ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И ПРОТРОМБОТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЭНДОКАРДА ПРИ ВПЕРВЫЕ ДИАГНОСТИРОВАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

Аннотация:

Введение. Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенная аритмия, приводящая к возникновению острых тромбоэмболических событий, включая кардиоэмболический инсульт (КЭИ). Источником тромбоэмболии в 90% случаев является ушко левого предсердия (УЛП). Цель исследования: изучение маркеров эндотелиальной дисфункции (ЭД) во взаимосвязи с протромботической активностью эндокарда УЛП у пациентов с впервые диагностированной формой ФП (вдФП) в остром периоде КЭИ. Материалы и методы. Дизайн исследования представлен двумя этапами. На I этапе обследовано 260 больных, перенесших КЭИ (давностью<30дней): 1 группа —65 больных с вдФП в остром периоде инсульта, 2 группа —65 пациентов с пароксизмальной формой ФП, 3 группа — 65 человек с персистирующей формой ФП, 4 группа — 65 больных с постоянной формой ФП. Длительность наблюдения составила 12 месяцев, включая три визита (V) с оценкой на каждом маркеров ЭД—значений фактора Виллебранда (ФВ), антитромбина III (AT-III) и плазминогена. На II этапе проведено морфологическое изучение трупного материала УЛП у 29 пациентов с вдФП, возникшей в остром периоде КЭИ и приведшей к летальному исходу. Результаты. Больные с вдФП имеют худший профиль соматического статуса и высокий уровень ФВ (в сравнении с остальными пациентами) без динамики в течение года. Заключение. Получены результаты, крайне негативно характеризующие функцию эндотелия у пациентов с вдФП, перенесших КЭИ, как на момент включения в исследование, так и через 1 год наблюдения, в сравнении с другими формами ФП. Морфологические характеристики УЛП подтвердили наличие зон десквамации эндотелиальной выстилки, что свидетельствует о высокой протромбогенной активности эндокарда у пациентов с вдФП, что с высокой долей вероятности является значимым патогенетическим моментом стремительного развития острого кардиоэмболического события. Ключевые слова: впервые диагностированная фибрилляция предсердий, кардиоэмболический инсульт, ушко левого предсердия, дисфункция эндотелия, протромбогенный статус. ВВЕДЕНИЕ. Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенная аритмия, приводящая к возникновению острых тромбоэмболических событий, включая кардиоэмболический инсульт (КЭИ), а так же к высокой смертности в популяции лиц пожилого возраста. Известно, что риски развития инсульта не зависят от формы ФП, и источником тромбоэмболии в 90% случаев является ушко левого предсердия (УЛП) с его анатомическими и структурными особенностями. Несмотря на большое количество информации о вариабельности формы и размеров УЛП, исследования, в том числе с применением новых методов визуализации, продолжаются. Однако эти исследования в полной мере не отвечают на вопрос о процессах формирования тромба, особенно в условиях кратковременных пароксизмов ФП. Так, в работе Y. Matsue et al (2011) было показано, что у пациентов с пароксизмальной формой ФП имеет место дисфункция эндотелия, подтвержденная плазменными маркерами, что может частично объяснить высокие тромбоэмболические риски у таких больных. В наших исследованиях отмечен существенно высокий процент пациентов, у которых инсульт развивался при первом документально подтвержденном приступе ФП — при впервые диагностированной ФП. Нами было отмечено, что данная форма ФП сопряжена с высокой смертностью больных в течение последующего года после перенесенного КЭИ. Это та группа пациентов, которая требует детального изучения патогенетических предикторов развития столь неблагоприятных клинических событий с возможностями их ранней диагностики и коррекции. В первую очередь это касается изучения коморбидной патологии, объединенной едиными механизмами, создающими условия для повышенного риска тромбообразования. В ряде известных работ показано, что риски тромбообразования связаны с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД), хронической болезнью почек (ХБП) при отсутствии в анамнезе у таких пациентов ФП. Можно предположить, что соматическая патология с прогрессированием эндотелиальной дисфункции (ЭД) и повреждением эндокарда УЛП — это условия для формирования протромбогенного статуса пациента с впервые диагностированной формой ФП (вдФП). Проведенный анализ доказательных материалов, результаты которых опубликованы и доступны на таких ресурсах как PubMed, EMBASE, Cochrane, E-Library, выявил отсутствие подобных работ. Целью исследования стало изучение маркеров ЭД и морфологических характеристик эндокарда УЛП у пациентов с вдФП в остром периоде КЭИ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Дизайн исследования представлен двумя этапами. На I этапе в период с 01.01.2014 по 30.06.2015 проведено проспективное наблюдательное исследование, в которое последовательно были включены 260 больных с ФП, перенесших КЭИ (давностью < 30 дней); среди них выделили 4 группы: 1 группа — 65 больных с вдФП в остром периоде инсульта, 2 группа — 65 пациентов с пароксизмальной формой ФП, 3 группа — 65 человек с персистирующей формой ФП, 4 группа — 65 больных с постоянной формой ФП. Длительность наблюдения составила 12 месяцев, включая три визита (V) для каждого пациента во всех группах: V1 — начало исследования; V2 — через 180±5 дней от начала инсульта; V3 — через 360±5 дней от начала инсульта. На всех этапах определяли маркеры ЭД: уровень фактора Виллебранда (ФВ) — количественно на автоматическом коагулометре AutoClot (RAL, Испания); содержание антитромбина III (AT-III) и плазминогена — с использованием хромогенного субстрата на автоматическом анализаторе гемостаза АС-4, (Helena Biosciences Europe, Великобритания). Отбор проб венозной крови проводили по стандартной методике, в спокойном состоянии пациента, в одно и то же время в интервале между 7:30 и 9:30 при помощи силиконизированных вакутейнеров с консервантом. На II этапе в период с 01.09.2016 по 30.07.2017 в условиях патологоанатомического отделения ГБУЗ СО «СГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова» проводили отбор трупного материала УЛП у 29 пациентов с вдФП, возникшей в остром периоде КЭИ и приведшей к летальному исходу; средний возраст пациентов составил 72,3 ±4,2 лет, среди них было 17 (58,6%) женщин. Исследование аутопсийного материала проводили в сертифицированной морфологической лаборатории клиники Медицинского университета «Реавиз». В процессе подготовки проводку фиксированного материала проводили стандартным способом, заливали в парафин с последующим изготовлением серийных срезов толщиной 5-7 мкм на микротоме Sakura Accu-Cut SRM200 (Sakura, Finetek, Япония) и окрашиванием гематоксилин-эозином и пикрофуксином по Ван Гизону. Просмотр и фотосъемку препаратов проводили с помощью аппаратурного комплекса «Видеотест» с программным обеспечением. Статистический анализ полученных данных выполняли с помощью пакета «IBM SPSS Statistics 21» (лицензия № 20130626-3). Для сравнения независимых групп применяли однофакторный дисперсионный анализ (one-way ANOVA), при отклонении от нулевой гипотезы о равенстве средних в группах проводили апостериорные тесты (сравнение групп попарно) по критерию Тьюки. Описание нормально распределенных количественных признаков приведено с указанием среднего значения признака и среднего квадратичного отклонения (M±SD). Для анализа использована описательная статистика с применением параметрического критерия (t-критерия Стьюдента). Различия между изучаемыми параметрами признавали статистически значимыми при р<0,05. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «СамГМУ» МЗ РФ. РЕЗУЛЬТАТЫ. На момент включения в исследование (табл. 1) пациенты всех групп были сопоставимы по тендерному признаку и индексу массы тела (ИМТ). При анализе возрастного фактора отмечено, что больные с вдФП и постоянной формой ФП, перенесшие КЭИ, были статистически значимо старше, чем пациенты с пароксизмальной и персистирующей формами ФП. Из анамнеза выявлено, что у всех больных имела место АГ, сопутствующая патология в виде СД; ХСН и ХБП значительно чаше встречались в группе пациентов с вдФП. Можно сказать, что больные с вдФП имели на момент включения в исследование наихудший профиль соматического статуса, что, безусловно, позволяет рассматривать данную группу как наиболее прогностически неблагоприятную по рискам развития в последующем неблагоприятных клинических исходов. Данные по исследованным маркерам ЭД представлены в таблице 2, из которой следует, что на V1 уровень ФВ у пациентов 1 группы был статистически значимо выше, чем у больных с другими формами ФП. Более того, в течение года наблюдения у пациентов с вдФП не отмечено статистически значимого снижения ФВ на V2 (р=0,074) и V3 (р=0,098) в сравнении с V1. К окончанию исследования уровень ФВ у больных с вдФП был выше, чем в других группах, статистически значимо отличаясь от больных с пароксизмальной и персистирующей формами ФП, перенесших КЭИ. Также установлено наименьшее содержание плазминогена у пациентов с вдФП без статистически значимого увеличения на V2 (р=0,457) и V3 (р=0,072) в сравнении с V1. В конце исследования значения плазминогена у больных с вдФП были ниже, чем в других группах, статистически значимо отличаясь от больных с пароксизмальной формой ФП, перенесших КЭИ. Отмечено наименьшее значение AT-III у пациентов с вдФП без статистически значимого увеличения на V2 (р=0,153) и V3 (р=0,896) в сравнении с V1. К окончанию наблюдения концентрация AT-III у больных с вдФП была ниже, чем в других группах, статистически значимо отличаясь от больных с пароксизмальной формой ФП, перенесших КЭИ. Полученные нами данные на I этапе исследования позволили характеризовать пациентов с вдФП в остром периоде КЭИ как наиболее тяжелую группу в отношении наличия соматической патологии, включая ХБП, СД, ХСН и маркеры ЭД. Следует особо подчеркнуть отсутствие статистически значимой динамики параметров ЭД у больных с вдФП в течение года наблюдения, что в совокупности с коморбидным анамнезом может повышать риски развития повторных тромбоэмболических событий. На II этапе исследования во всех препаратах выявлены характерные структурные изменения эндокарда УЛП (рис. 1, 2): наличие неравномерного отека субэндотелиального и мышечно-эластического слоев, варьирующего от слабого до выраженного, с расслоением и неравномерностью хода эластических и коллагеновых волокон, с участками их диссоциации и фрагментации. Также во всех препаратах наблюдались очаги фибриноидного набухания и фибриноидного некроза со значительными зонами десквамации эндотелиальной выстилки (рис. 3,4). Во всех объектах обнаружены эритроцитарные тромбы различных сроков давности, локализованные в области верхнего края УЛП, преимущественно по поверхности мышечных трабекул и гребенчатых мышц (рис. 4-6). В 24 препаратах отмечено наличие тромботических масс с признаками организации и реваскуляризации и наличием по поверхности старых тромбов, местами выявлена адгезия свежих эритроцитов (рис. 7-9). ОБСУЖДЕНИЕ. Мы предположили, что ЭД и повреждение эндотелия эндокарда, возникшие на фоне сердечно-сосудистой патологии, СД и ХБП, — это условия для формирования протромбогенного статуса пациента, при которых пароксизм ФП высоко ассоциирован с риском развития инсульта. Безусловно, вероятность развития тромботических событий при ФП включает не только наличие той или иной патологии или заболевания, но и их неотвратимое негативное влияние на процессы деградации сосудистого эндотелия, что делает возможным говорить о концепции мультипликативного риска. Более того, в будущем стратификация тромбоэмболических событий будет, безусловно, основана на генетических маркерах и генных полиморфизмах, отражающих процессы гиперкоагуляции, с возможностями использования профильной фармакогенетики. В исследовании R. Meus et al было показано, что у пациентов без ФП в анамнезе определялись тромбы в УЛП на фоне высокой активности тромбина, агрегации тромбоцитов, склонности к формированию плотных сгустков фибрина, устойчивых к плазминоген-опос-редованному лизису. Однако следует отметить, что включенные в это исследование пациенты были относительно молодого возраста (47,7 ± 6,9 лет в основной группе и 46,8±9,1 лет в группе контроля), и, по мнению авторов, основополагающее значение в тромбообразовании в УЛП связано с курением. Тем не менее в работе делается значимый, на наш взгляд, вывод о необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов с визуализированным тромбом УЛП или постановки окклюдеров. В нашем исследовании пациенты были значительно старше, с наличием коморбидной патологии, у которых вдФП стала причиной КЭИ. Пристальный интерес к группе больных с вдФП связан с тем, что ранее у них не была диагностирована аритмия, и более того, есть высокая вероятность, что первый эпизод ФП был ассоциирован с инсультом. Эти обстоятельства послужили причиной для поиска механизмов такой взаимосвязи и возможных причин повышенной тромбогенности. Возможно, это когорта пациентов, которым также требуется ранняя антикоагулянтная терапия и хирургическая коррекция в виде установки окклюдеров в УЛП. Полученная нами морфологическая характеристика изменений эндокарда УЛП характерна для длительно протекающего циклического процесса белковой дистрофии эпителия с исходом в некроз, который осложнился пристеночным тромбозом. Так называемые «старые» тромбы с признаками организации и реваскуляризации указывают на длительность процесса, а наличие «свежих» наложений эритроцитарных масс на поверхность этих тромбов отражает циклический характер процесса с периодами обострения. Таким образом, высказанная нами гипотеза об уже имеющемся протромбогенном статусе у пациента, приведшего в условиях пароксизма ФП к КЭИ, подтверждена наличием маркеров ЭД в плазме крови больных и теми морфологическими характеристиками, которые были получены при изучении аутопсийного материала больных с вдФП. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Наше исследование является пилотным в отношении изучения причин тромбообразования у пациентов с впервые диагностированной формой ФП и ассоциированной с инсультом. Эти причины требуют своего объяснения и понимания с точки зрения единых патогенетических механизмов, способных инициировать развитие острого кардиоэмболического события в результате пароксизма ФП. Мы получили достоверные результаты, негативно характеризующие функцию эндотелия у пациентов с вдФП, перенесших КЭИ, как на момент включения в исследование, так и через 1 год наблюдения, в сравнении с больными пароксизмальной, персистирующей и постоянной формами ФП, перенесших КЭИ. Морфологические характеристики УЛП подтвердили наличие высокой протромбогенной активности на момент инициации ФП, ассоциированной с инсультом. Наши данные, возможно, в дальнейшем проверенные на большей популяции, будут способствовать лучшему пониманию механизмов тромбообразования при ФП.

Авторы:

Издание: Тромбоз гемостаз и реология
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.29-35. Библ. 19 назв.
Просмотров: 48