблюдался, если сердце было предварительно прекондиционировано. В экспериментах на изолированном перфузируемом сердце крысы было показано, что транзиторная ишемии (5 мин) приводит к увеличению в миокарде уровня цАМФ, во время реперфузии (5 мин) содержание цАМФ возвращается к исходным значениям. Длительная глобальная ишемия (30 мин) приводила к увеличению в миокарде уровня цАМФ в 4 раза по сравнению с исходными значениями. Однако если сердце было прекондиционировано, то содержание цАМФ увеличивалось только в 1.5 раза. Эти факты согласуются с данными о мобилизации эндогенного норадреналина в миокарде в ответ на кратковременную и длительную ишемию. Кроме того, полученные данные совпадают с результатами исследований, в которых было показано, что ИПре препятствует освобождению депонированного норадреналина во время длительной ишемии миокарда. Влияние блокады адренорецепторов на реализацию инфаркт-лимитирующего эффекта прекондиционирования. В экспериментах на изолированном перфузируемом сердце крысы кардиопротекторный эффект ИПре оценивали по величине реперфузионного сердечного выброса после глобальной ишемии (25 мин).Оказалось, что ИПре улучшает насосную функцию сердца во время реперфузии, а блокатор бета-АР алпренолол устраняет инотропный эффект прекондиционирования. В опытах на кроликах было показано, что антагонист p-адренорецепторов лабетолол не влияет на инфаркт-лимитирующий эффект ИПре . Следовательно, бета-адренорецепторы не участвуют в инфаркт-лимитирующем эффекте ИПре, но задействованы в инотропном эффекте прекондиционирования. В экспериментах in vivo было показано, что антагонист arAP BE 2254 не влияет на инфаркт-лимитирующий эффект ишемического прекондиционирования у кроликов . В опытах на изолированном перфузируемом сердце кролика было показано, что антагонист альфа-АР феноксибензамин не устраняет инфаркт-лимитирующий эффект ИПре. Канадские физиологи в опытах на изолированном перфузируемом сердце крысы установили, что ИПре улучшает сократимость сердца после воздействия ишемии (30 мин) и реперфузии (15 мин). Антагонист альфа1-АР празозин устранял инотропный эффект прекондиционирования, также действовал блокатор аш-АР хлороэтилклонидин, в то время как селективный антагонист альфа1А-АР 5-метилурападил не влиял на ИПре-индуцированное улучшение сократимости сердца . Способность празозина устранять инфаркт-лимитирующий эффект ИПре в опытах на собаках была подтверждена другими исследователями.В опытах на изолированном перфузируемом сердце крысы было показано, что антагонист альфа-АР феноксибензамин не устраняет инфаркт-ли-митирующий эффект прекондиционирования . Другим коллективом исследователей было показано, что антагонист альфа1-АР празозин не влияет на кардиопротекторный эффект ИПре у кроликов . В 1996 г. J. A. Moolman и соавт. . в опытах на изолированном сердце крысы кардиопротекторный эффект ИПре оценивали по улучшению сократимости сердца в реперфузионном периоде. Оказалось, что блокада альфа1-АР празозином не влияет на положительный инотропный эффект прекондиционирования. В опытах на наркотизированных собаках было показано, что празозин уменьшает инфаркт-лимитирующий эффект ИПре. В экспериментах на изолированной трабекуле предсердия человека воспроизводили гипоксию-реоксигенацию . Прекондиционирование способствовало восстановлению сократимости трабекулы во время реперфузии. Антагонисты альфа-АР празозин и ВЕ-2254 устраняли инотропный эффект ИПре, также действовал ингибитор протеинкиназы С хелеритрин. В 1998 г. К. Yabe и соавт. изолированное перфузируемое сердце крысы подвергали воздействию ишемии (40 мин) и реперфузии (30 мин). Оказалось, что ИПре способствует уменьшению выброса креатинкиназы в перфузат, оттекающий от сердца, улучшает сократимость миокарда во время реперфузии. Антагонист бета-АР тимолол не устранял эти эффекты. Эти факты говорят о том, что Р-АР не участвуют в ишемическом прекондицио-нировании. В опытах на трансгенных мышах было показано, что конститутивная активация альфа1В-АР не оказывает инфаркт-лимитирующего эффекта и не влияет на кардиопротекторный эффект ИПре . Физиологами из Индии в опытах на изолированном перфузируемом сердце крысы было показано, что антагонист агАР празозин устраняет кардиопротекторный эффект прекондиционирования . В 2002 г. Т. Ravingerova и соавт. в опытах на изолированном перфузируемом сердце крысы показали, что прекондиционирование оказывает антиаритмический эффект, который устраняется антагонистом агАР празозином. Пропрано-лол не влиял на антиаритмический эффект ИПре. В 2003 г. в экспериментах на кроликах было показано, что инфаркт-лимитирующий эффект ИПре не проявляется в условиях блокады альфа1В-АР хлороэтилклонидином . После 2003 г. исследования, направленные на изучение роли адренорецепторов в ишемическом пре-кондиционировании, не проводились. Таким образом, представленные данные носят противоречивый характер. Есть данные о том, что прекондиционирование повышает устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии, улучшает насосную функцию сердца в реперфузионном периоде. Оба эффекта реализуются за счет активации альфа-АР. Некоторые авторы утверждают, что инфаркт-лимитирующий эффект ишемического прекондиционирования также связан с активацией альфа1АР [31,59,60j Однако другие исследователи полагают, что а-адренорецепторы и бета-адренорецепторы не участвуют в ИПре-индуцированном ограничении размера инфаркта миокарда. Истощение запасов эндогенных катехоламинов. В 1993 г. A. Banerjee и соавт. в опытах на изолированном перфузируемом сердце крысы кардиопротектор-ный эффект прекондиционирования оценивали по восстановлению сократимости сердца после 20-минутной ишемии. Они установили, что предварительное истощение запасов эндогенных катехоламинов с помощью введения резерпина устраняет кардиопротекторный эффект ИПре. Сходную работу в 1993 г. выполнили С. F. Toombs и соавт. , которые in vivo выполняли исследование на кроликах, получавших резерпин. Они обнаружили, что резерпин устраняет инфаркт-лимитирующий эффект прекондиционирования. По мнению авторов , эти данные свидетельствуют об участии эндогенных катехоламинов в ишемическом прекон-диционировании. О. Weselcouch и соавт. для истощения депо катехоламинов (норадреналин, дофамин) использовали резерпин или 6-гидроксидопамин. Эксперименты они проводили на изолированном перфузируемом сердце крысы, которое подвергали ишемии (30 мин) и реперфузии (30 мин). Кардиопротекторный эффект ИПре оценивали по восстановлению сократимости сердца во время реперфузии и по снижению уровня маркера некроза кардиомиоцитов — лактатде-гидрогеназы (ЛДГ) в перфузате, оттекающем от сердца . Оказалось, что резерпин не устраняет протекторный эффект ИПре. 6-Гидроксидопамин не влиял на инотропный эффект ИПре и снижение содержания ЛДГ после прекондиционирования. Авторы заключили, что эндогенные катехоламины не участвуют в пре-кондиционировании . В 1995 г. R. S. Vander Heide и соавт. исследовали инфаркт-лимитирующий эффект ИПре на интактных собаках и на животных, которым вводили резерпин. Прекондиционирование способствовало уменьшению размера инфаркта в 4 раза, а у животных, которым вводили резерпин, ИПре обеспечивало уменьшение соотношения зона инфаркта/область риска (ЗИ/ОР) в 1.6 раза, где область риска — зона ишемии-реперфузии. Инфаркт-лимитирующий эффект ИПре у «резерпинизированных» особей был недостоверным. Авторы заключили, что эндогенные катехоламины участвуют в прекондиционирова-нии .Американские физиологи опубликовали результаты своих наблюдений за кроликами, у которых истощение эндогенных катехоламинов обеспечивали с помощью введения резерпина или симпатэктомии. Хирургическая симпатэк-томия обеспечивала снижение уровня норадреналина в ткани левого желудочка в 85 раз, а введение резерпина — в 28 раз. Резерпин или симпатэктомия не влияли на индекс ЗИ/ОР у непрекондиционированных особей. В контрольной группе соотношение ЗИ/ОР было равно 35 %, у прекондиционированных особей — 7 %. Если ИПре воспроизводили' у животных, которым выполнялась симпатэктомия, этот показатель составлял 11 %, у «резерпинизированных» особей — 27 %. Таким образом, симпатэктомия не влияла на инфаркт-лимитирующий эффект прекондиционирования, резерпин ослаблял этот эффект, но не устранял его полностью. По мнению авторов, результаты исследования свидетельствуют о том, что эндогенные катехоламины не участвуют в инфаркт-лимитирующем эффекте прекондиционирования. По нашему мнению, способность резерпина почти полностью устранять кардиопротекторный эффект ИПре, по всей видимости, зависит от того, что этот фармакологический препарат действует не селективно, а именно истощает запасы не только норадреналина, но и снижает уровень дофамина и серотонина как на периферии, так и в головном мозге.Физиологи из Южной Африки кардиопротекторный эффект ИПре оценивали по восстановлению сократимости изолированного сердца после 30-минутной ишемии .Оказалось, что предварительное введение резерпина не влияет на положительный инотропный эффект прекондиционирования. В 1997 г. A. Sharma и М. Singh попытались оценить роль норадреналина в реализации антиаритмического эффекта ИПре. Истощение депо эндогенных катехоламинов вызвали с помощью введения резерпина. Оказалось, что резерпин ослабляет, но не устраняет антиаритмический эффект прекондиционирования. В этой связи следует упомянуть о работе А. N. Jacobsen и соавт. , которые в том же 1997 г. показали, что истощение депо эндогенных катехоламинов с помощью введения резерпина приводит к увеличению устойчивости сердца к аритмогенному действию реперфузии. По этой причине эксперимент индийских физиологов нельзя признать удачным. После 1997 г. эксперименты, направленные на изучение участия эндогенных катехоламинов в ишемическом прекондиционировании, не проводились. Таким образом, данные экспериментов, посвященных изучению роли эндогенного норадреналина в ишемическом прекондиционировании, носят противоречивый характер. Согласно данным одних авторов, истощение депо эндогенных катехоламинов приводит к исчезновению кардиопротекторного эффекта ИПре а результаты других физиологов говорят о том, что протекторный эффект прекондиционирования сохраняется после уменьшения количества депонированных катехоламинов . Во всех этих работах для истощения запасов эндогенных катехоламинов использовали резерпин. В этой связи мы особо хотели бы отметить работу, выполненную в лаборатории профессора J. М. Downey . В этом исследовании было показано, что резерпин практически полностью устраняет инфаркт-лимитирующий эффект ИПре, а хирургическая симпатэкто-мия не влияет на ИПре-индуцированное повышение толерантности сердца к действию ишемии-реперфузии. Следовательно, эндогенный норадреналин не участвует в ишемическом прекондиционировании. Резерпин, на наш взгляд, является неудачным препаратом для «фармакологической симпатэктомии», поскольку истощает запасы не только норадреналина, но и серотонина. Кроме того, он оказывает выраженные центральные эффекты, что затрудняет интерпретацию результатов эксперимента. К сожалению, исследования по влиянию хирургической симпатэктомии проводились только в одной лаборатории и пока не подтверждены другими исследователями. Мобилизация эндогенных катехоламинов. Для мобилизации эндогенных катехоламинов обычно используют тирамин. В экспериментах на кроликах было показано, что внутривенная инфузия тирамина перед коронароокклюзией (30 мин) способствует уменьшению соотношения ЗИ/ОР . Блокада агАР с помощью препарата BE 2254 устраняла инфаркт-лимитирующий эффект тирамина. Антагонист бета-АР пропранолол не влиял на кардиопротекторное действие тирамина. Инфаркт-лймитирующий эффект тирамина был подтвержден в опытах на кроликах другой группой исследователей . В 2002 г. было показано, что предварительное введение гуанетидина, который нарушает депонирование катехоламинов, способствует снижению частоты возникновения желудочковых аритмий у собак при коронароокклюзии . Представленные данные свидетельствуют, что мобилизация эндогенных катехоламинов перед коронароокклюзией повышает устойчивость сердца к патогенному действию ишемии и реперфузии. Влияние активации альфа-адренорецепторов на устойчивость сердца к ишемии-реперфузии. В экспериментах на изолированном перфузируемом сердце крысы было показано, что кратковременная (2 мин) перфузия сердца раствором, содержащим норадреналин, способствует появлению толерантности сердца к действию ишемии (20 мин) и реперфузии (40 мин) . Защитный эффект норадреналина оценивали по восстановлению сократимости сердца во время реперфузии. Также действовал селективный агонист а-АР фенилэфрин (мезатон). Селективный антагонист альфа-АР ВЕ-2254 устранял кардиопротекторный эффект норадреналина [9]. Следовательно, предварительная стимуляция альфа-АР обеспечивает повышение толерантности сердца к действию ишемии-реперфузии. К совершенно иному выводу пришли G. К. Asimakis и соавт. Свои опыты они проводили на изолированном перфузируемом сердце крысы, кардиопротекторное действие препаратов оценивали по восстановлению сократимости сердца после 30-минут-ной ишемии. Пятиминутная перфузия сердца с норадреналином (100 нМ) способствовала восстановлению сократимости сердца в реперфузионном периоде. Антагонист Р-АР пропранолол устранял положительный инотропный эффект норадреналина. Агонист альфа-АР фенилэфрин (1, 10, 100 мкМ) не улучшал сократимость сердца во время реперфузии . Авторы сделали вывод, что предварительная стимуляция Р-АР предупреждает реперфузионное оглушение миокарда. В опытах на изолированном сердце было показано, что предварительная перфузия сердца раствором, содержащим фенилэфрин, способствует трехкратному уменьшению соотношения ЗИ/ОР . Агонист a1A-AP метоксамин не влиял на размер инфаркта. Антагонист а-АР феноксибензамин устранял инфаркт-лимити-рующее действие фенилэфрина. Также действовал антагонист а,в-АР хлороэтил-клонидин. Следовательно, предварительная стимуляция а1В-АР повышает устойчивость сердца к действию ишемии-реперфузии. Авторы получили данные о том, что кардиопротекторное действие фенилэфрина связано с активацией про-теинкиназы С (ПКС). Вместе с тем М. Kitakaze и соавт. в опытах на собаках показали, что метоксамин может имитировать инфаркт-лимитирующий эффект ИПре. Однако в 1996 г. L. Sebbag и соавт в опытах на собаках показали, что предварительная интракоронарная инфузия агониста а1А-АР метоксамина (10 мкг/кг/мин) не влияла на устойчивость сердца к действию коронароокклюзии и реперфузии. Однако через год также в опытах на собаках с интракоронарной инфузией метоксамина (40 мкг/кг/мин) К. Node и соавт обнаружили, что указанный адреномиметик способствует уменьшению соотношения ЗИ/ОР в 4 раза. Причина подобных противоречий остается неясной, возможно, она кроется в том, что L. Sebbag и соавт. использовали слишком малую дозу метоксамина для интракоронарной инфузии. В 1995 г. в опытах на изолированном перфузируемом сердце крысы было показано, что предварительная стимуляция а-АР фенилэфрином предупреждает появление реперфузионных аритмий и улучшает сократимость миокарда во время реперфузии В 1995 г. было показано, что 5-минутная перфузия сердца раствором, содержащим норадреналин, перед ишемией предупреждает возникновение желудочковых аритмий В опытах на изолированном сердце было показано, что 5-минутная перфузия сердца раствором, содержащим норадреналин, которая заканчивалась за 10 мин до ишемии-реперфузии, способствовала восстановлению сократимости миокарда в реперфузионном периоде Кардиопротекторное действие норадреналина исследователи связывают с повышением активности ПКС. Авторы не использовали блокаторы адренорецепторов, но это не помешало им сделать вывод о том, что инотропный эффект норадреналина связан со стимуляцией альфа1АР. Аналогичные данные получил J. P. Headrick N. Yamashita и соавт подвергали изолированные кардиомиоциты воздействию гипоксии-реоксигенации, некроз клеток оценивали по повышению уровня креатинкиназы в среде инкубации. Оказалось, что норадреналин предупреждает некроз кардиомиоцитов. Цитопротекторный эффект норадреналина сохранялся после добавления в среду инкубации антагониста бета-АР пропранолола совместно с антагонистом альфа2-АР йохимбином, поэтому авторы заключили, что антинекротический эффект норадреналина связан с активацией агАР.Цитопротекторное действие норадреналина они связывают с повышением активности супер-оксиддисмутазы. В опытах на изолированном перфузируемом сердце крысы было показано, что предварительная симуляция альфа1-АР с помощью фенилэфрина уменьшает ишемический ацидоз . Названный эффект был связан с активацией ПКС. В другой работе изолированное сердце подвергали ишемии (25 мин) и реперфузии.Кардиопротекторный эффект оценивали по восстановлению сократимости миокарда в реперфузионном периоде. За 2, 4, 24, 72 и 168 ч до изоляции сердца крысам вводили норадреналин. Введение агониста альфа- и бета-адренорецепторов за 4, 24 и 72 ч до выделения сердца способствовало улучшению контрактильности миокарда. Селективный антагонист альфа1-АР празозин устранял защитный эффект норадреналина. Исследователи связывают отсроченный инотропный эффект норадреналина с активацией а,-АР и усилением экспрессии heat shock protein 72 (HSP72).Позднее оказалось, что отсроченный антиаритмический эффект норадреналина у кроликов с коронароокклюзией также связан со стимуляцией альфа1-АР . Установлено, что агонист а,-АР фенилэфрин также может оказывать отсроченный кардиопротекторный эффект .В экспериментах на изолированном перфузируемом сердце крысы, которое подвергали ишемии (40 мин) и реперфузии, кардиопротекторный эффект норадреналина и фенилэф-рина оценивали по восстановлению сократимости миокарда во время реперфузии и по снижению выброса из сердца креатинкиназы .Оказалось, что норадреналин (0.25 мкМ) оказывает кардиопротекторный эффект, а фенилэфрин (10 мкМ) — нет. Возможно, что отсутствие протекторного действия фенилэфрина было связано с использованием слишком высокой концентрации этого адре-номиметика. Изолированные трабекулы, выделенные из сердца крысы, подвергали воздействию метаболического ингибирования (удаление из среды инкубации глюкозы и добавление цианида) с последующей заменой среды инкубации на раствор, содержащий глюкозу без цианида . Оказалось, что норадреналин улучшает сократимость трабекулы во время «отмывки». Авторы не использовали антагонисты адренорецепторов, но это не помешало им сделать вывод, что ино-троный норадреналина связан с активацией альфа1-АР. Они установили, что норадреналин уменьшает Са2+-перегрузку кардиомиоцитов и активирует ПКС. С этими эффектами они связывают защитное действие норадреналина. Эти данные физиологи подтвердили в своей более поздней работе.Т. F. Rehring и соавт. предположили, что кардиопротекторный эффект фенилэфрина связан с уменьшением расхода АТФ во время ишемии. Действительно, оказалось, что после 20-минутной глобальной ишемии уровень АТФ в миокарде составляет 6.6 мкМ/г сухой ткани. Если миокард перед ишемией перфузировали раствором, содержащим фенилэфрин, то уровень АТФ был равен 9.9 мкМ/г сухой ткани. Такой же эффект оказывал аденозин. Ишемическое прекондиционирование не влияло на уровень АТФ после 20-минутной ишемии. В экспериментах на изолированной трабекуле предсердия человека воспроизводили гипоксию-реоксигенацию . Оказалось, что предварительная стимуляция альфа-АР с помощью фенилэфрина способствует восстановлению сократимости трабекулы во время реоксигенации. Ингибитор ПКС хелеритрин устранял инотропный эффект фенилэфрина. Изолированное перфузируемое сердце крысы подвергали воздействию ишемии-реперфузии . Кардиопротекторный эффект сочетанного воздействия ИПре + норадреналин оценивали по снижению уровня ЛДГ и креатинкиназы в перфузионном растворе, оттекающем от сердца. Было установлено, что селективный антагонист альфа1-АР празозин устранял антинекротическое действие ИПре + норадреналин. В опытах на изолированном перфузируемом сердце крысы воспроизводили глобальную ишемию (40 мин) и реперфузию (50 мин). Было установлено, что предварительная перфузия сердца раствором, содержащим L-норадреналин, способствует восстановлению сократимости сердца во время реперфузии. D-нор-адреналин, обладающий низким сродством к адренорецепторам, не оказывал подобного действия. В экспериментах на неонатальных кардиомиоцитах мышей воспроизводили гипоксию (18 — 20 ч), после чего оценивали гибель клеток . Предварительная стимуляция альфа-АР с помощью фенилэфрина увеличивала выживаемость кардиомиоцитов. Селективный антагонист альфа1-АР празозин устранял цитопротекторное действие адреномиметика, также действовал ингибитор ПКС. В 2001 г. S. de Zeeuw и соавт. опубликовали данные экспериментов, выполненных на свиньях с коронароокклюзией и реперфузией. Оказалось, что интракоронарная инфузия норадреналина за 10 мин до ишемии способствует уменьшению соотношения ЗИ/ОР. Год спустя A. Vegh и J. R. Parratt обнаружили, что интракоронарная инфузия норадреналина за 10 мин до коронароокклюзии способствует повышению устойчивости сердца к аритмогенному действию коронароокклюзии, также, но слабее действовал фенилэфрин. Селективный агонист бета-АР изопротеренол, напротив, оказывал проаритмогенный эффект. Эти факты говорят о том, что предварительная стимуляция альфа-АР обеспечивает повышение устойчивости сердца к аритмогенному действию коронароокклюзии, а стимуляция бета-АР, напротив, снижает электрическую стабильность сердца. В экспериментах на изолированных полосках из предсердия человека моделировали гипоксию и рёоксигенацию. Было установлено, что активация а-АР с помощью фенилэфрина уменьшает некроз кардиомиоцитов, который оценивали по появлению в среде инкубации креатинкиназы. В 2002 г. были опубликованы результаты исследования М. I. Tejero-Taldo и соавт., выполненного на мышах. Животным внутрибрюшинно за 24 ч до изоляции сердца вводили фенилэфрин. Оказалось, что подобное фармакологическое прекондиционирование увеличивает устойчивость сердца к действию ишемии-реперфузии. Селективный антагонист альфа1В-АР хлороэтилклонидин устранял инфаркт-лимитирующий эффект фенилэфрина, а антагонист альфа1А-АР 5-метил-урапидил не влиял на защитное действие адреноми-метика. Следовательно, отсроченный кардиопротекторный эффект фенилэфрина зависел от активации апгАР. Кроме того, авторы установили, что инфаркт-лимитирующий эффект адреномиметика был связан с активацией индуцибельной NO-синтазы (iNOS) . В 2012 г. в опытах на изолированном сердце Т. Ravingerova и соавт подтвердили способность норадреналина повышать устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии. Они обнаружили, что предварительное введение коклюшного токсина устраняет антиаритмический эффект норадреналина. Коклюшный токсин является ингибитором С,0-бслка, поэтому представленные данные свидетельствуют о том, что антиаритмический эффект норадреналина связан с активацией С^-белка, а не является результатом стимуляции Gg-белка (именно с этим белком обычно связывают действие катехоламинов на клетку). Способность норадреналина предупреждать аритмогенное действие коронароокклюзии была подтверждена A. Imani и соавт. . Они установили, что антиаритмический эффект норадреналина зависит от активации альфа1-АР и открытия митохондриальных АТФ-чувствительных К+-каналов (митоКАТФ-каналы). Таким образом, были получены данные о том, что стимуляция а,-АР имитирует кардиопротекторный эффект раннего и отсроченного ишемического прекондиционирования, а именно уменьшает некроз кардиомиоцитов, улучшает сократимость сердца во время реперфузии, повышает толерантность сердца к аритмогенному действию ишемии-реперфузии. Кардиопротекторный эффект альфа1-адреномиметиков опосредован через О-белки и связан с активацией протеинкиназы С и открытием митоКАТФ-каналов. Отсроченный кардиопротекторный эффект фенилэфрина зависел от активации iNOS. Влияние активации бета-адренорецепторов на устойчивость сердца к ишемии-реперфузии. В 1994 г. G. К. Asimakis и соавт.в опытах на изолированном перфузируемом сердце крысы кардиопротекторное действие препаратов оценивали по восстановлению сократимости сердца после 30-минутной ишемии. Пятиминутная перфузия сердца с агонистом Р-АР изопротеренолом (10 нМ) способствовала восстановлению сократимости сердца в реперфузионном периоде. В экспериментах на изолированном перфузируемом сердце крысы, которое подвергали ишемии (40 мин) и реперфузии, кардиопротекторный эффект норадреналина и фенилэфрина оценивали по восстановлению сократимости миокарда во время реперфузии и по снижению выброса из сердца креатинкиназы. Оказалось, что агонист бета-АР изопротеренол (0.25 мкМ) оказывает кардиопротекторный эффект, а агонист альфа1-АР фенилэфрин (10 мкМ) — нет. В 1998 г. К. Yabe и соавт. изолированное перфузируемое сердце крысы подвергали воздействию ишемии (40 мин) и реперфузии (30 мин). Перед ишемией в течение двух минут сердце перфузировали раствором, содержащим изопротеренол (250 нМ), затем следовала 10-минутная перфузия без препарата, а за ней — ишемия. Оказалось, что изо-протеренол способствует уменьшению выброса креатинкиназы в перфузат, оттекающий от сердца, улучшает сократимость миокарда во время реперфузии. Антагонист Р-АР тимолол устранял эти эффекты изопротеренола. Эти факты говорят о том, что стимуляция бета-АР способствует повышению толерантности сердца к патогенному действию ишемии-реперфузии. Авторы обнаружили, что кардиопротекторный эффект p-адреномиметика связан с активацией ПКС-8 . Пятиминутная перфузия изолированного сердца раствором, содержащим изопротеренол (20 нМ), перед ишемией (40 мин) и реперфузией (30 мин) способствовала снижению уровня креатинкиназы в перфузате, оттекающем от сердца. Антагонист бета1- и бета2-АР пропранолол и антагонист бета1-АР атенолол устраняли кардиопротекторный эффект изопротеренола. Антагонист бета2-АР ICI 118551 не влиял на протекторный эффект изопротеренола. Следовательно, антинекротический эффект изопротеренола связан с активацией ргадренорецепторов. Интракоро-нарная инфузия изопротеренола перед коронароокклюзией усиливала аритмогенный эффект ишемии у собак . Изолированное перфузируемое сердце крысы подвергали региональной ишемии (35 мин) с последующей реперфузией. В течение 5 мин сердце перфузировали раствором, содержащим один из трех бета-адреномиметиков, затем следовала перфузия (5 мин) без препаратов и корона-роокклюзия. В работе использовали следующие фармакологические агенты: де-нопамин (агонист бета1-АР), изопротеренол (агонист бета1- и бета2-АР) или формотерол (агонист (32-АР). Оказалось, что все три бета-адреномиметика уменьшают размер очага некроза и улучшают сократимость сердца во время реперфузии. Анти-оксидант N-ацетилцистеин устранял инфаркт-лимитирующий эффект изопротеренола, а блокатор митоКДТФ-каналов 5-гидроксидеканоат не влиял на кардиопротекторный эффект этого p-адреномиметика. Эти факты говорят о том, что в реализации кардиопротекторного действии изопротеренола принимают участие активные формы кислорода (АФК). Изолированное сердце крысы подвергали воздействию глобальной ишемии (30 мин) и реперфузии (60 мин) . Предварительная стимуляция бета-АР с помощью изопротеренола улучшала сократимость сердца во время реперфузии, уменьшала реперфузионный выброс ЛДГ из миокарда. Ингибитор ПКС хелеритрин ослаблял, но не устранял инотропный эффект изопротеренола . Представленные данные свидетельствуют, что предварительная стимуляция Р-АР способствует повышению толерантности сердца к действию ишемии-реперфузии: улучшается сократимость сердца во время реперфузии, уменьшается размер очага некроза, снижается выброс из миокарда маркеров некроза (креатин-киназа, ЛДГ). Однако стимуляция бета-адренорецепторов усиливала аритмогенный эффект ишемии сердца. Согласно одним авторам, стимуляция бета1-АР способствует повышению толерантности сердца к ишемии-реперфузии . Другие исследователи утверждают, что добиться резистентности сердца к действию ишемии-реперфузии можно с помощью стимуляции Р,- и бета2-АР. Кардиопротекторный эффект активации р-АР связан с усилением продукции АФК. В защитном эффекте изопротеренола не участвуют митоКАТФ-каналы и ПКС, которые играют важную роль в сигнальном механизме ишемического прекондиционирования .Этот факт говорит о том, что молекулярный механизм кардиопротекторного действия стимуляции бета-АР отличается от сигнального механизма ИПре. Эти данные свидетельствуют против участия бета-адренорецепторов в ишемическом прекондиционировании. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Представленные данные о роли катехоламинов в ишемическом прекондиционировании носят противоречивый характер. Авторы ряда работ не обнаружили влияния транзиторной ишемии-реперфузии на уровень норадреналина в миокарде

Авторы:

Издание: Российский физиологический журнал
Год издания: 2018
Объем: 15с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.521-535. Библ. 70 назв.
Просмотров: 155