ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СЕРДЦА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

Аннотация:

Изучали вегетативную регуляцию сердца у крыс линии Вистар с экспериментальной хронической обсгруктивной болезнью легких (ЭХОБЛ) различной степени тяжести, индуцированной комбинацией ингалированного очищенного папаина и внутрибрюшинного введения бактериального липополисахарида в возрастающих концентрациях для 3 групп животных. Прижизненную верификацию ЭХОБЛ проводили по данным рентгеновской микротомографии сверхвысокого разрешения и мониторинга насыщения артериальной крови кислородом. Изменения функциональной активности систем регуляции ритма сердца при ЭХОБЛ были тесно взаимосвязаны со снижением оксигенации артериальной крови. Так, при ЭХОБЛ 1-й степени происходит физиологическая активация эрготропного звена центрального контура вегетативной нервной системы, а при 2-й степени — усиление холи-нергических и ослабление адренергических влияний при сохраняющейся мобилизации центрального контура вегетативной регуляции и повышение систолического артериального давления. ЭХОБЛ 3-й степени характеризуется чрезмерной централизацией управлением ритмом сердца, перенапряжением регуляторных систем и систолодиастолической артериальной гипергензией. Ключевые слова: экспериментальная хроническая обструктивная болезнь легких, вегетативная регуляция сердца.Цель исследования состояла в оценке вегетативной регуляции сердца у крыс с ЭХОБЛ различной степени тяжести.В экспериментальных и клинических исследованиях значительный интерес представляют исследования вегетативной регуляции сердца (ВРС), позволяющие оценить деятельность вегетативной нервной системы (ВНС) при различных патологических состояниях и определить эффективность адаптационно-приспособительной деятельности организма при экстремальных воздействиях . Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из самых актуальных проблем современной медицины, что обусловлено высокой заболеваемостью и смертностью от данной патологии . Особое значение в этой проблеме принадлежит респираторно-сосудистой коморбидности, обусловленной частым сочетанием ХОБЛ и заболеваний сердечно-сосудистой системы, прежде всего ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ) и различных вариантов цереброваскулярной патологии. В ряде работ отмечены патофизиологические закономерности «неслучайного» сочетания этих болезней — синтропии . Анализ ВРС в этих случаях приобретает особое значение в связи с высоким риском развития ишемических инсультов, фатальных аритмий и внезапной смерти . В ряде работ были обнаружены взаимосвязи между выраженностью бронхиальной обструкции, артериальной гипоксемии и отдельными показателями ВРС . В некоторых исследованиях отмечено, что при ХОБЛ происходит ограничение влияний ВНС на сердечный ритм и усиление активности гуморального канала его регуляции, которое нарастает у больных с тяжелыми формами заболевания. Показано, что при ХОБЛ развивается вегетативный дисбаланс в виде изолированного снижения парасимпатической активности ВНС, а при сочетании ХОБЛ с АГ и ИБС происходит усиление симпатических влияний . Большинство исследований ВРС при ХОБЛ проведено в клинических условиях и лишь единичные — в экспериментальных . Это связано в первую очередь с проблемами моделирования ХОБЛ с учетом современных представлений о патогенезе данного заболевания, а также с необходимостью стандартизировать методики, позволяющие воспроизводить ХОБЛ различной степени тяжести. Важнейшим индикатором, объективизирующим тяжесть поражения респираторной системы, в том числе при ХОБЛ, является степень сатурации артериальной крови кислородом, который все чаще используется в экспериментальных исследованиях . Оценка изменений в органах дыхания при экспериментальной ХОБЛ (ЭХОБЛ) обычно проводится по результатам морфологических исследований, но может осуществляться и по данным рентгеновской компьютерной томографии (КТ) легких. КТ органов и тканей лабораторных животных является одним из наиболее информативных методов прижизненной диагностики, позволяющей in vivo оценивать динамику патологического процесса .Эксперименты проведены на 40 лабораторных крысах-самцах линии Вистар массой 250—300 г, разделенных на 4 группы по 10 голов в каждой, включая контроль. Опыты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003). ХОБЛ моделировали, используя комбинацию методов, воспроизводящих про-теолитическую деградацию легочной ткани и системное воспаление, что соответствует современным представлениям о патогенезе данного заболевания. Животным, находящимся в гермообъеме емкостью 500 мл, с помощью ультразвукового небулайзера UN-231 («AND», США) ингалировали раствор очищенного папаина («Upeen», КНР) в концентрации 10 мг/мл в течение 3 недель. По интенсивности предъявляемых воздействий на респираторную систему животные были ранжированы на 3 группы. Суммарная доза ингалированного папаина для животных первой группы составила 160 мг, второй — 480 мг, третьей — 1120 мг. Системное воспаление воспроизводили путем внутрибрюшинного введения животным бактериального липополисахарида (ЛПС Escherichia coli, «Sigma», США) в суммарной дозе для животных первой группы — 200 мг/кг, второй — 400 мг/кг, третьей — 600 мг/кг. КТ легких проводили через 3 месяца от начала эксперимента на рентгеновском микротомографе сверхвысокого разрешения «Skyscan-1176» («Bruker», США). Перед исследованием животных иммобилизи-ровали внутрибрюшинным введением смеси золетила-100 («Virbac Sante Animate», Франция) и рометара («Bioveta», Чешская Республика) в соотношении 1:4 из расчета 10 мг/кг массы тела животного с последующим их размещением в камере для сканирования. Частоту дыхания контролировали с помощью подсистемы физиологического мониторинга. КТ синхронизировали с дыхательным циклом. Исследование проводилось в спиральном режиме с толщиной срезов 35 мкм. По результатам инспираторно-экспираторного КТ определяли линейные размеры и объемы легких на вдохе и выдохе. Плотность легочной ткани оценивали по ден-ситометрической шкале Хаунсфилда. Исследовали показатели сатурации артериальной крови кислородом (Sp02) на ветеринарном пульсоксиметре MouseOxPlus (StarrLifeSciences, США), электрокардиограмму (ЭКГ) регистрировали на ветеринарном электрокардиографе По-ли-Спектр-8/В (НейроСофт, Россия). Запись ЭКГ проводили в трех стандартных отведениях. Продолжительность записи составляла 1 мин в положении животного на правом боку. Перед проведением измерений животных иммобилизовали легким эфирным наркозом в течение 3 мин. Анализу подвергали участок ЭКГ, содержащий не менее 100 кардиоциклов. Запись и обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием программного модуля к прибору «Поли-Спектр—Анализ/В». Систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) измеряли неинвазивным методом хвостовой манжеты на анализаторе ML U/4 С501 (MedLab, КНР). Исследование физиологических функций проводили до моделирования ЭХОБЛ и через 3 месяца после него. ВРС оценивали, используя временные показатели вариационной пульсометрии по Р. М. Баевскому . Кроме стандартных индикаторов сердечного ритма (CP) определяли вегетативный показатель ритма (ВПР), который отражает уровень парасимпатической активности; индекс вегетативного равновесия (ИВР), свидетельствующий о соотношении симпатических и вагусных влияний, а также индекс напряжения (ИН), указывающий на степень централизации управления водителем СР. Кроме того, анализ ВРС проводили по стандартам Европейского кардиологического и Североамериканского электрофизиологического обществ (2007). Определяли коэффициент вариабельности (CV), характеризующий симпатическую активность; стандартное отклонение временного ряда кардиоинтер-валов (SDNN), отражающее общий тонус ВНС; показатель RMSSD — индикатор активности парасимпатической регуляции. Спектральный анализ вариабельности ряда RR-интервалов проводили на основе алгоритма быстрого преобразования Фурье с использованием всех точек без сглаживания. Оценивали следующие показатели: общую мощность спектра колебаний CP (TP) (0.003—2.5 Гц); мощность высокочастотной составляющей — HF (0.78—2.5 Гц); мощность в диапазоне низких частот — LF (0.195—0.74 Гц); мощность в диапазоне очень низких частот — VLF (0.003—0.195 Гц). Кроме того, определяли симпатико-парасимпа-тическое взаимодействие по отношению спектральной мощности CP в диапазоне LF и HF (LF/HF). Статистическая обработка данных производилась с использованием программы Microsoft Excel, вычисляли среднюю величину и ошибку средней регистрируемых показателей. Достоверность различий оценивали с помощью г-критерия Стьюдента. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Средний уровень Sp02 у интактных крыс составил 96.5 ± 1.3 %. Анализ показателей вариационной пульсометрии у животных с нормоксемией показал наличие 3 физиологических вариантов ВРС, что позволило определить референсные значения для каждого из них (табл. 1). Для 80 % животных с физиологической эйтонией было характерным сбалансированное нормотоническое состояние ВНС. Незначительное преобладание симпатической и парасимпатической активности отмечено у 20 % животных (по 10 % в каждой группе). Во всех случаях параметры ВНС нормоксемических животных находились в пределах физиологической нормы . Результаты исследования показали, что у крыс с ЭХОБЛ различной степени тяжести уровень Sp02 находился в диапазоне 94—80 % (табл. 2). При этом ги-поксемический «ответ» животных на процессы ремоделирования органов дыхания, индуцированных комплексом патогенных факторов различной интенсивности, свидетельствовал об однонаправленной реакции респираторной системы на предъявляемые воздействия, проявляющиеся в нарастающем ухудшении альвеолярной вентиляции и газообмена. В этих случаях динамика изменений пульсок-симетрических показателей полностью соответствовала тяжести патологического процесса, маркерами которого являлись также нарастающее такипноэ и структурно-морфологические признаки ремоделирования легких (табл. 2). Как видно из представленных данных, патологическая трансформация легочной ткани при ЭХОБЛ была в большей степени связана с изменением их вертикального размера, величина которого достоверно снижалась на вдохе и увеличивалась на выдохе, что максимально проявлялось в третьей группе ЭХОБЛ. У этих животных уменьшался также горизонтальный размер легких на вдохе. Общей тенденцией изменений линейных характеристик легких при ЭХОБЛ было сокращение различий между показателями, зафиксированными на вдохе и выдохе. Анализ объемных параметров легких показал, что при ЭХОБЛ имеет место достоверное их снижение на вдохе и увеличение на выдохе, особенно заметное у животных третьей группы. У этих животных денситометрические показатели легочной ткани были существенно ниже, чем в контроле: на вдохе в 1.7 раза, а на выдохе — в 1.4 раза, что свидетельствовало о преимущественно эмфизематозном типе поражения легочной ткани и гиперинфляции. У животных с ЭХОБЛ первой группы выявлены достоверные изменения показателей ВРС (табл. 3), которые проявлялись снижением показателя краткосрочной вариабельности RMSSD (на 77.1 %) и циркадого показателя SDNN (на 75.6 %). Эти изменения развивались на фоне снижения общей вариабельности ряда последовательных кардиоинтервалов CV на 81.5 %, что указывало на ослабление вагусных влияний на миокард. Показатели спектрограммы характеризовались резким падением показателя TP и значительным приростом величины LF/HF. Динамика изменений электрофизиологических параметров свидетельствовала о смещении вегетативного баланса в сторону симпатикотонии, главным образом за счет увеличения HF компонента. При этом расчетные показатели ритмограммы характеризовались приростом ИВР, ВПР и ИН в 2.9—3.7 раза, что указывало на мобилизацию высших вегетативных центров, индуцированную гипоксическим стрессом и системным воспалением. При этом у большинства животных данной группы регистрировалась артериальная нормотензия. У животных с ЭХОБЛ второй группы изменения ВРС характеризовались снижением величины SDNN и CV, а также повышением отношения LF/HF в 3.5 раза по сравнению с аналогичными величинами в контрольной группе. По сравнению с ЭХОБЛ 1-й степени наблюдались более низкие значения ВПР и ИН, однако их уровень оставался выше соответствующих показателей в контроле. При этом реакция АД на патологический процесс проявлялась изолированным повышением систолического АД. У крыс с ЭХОБЛ третьей группы величины SDNN и CV достигали минимальных значений по сравнению с интактными животными (в обоих случаях р < 0.01). В то же время на фоне сохраняющегося снижения показателя TP величина отношения LF/HF была максимальной и превышала уровень контроля в 8.2 раза. В этой группе показатели ВПР и ИН имели максимальные значения, а уровень систолического и диастолического АД был максимальным. Корреляционный анализ показал наличие у крыс с ЭХОБЛ прямой положительной связи средней интенсивности Sp02 с SDNN и обратной — с LF/HF (г = 0.71 и г = -0.62; р < 0.05). Во всех группах животных Sp02 имела прямые корреляции средней интенсивности с показателями RMSSD и CV (г = 0.52 и г = 0.67; р < 0.05) и обратные — с ИВР и ИН (г = -0.74 и г = -0.66; р < 0.05). ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. В настоящее время протеолитическое ремоделирование органов дыхания и системное воспаление рассматриваются как типовые патологические процессы, имеющие ключевое значение в патогенезе ХОБЛ . Именно поэтому для моделирования данной патологии в представленной работе была использована комбинация индукторов ЭХОБЛ (растительная цистеиновая протеиназа папаин и бактериальный ЛПС). Как показало наше исследование, прижизненная верификация данного заболевания с помощью КТ органов дыхания свидетельствует о нарастающих морфофункциональных изменениях в легких по мере усиления интенсивности патогенной нагрузки на респираторную систему. Общеизвестно, что при различных патологических состояниях организма развивается дисфункция ВНС, в том числе относящаяся к регуляции сердечной деятельности . Ригидный сердечный ритм обычно является следствием усиления симпатических или снижения парасимпатических влияний на миокард, либо со стороны высших отделов ВНС, либо за счет измененной чувствительности его рецепторного аппарата . Данные последних лет свидетельствуют о том, что вегетативный дисбаланс при ЭХОБЛ может провоцировать развитие сердечных аритмий и быть предиктором неблагоприятных исходов заболевания . В литературе имеются данные о взаимосвязи показателя SDNN и объема форсированного выдоха за первую секунду у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС, что важно учитывать при прогнозе течения обоих заболеваний. У больных ХОБЛ установлена положительная корреляция между RMSSD и толщиной комплекса «интима-медиа» сонных артерий, что позволяет рассматривать этот показатель в качестве диагностического маркера доклинического атеросклероза . Выявленная в нашем исследовании гетерогенность вегетативных реакций при ЭХОБЛ различной степени тяжести была тесно взаимосвязана с тяжестью артериальной гипоксемии. Так, незначительное снижение оксигенации артериальной крови при ЭХОБЛ легкой степени вызывало адаптационные реакции ВРС, характеризующиеся повышением активности эрготропной системы центрального отдела ВНС и централизацией управления ритмом сердца. Нарастающее падение сатурации крови кислородом при ЭХОБЛ средней тяжести проявлялось ослаблением симпатических влияний за счет возможной блокады адренорецепторного аппарата сердца (прирост вариабельности SDNN и CV на фоне сокращения ИВР), что может быть связано с его защитной «деиннервацией» при сохраняющейся мобилизации адаптационных резервов центрального контура ВНС. Эти изменения развивались на фоне увеличения активности гуморального канала регуляции, что иллюстрировалось нарастающей тахикардией и изолированным повышением систолического АД. ЭХОБЛ тяжелой степени сопровождалась признаками перенапряжения вегетативного обеспечения адаптационных реакций, что проявлялось минимальным значением показателей спектральной мощности, тахикардией и систолодиастолической артериальной гипертензией. Известно, что в генезе «пульмоногенной» артериальной гипертензии ключевая роль принадлежит артериальной гипоксемии и избыточной активации симпатоадреналовой системы . Зарегистрированные в нашем исследовании ограничения флуктуаций показателей ритма сердца развивались в результате перенапряжения вегетативного механизма его регуляции, повышения активности нейрогуморального канала и структурно-функциональных изменений миокарда. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Комплексная оценка ЭХОБЛ, по данным инспираторно-гэкспираторной микроКТ сверхвысокого разрешения и пульсоксиметрии, позволяет стандартизировать методы индукции этого заболевания с учетом его степени тяжести. Исследование вегетативной регуляции сердца и артериального давления при ЭХОБЛ различной степени тяжести является важным инструментом в оценке функционального состояния аппарата кровообращения in vivo, что может быть полезным для анализа экстрапульмональных проявлений данного заболевания и эффективности средств фармакотерапии.

Авторы:

Издание: Российский физиологический журнал
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.573-580. Библ. 12 назв.
Просмотров: 98