Поиск | Личный кабинет | Авторизация |
СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА В ОРТОПЕДИЧЕСКОЙ ХИРУРГИИ РОЛЬ ЭНДОТЕЛИЯ
Аннотация:
Резюме. Обширные операции в ортопедии вызывают значительные изменения в системе гемостаза. Центральное место в регуляции гемокоагуляционных процессов занимает эндотелий сосудов. В обзоре рассматриваются механизмы, с помощью которых при повреждении сосуда формируется сгусток, эффективно закрывающий травмированный участок. Обсуждается роль эндотелия в развитии патологических тромбов при крупных ортопедических операциях. Ключевые слова: эндотелий, хирургическая травма, тромбоз. ВВЕДЕНИЕ. Обширные и травматичные хирургические операции по интенсивности действия на системы организма в полной мере можно отнести к программируемым экстремальным воздействиям. Наиболее быстрым ответом на такие воздействия является активация гемокоагуляции, которая индуцируются как непосредственно хирургическим повреждением, так и метаболическими, воспалительными и иммунными процессами. При этом развиваются как местные, так и общие реакции системы гемостаза, сбалансированность которых имеет важное клиническое значение с точки зрения развития геморрагических и тромботических осложнений. Центральное место в регуляции гемокоагуляционных процессов занимает эндотелий сосудов. Эндотелий представляет собой слой плоских клеток мезенхимального происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов и отделяющий кровь от окружающих тканей. Несмотря на то, что толщина эндотелия составляет около 0,2 мкм, его формирует в среднем 1-6 х 10 в 13 степени клеток с общей площадью поверхности 4000-7000 м2. Клетки эндотелия морфологически гетерогенны и обладают особенностями, связанными с их расположением и принадлежностью к определенному сосудистому руслу. Функции эндотелиоцитов многообразны: совместно с гладкомышечными клетками и перицитами они регулируют системный кровоток и тканевую перфузию посредством изменения диаметра сосудов и сосудистого тонуса; служат селективным барьером, контролирующим движение ионов и макромолекул между циркулирующей кровью и окружающими тканями; экспрессируют молекулы клеточной адгезии и цитокины; участвуют в ангиогенезе и репарации тканей. Важнейшей задачей эндотелия является поддержание циркулирующей крови в жидком состоянии и формирование прочного сгустка в месте повреждения сосуда при травме. В физиологических условиях беспрепятственный ток крови поддерживается благодаря антикоагулянтным, антиагрегантным, антиадгезивным свойствам сосудистой стенки. Продукция гликозаминогликанов значительно усиливает действие циркулирующего в крови естественного антикоагулянта антитромбина III. Синтез ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) тормозит начальный этап коагуляционного процесса. Экспрессия трансмембранного гликопротеина тромбомодулина, а также синтез специфического рецептора (EPCR) формируют мощный антикоагулянтный механизм системы протеина С (ПрС). Синтез тканевого и урокиназного активатора плазминогена обеспечивают продукцию плазмина, который путем лизиса защищает сосуды от избыточного отложения фибрина. Адгезия и агрегация тромбоцитов предотвращается благодаря синтезу оксида азота (NO), 13-гидрооксиоктадекадециеновой кислоты (13-HODE), металлопротеи назы ADAMTS-13, простациклина. Последний не только препятствует агрегации тромбоцитов, но подавляет также экспрессию протеаз-активируемых рецепторов (PAR), активация которых тромбином стимулирует коагуляционный процесс. При повреждении сосуда включаются механизмы, позволяющие быстро и эффективно закрыть травмированный участок сгустком. Активация эндотелиоцитов и экспозиция в кровь субэндотелиальных клеток индуцируют выделение фактора, активирующего тромбоциты, и эндотелина-1, что стимулирует вазоконстрикцию. Секреция из пулов хранения фактора фон Виллебранда опосредует адгезию циркулирующих тромбоцитов к экспонированной коллагеновой поверхности и способствует связи тромбоцитов между собой. Формирующиеся первичные тромбоцитарные агрегаты способны затормозить потерю крови, но не остановить кровотечение. Одновременно с привлечением тромбоцитов происходит формирование фибриновой сети. Этот процесс делится на три фазы: инициация, усиление, распространение. При повреждении сосуда происходит экспонирование и синтез тканевого фактора (TF) — трансмембранного белка, внеклеточная часть которого служит рецептором для фактора (ф) VII. При связывании с TF происходит активация зимогена фУН в активную (а) сериновую протеиназу фVIIа. Комплекс TF/фVIIа осуществляет образование небольших количеств активных факторов Ха и IХа. Фактор IХа затем превращается в фХа, а фХа — в тромбин. Количество тромбина, образованного на стадии инициации, не способно еще обеспечить продукцию достаточного количества фибрина для формирования сгустка, однако тромбин стимулирует дальнейшую активацию тромбоцитов, агрегировавших к месту повреждения. Это позволяет сформировать на тромбоцитах прокоагулянтную анионную поверхность, богатую фосфатидилсерином и способную к формированию комплексов коагуляционного каскада для усиления процесса свертывания. В последнее время пересматривается взгляд на тромбоциты как на единственный источник прокоагулянтной фосфатидилсерин-несущей поверхности, необходимой для сборки теназного и протромбиназного комплексов. Получены экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что стимулированные эндотелиоциты способны экспонировать фосфатидилсерин и поддерживать соединение компонентов протромбиназного комплекса. Результаты in vivo исследований также подтверждают, что активированный эндотелий играет важную роль в поддержании коагуляционных реакций в сайте повреждения. В фазе усиления на прокоагулянтной поверхности тромбин активирует кофакторы V и VIII, а также фХI, который, в свою очередь, увеличивает генерацию фIХа. В финальной стадии распространения на прокоагулянтной поверхности фVа связывается с фХа и формирует протромбиназный комплекс; фУШа связывается с фIХа, образуя внутренний теназный комплекс. Оба комплекса усиливают активацию фХ и фIХ, генерируя достаточное количество тромбина для того, чтобы обеспечить формирование фибрина. На этой стадии тромбин расщепляет фХIII до фХIIIа, последний образует ковалентные связи, поперечно сшивающие фибрин. Исследования показывают, что при крупной ортопедической операции концентрация маркеров тромбинообразования увеличивается в 3,5-10 раз по сравнению с исходным уровнем, в 20 раз увеличивается продукция нерастворимого фибрина, резко снижается (до 58,5%) количество фХIII. Связывание тромбина с эндотелиальным рецептором тромбомодулином стимулирует активацию тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза (TAFI), что способствует стабилизации сгустка, увеличивая его сопротивление фибринолизу. Тромбин стимулирует также синтез эндотелиоцитами ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1). При травме сосуда основная задача эндотелиального PAI-1 состоит в ограничении фибринолитической активности в месте расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена (tPA). Таким образом, формируется стабильный сгусток, который закрывает место повреждения и прекращает кровотечение. В то же время важно ограничить рост сгустка пределами травмированного участка сосуда. Эндотелиоциты способны ограничивать размер формирующегося сгустка, прекращая рекрутирование и агрегацию тромбоцитов путем синтеза и выделения простагландинов и металлопротеиназы ADAMTS-13, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда. Формирование сгустка находится также под постоянным контролем антикоагулянтной и фибринолитической систем. Естественные антикоагулянты ограничивают свертывание крови местом травмы сосуда. Фактор Ха, локализованный на клетках, несущих TF, защищен от плазменных ингибиторов, однако при диссоциации от TF в жидкую среду происходит его быстрая инактивация циркулирующими в крови антитромбином III и ингибитором пути тканевого фактора. Последний ингибирует также эндотелиальный комплекс TF/фVIIа/фХа. Таким образом, присутствие антитромбина III и TFPI эффективно локализует фХа на той поверхности, где он образуется. Эндотелию принадлежит центральная роль в инактивации тромбина и факторов свертывания посредством антикоагулянтной системы протеина С. Активация ПрС происходит на поверхности фосфолипидных мембран эндотелиоцитов при участии эндотелиального рецептора тромбомодулина. Тромбомодулин образует стехиометрический комплекс с тромбином, в результате чего прокоагулянтные свойства тромбина инвертируются, и он становится способным активировать ПрС. Этот процесс значительно ускоряется, если ПрС связывается со специфическим эндотелиальным рецептором EPCR. Кроме того, на поверхности эндотелиоцитов активированный ПрС образует комплекс со своим кофактором протеином S, что многократно повышает эффективность расщепления фVа и фVIIIа. Фибринолитическая система осуществляет контроль размеров сгустка, лизируя избыточный фибрин, образующийся на поврежденном участке сосуда. Исследование на экспериментальных животных, подвергнутых артропластике, показало, что в течение операции повышение тромбинообразования ассоциировано с увеличением активности тканевого активатора плазминогена и постепенным снижением активности PAI-1. Данные изменения свидетельствуют об усилении фибринолиза, которое является вторичным по отношению к генерации тромбина. Активация лизиса связана с концентрирующим эффектом tPA и плазминогена на поверхности массы фибрина, что приводит к оптимизации взаимного расположения связывающих участков, изменению кинетических свойств и плазминовой деградации фибрина. Значимость эндотелиального вклада в уровень общей литической активности доказали Wu et al: при изучении фибринолитического ответа на хирургическую травму одновременно определялась фибринолитическая активность крови и эндотелия вен, и было показано, что они тесно коррелируют. Обнаружено также, что плазмин, связываясь с рецепторами сосудистой стенки, принимает участие в регуляции гемостаза. Восстановление тканей и кровеносных сосудов после хирургической операции также протекают при активном участии эндотелия, который продуцирует и выделяет важнейшие стимуляторы роста и деления клеток. Это, в частности, сосудистый эндотелиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста. Кроме того, в регуляции репарационных процессов принимают участие антикоагулянт ПрС, урокиназа и ингибитор фибринолиза PAI-1. После восстановления целостности сосуда эндотелиоциты высвобождают активаторы фибринолиза, стимулирующие послойную деградацию сгустка. Исследования Lopez et al показали, что к седьмому послеоперационному дню активность PAI-1 снижается, в то время как активность tPA, интенсивность формирования плазмина и лизис фибрина усиливаются. Растворение агрегатов тромбоцитов опосредуется металлопротеазой ADAMTS13, синтезируемой и выделяемой клетками эндотелия. Таким образом, просвет сосуда вновь становится свободным и способен обеспечивать беспрепятственное протекание крови. Вместе с тем эндотелий участвует не только в формировании «нормальных» сгустков, предотвращающих кровопотерю, но также в образовании патологических тромбов. Тромбоз развивается обычно в одной из глубоких вен нижних конечностей и в отсутствие профилактики обнаруживается у 20-60% пациентов, перенесших крупные хирургические ортопедические операции; в 0,1-0,5% случаев имеет место тромбоэмболия легочной артерии. Протромботические изменения в функционировании эндотелия обусловлены рядом причин. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой нервной системы с повышением уровней кортизола, катехоламинов, кортикотропина индуцирует активацию свободно-радикальных процессов, которые приводят к изменению структуры, проницаемости и состава биологических мембран, что, в свою очередь, стимулирует активацию тромбоцитов, коагуляцию, угнетение простациклиновой и фибринолитической активности эндотелия. Интраоперационная иммобилизация приводит к снижению венозного напряжения сдвига и может вызвать локальную гипоксию с высвобождением из эндотелиальных клеток фактора фон Виллебранда, связывающего тромбоциты, а также Р-селектина, способствующего адгезии лейкоцитов; стимулируются коагуляция и воспаление. Воспалительная реакция играет важную роль в развитии послеоперационной эндотелиальной дисфункции после крупной хирургической операции. Генерация тромбина, фХа, комплексов TF/VIIa усиливает воспалительный ответ путем активации одного или более протеаз-активируемых рецепторов. Активация PAR-рецепторов на эндотелии приводит к экспрессии молекул адгезии и факторов активации тромбоцитов, способствует адгезии и активации лейкоцитов, высвобождению нейтрофилами тканевого фактора, цитокинов, протеаз и оксидантов, обладающих мощным повреждающим действием на ткани. Повышается уровень молекул клеточной адгезии, находящихся на поверхности лейкоцитов, лиганды для которых несет эндотелий. Существенно увеличивается экспрессия трансмембранного клеточного рецептора нейтрофилов и моноцитов МАС1, а также его лиганда — молекулы клеточной адгезии sICAM-1. Kageyama et al показали, что операция эндопротезирования крупных суставов индуцирует образование лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов, причем количество циркулирующих агрегатов с моноцитами значительно больше, чем с нейтрофилами. На поверхности моноцитарно-тромбоцитарных агрегатов повышается экспрессия CD40L. Показано, что CD40L может активировать эндотелиальные клетки, индуцируя экспрессию CD40L на их поверхности. Взаимодействие CD40L со своим рецептором CD40 имеет большое значение для развития воспалительной реакции и иммунного ответа. В послеоперационном периоде повышается уровень цитокина IL-6 — одного из важнейших медиаторов острой фазы воспаления. Стимуляция провоспалительными цитокинами эндотелиальных клеток приводит к их повреждению и сопровождается повышенной экспрессией тканевого фактора, усилением продукции PAI-1, снижением экспрессии тромбомодулина, что обуславливает повышение прокоагулянтной активности эндотелия с одновременным снижением его фибринолитической, антикоагулянтной и антиагрегантной активности. Дополнительное высвобождение тканевого фактора активированным эндотелием стимулирует внешний путь свертывания крови и выработку тромбина во всем внутрисосудистом пространстве, индуцируя системную гиперкоагуляцию. Кроме того, опосредованная провоспалительными цитокинами продукция гепатоцитами фибриногена значительно повышает уровень субстрата фибринообразования и ухудшает реологические свойства крови. Дисфункция эндотелия, как и риск развития тромбозов, зачастую сохраняются после крупных ортопедических операций более двух недель и выходят за рамки госпитального периода. Для формирования тромбина важным является наличие тканевого фактора. При травмировании сосуда с кровью контактирует TF, экспрессируемый экстраваскулярными клетками. Однако это не единственный источник TF. Активация клеток крови и эндотелия стимулирует продукцию ими микрочастиц, которые обладают сильным провоспалительным действием и влияют на сосудистую функцию. Микрочастицы представляют собой фосфолипидные везикулы размером менее 1 мкм, отделяющиеся от тромбоцитов, лейкоцитов, эндотелиоцитов и способные локализоваться на эндотелии. Эндотелиальные клетки в процессе активации экспонируют на своей поверхности Р-селектин, который является молекулой клеточной адгезии и играет ключевую роль в качестве посредника лейкоцитарных взаимодействий при воспалении. Его наиболее известным лигандом является сигнальный рецептор гликопротеиновый лиганд Р-селектина-1 (PSGL-1), экспрессируемый большинством лейкоцитов. При крупном хирургическом повреждении сосуда в кровотоке появляется значительное количество микрочастиц. Выделены протромботические популяции микрочастиц, несущих TF и обладающих богатой фосфатидилсерином анионной поверхностью, способной к формированию комплексов коагуляционного каскада. Эти микрочастицы способны объединяться с формирующимся тромбом благодаря Р-селектин/PSGL-1 взаимодействию. Растущий сгусток обогащается тканевым фактором микрочастиц, что усиливает генерацию тромбина. Кроме того, микрочастицы могут нести ингибитор фибринолиза PAI-1, то есть они способны не только усиливать коагуляцию, но и тормозить лизис растущего тромба. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Центральная роль эндотелия в регуляции коагуляции, фибринолиза, воспаления, а также в развитии венозных тромбозов обуславливает проведение дальнейших научных исследований по изучению эндотелиального влияния на функционирование системы гемостаза и течение послеоперационного периода у пациентов, перенесших обширные хирургические вмешательства. Результаты таких исследований могут быть использованы для индивидуализации и повышения эффективности коррекции гемокоагуляционных нарушений при крупных ортопедических операциях, а также для определения новых целей антикоагулянтной профилактики тромбоэмболических осложнений.
Авторы:
Антропова И.П.
Издание:
Тромбоз гемостаз и реология
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.5-11. Библ. 54 назв.
Просмотров: 340